李　學(xué),王　培,李華琳

?

乙胺丁醇引發(fā)藥物性急性肝衰竭1例

李學(xué),王培,李華琳

乙胺丁醇；藥物性；急性肝衰竭

1　病例報(bào)告

患者，男，23歲，戰(zhàn)士，主因“發(fā)熱、咳嗽、咳痰2周，胸悶2 d”，以“肺結(jié)核”于2015-01-05收入院。體溫38.3 ℃，脈搏98次/min，呼吸18次/min，血壓115/70 mmHg。一般情況可，消瘦體型。左肺肩胛下觸覺語顫減弱，左下肺叩診呈濁音，肺肝濁音界位于右鎖骨中線第Ⅵ肋間，左下肺呼吸音消失，右肺語顫正常，右肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音及胸膜摩擦音，心腹部未見明顯陽性體征。胸部CT：雙肺上葉感染性病變，考慮結(jié)核可能性大，部分病灶為陳舊病變；左側(cè)胸腔積液，下葉部分肺組織不張。診斷：(1)繼發(fā)性肺結(jié)核，雙肺，初治，胸腔積液(左側(cè))；(2)肺部感染。給予異煙肼注射液、氧氟沙星氯化鈉注射液、利福噴丁膠囊、吡嗪酰胺膠囊、乙胺丁醇膠囊、注射用母牛分枝桿菌及護(hù)肝片抗結(jié)核、保肝、調(diào)節(jié)免疫及胸腔抽積液治療，期間復(fù)查肝功正常。1月20日因?yàn)楦吣蛩嵫Y(UA 706.8 μmol/L)加用別嘌呤醇片0.1 g，2次/d，余治療維持不變。1個(gè)月后復(fù)查CT示：右肺上葉、下葉及左肺內(nèi)散在小片狀、小結(jié)節(jié)狀及索條狀高密度影，局部與鄰近胸膜牽拉、粘連，左側(cè)胸腔內(nèi)見弧形液性密度影，其內(nèi)見管樣高密度影。較入院時(shí)右肺病灶略增多，左肺病灶部分吸收；左側(cè)胸腔積液減少，引流管置入。3月5日無明顯誘因午后高熱，給予吲哚美辛栓50 mg直腸用藥后體溫復(fù)常，當(dāng)日白細(xì)胞 5.0×109/L，中性粒細(xì)胞0.702，紅細(xì)胞 3.31×1012/L，血紅蛋白120 g/L，血小板147×109/L，肝功能正常，胸部CT較前比較右肺病灶略吸收，左肺病灶無明顯變化，左側(cè)前胸膜局部結(jié)節(jié)樣增厚。發(fā)熱第7天，軀干四肢紅色皮疹伴瘙癢，發(fā)熱第10天耳后、發(fā)際、頸面部及軀干四肢散在淡紅色斑丘疹，壓之退色，部分融合成片，疹間皮膚正常，懷疑“麻疹”。再次胸部CT，與發(fā)熱第1天CT比較：雙肺病灶無變化，左側(cè)胸腔積液減少，左側(cè)前胸膜局部結(jié)節(jié)樣肥厚。引流管隨即取出；發(fā)熱第11天(3月16日)。肝功能：ALT 1017.9 U/L，AST 1614.0 U/L，GGT 427.4 U/L，ALP 454.4 U/L，TB 194.3μmol/L，DB 162.8μmol/L，TP 53 g/L, ALB 32.9 g/L，UA 715.7μmol/L。凝血四項(xiàng)：PT 31.1 s, TT 16 s, APTT 60.7 s, FIB 2.5 g/L。PTA 17.5%,電解質(zhì)：K 3.4 mmol/L，Na 129.9 mmol/L，Cl 136 mmol/L。乙肝五項(xiàng)等免疫指標(biāo)：HBsAg(-)、HBsAb(+)、HBeAg(-)、HBeAg(-)、HBcAb(-)、HBV-DNA(-),HCV-RNA(-),抗-HAV IgM(-)、抗-HEV IgM(-)、抗-HEV IgG(-),抗-麻疹病毒IgM(-)、抗-風(fēng)疹病毒抗體(-)、抗-CMV IgM(-)、抗-EBV IgM(-)、抗弓形體抗體(-)，單純皰疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型抗體以及自身免疫性肝病抗體如ANA、ASMA、抗SLA/LP抗體、抗LKM-1抗體、抗LC-1抗體、AMA -M2、M4、 M9、pANCA等均陰性，免疫球蛋白和補(bǔ)體未見異常，血清IgG亞類測定陰性。血清銅藍(lán)蛋白和24 h尿銅定量均在正常值范圍，因?yàn)槭遣筷?duì)?wèi)?zhàn)士，明確無飲酒史。綜合上述情況，基本排除病毒性肝病、脂肪性肝病、自身免疫性肝病、酒精性肝病和遺傳代謝性肝病等，最終考慮診斷：(1)藥物性急性肝衰竭(drug-induced liver injury, DILI)[1]；抗結(jié)核藥物引發(fā)可能性極大，采用RUCAM量表，極可能(Highly probable)：>8分；(2)繼發(fā)性肺結(jié)核；(3)麻疹？

診斷DILI后立即停用所有抗結(jié)核藥物，予復(fù)方甘草酸苷、腺苷蛋氨酸、促肝細(xì)胞生長素、熊去氧膽酸、舒肝寧、復(fù)方氨基酸注射液等保肝降酶退黃，并間斷靜脈點(diǎn)滴人血白蛋白、去白冰凍血漿、人免疫球蛋白等免疫支持等綜合治療。但病情仍在發(fā)展，發(fā)熱第12天雖然體溫復(fù)常，但肝功能進(jìn)一步惡化：ALT 521.9 U/L，AST 165.1 U/L，GGT 427.4 U/L，ALP 454.4 U/L，TB 264.2 μmol/L，DB 211.8 μmol/L，TP 53 g/L, ALB 28.4 g/L，PLT 21×109/L。凝血四項(xiàng)：PT38.1 s，TT19 s, APTT 69.7 s, FIB 1.5 g/L，PTA 13.5%。再次CT提示：肝脾增大；左包裹性胸腔積液，左胸膜肥厚粘連，結(jié)核病相對(duì)穩(wěn)定。但DILI已發(fā)展至急性肝衰竭，為防止肝臟大塊壞死導(dǎo)致肝衰竭進(jìn)一步發(fā)展，突擊短暫加用大劑量激素甲強(qiáng)龍80 mg/d，頓挫病情，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，應(yīng)用激素4 d后肝功能好轉(zhuǎn)：ALT 301.7 U/L，AST 135.1 U/L，GGT 243.5 U/L, ALP 231.4 U/L,TB 167.3 μmol/L,DB 138.6 μmol/L, TP 51 g/L, ALB 35.9 g/L，PLT 68×109/L。凝血四項(xiàng)：PT 29.2 s, TT 15S s, APTT 49.7 s, FIB 2.2 g/L，PTA 18.1%。

停用激素繼續(xù)保肝護(hù)肝治療，趨于進(jìn)一步好轉(zhuǎn)恢復(fù)時(shí)，皮膚瘙癢無明顯改善予中藥湯劑宣肺散熱，祛風(fēng)止癢。方劑組成：薄荷6 g(后下)，荊芥12 g，防風(fēng)12 g，蟬衣6 g，牛蒡子9 g，菊花9 g，柴胡6 g，升麻9 g，葛根12 g，淡竹葉6 g，前胡9 g，桔梗9 g，當(dāng)歸12 g，炙甘草9 g。第43天肝功能明顯恢復(fù)：ALT 20.3 U/L，AST 23.3 U/L，TB 39.1 μmol/L，DB 27.8 μmol/L，TP 59 g/L, ALB 39.9 g/L。凝血四項(xiàng)、PTA等正常，結(jié)核病無變化，繼續(xù)保肝，2個(gè)月時(shí)肝功能全部復(fù)常，對(duì)可疑抗結(jié)核藥物逐個(gè)進(jìn)行斑貼試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)乙胺丁醇誘發(fā)局部皮膚出現(xiàn)丘疹、瘙癢，所以初步確認(rèn)本患者DILI由乙胺丁醇引發(fā)。隨后逐個(gè)加用抗結(jié)核藥治療結(jié)核病，并定期復(fù)查肝功能，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺應(yīng)用2個(gè)月內(nèi)2次復(fù)查肝功能均無異常，再加用乙胺丁醇后1周復(fù)查肝功能ALT 167.3 U/L，同時(shí)伴發(fā)類似的皮疹和瘙癢，余項(xiàng)正常，立即停用，予保肝藥物，1周后肝功能復(fù)常，皮疹和瘙癢消失，最后證實(shí)乙胺丁醇對(duì)該患者可以造成DILI。

2　討　　論

急性DILI由藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損傷,病程一般在3個(gè)月內(nèi),膽汁淤積型病程較長,可超過一年[2]。該損傷可破壞肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和非實(shí)質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致多種多樣的肝臟病理狀態(tài)，包括慢性肝炎、纖維化/肝硬化、淤膽、脂肪變，以及肝竇、肝動(dòng)/靜脈損傷。但DILI有不可預(yù)測性：代謝特異質(zhì)或過敏特異質(zhì)者。DILI發(fā)病時(shí)間差異大，臨床表現(xiàn)與用藥關(guān)系隱蔽，大多數(shù)非肝病醫(yī)師忽視藥物性肝炎存在，且無很好確診方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。有藥物暴露史及與之相一致的潛伏期，免疫特異質(zhì)者為1～5周，代謝特異質(zhì)者短則數(shù)周、數(shù)月，長則1年以上。肝外系統(tǒng)表現(xiàn)，如發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛或淋巴結(jié)大等，有系統(tǒng)脈管炎者，更有助診斷；血象顯示嗜酸性粒細(xì)胞增多(大于6%)；診斷藥物性肝病時(shí)，應(yīng)詳細(xì)詢問藥物暴露史，包括服用藥物起止日期、劑量等，然后進(jìn)行全面分析，綜合判斷[4]。

DILI越來越被關(guān)注，任何患者在用藥過程中或以后出現(xiàn)肝損害，都應(yīng)考慮DILI可能(需特別關(guān)注中草藥)。該患者病情急劇變化，發(fā)生肝臟損傷，源于發(fā)熱和皮疹。患者全身皮疹呈多形性、分批出現(xiàn)，刺癢，還需注意與藥疹相鑒別(麻疹樣藥疹、猩紅熱型、剝脫性皮炎型藥疹)。此患者發(fā)熱、出疹時(shí)間與典型麻疹不吻合，雖有類似麻疹表現(xiàn)(出疹前無肝損傷，出疹后肝損傷出現(xiàn))，且不僅為肝酶升高，而且心肌酶升高，皮膚內(nèi)臟均有反應(yīng)。繼續(xù)觀察皮疹衍變過程，皮疹消退順序與出疹順序不一致，雖伴脫屑但如皮疹減輕或消退后仍然久留皮膚瘙癢，可排除麻疹，考慮是麻疹樣藥疹。

患者入院抗結(jié)核治療第2個(gè)月底發(fā)生急性肝損傷，多數(shù)情況下考慮抗結(jié)核藥損傷(一般用藥5 ～60 d)，而且本例除外了各種常見病毒感染等，綜合分析抗結(jié)核藥物導(dǎo)致DILI可能性大，最后由乙胺丁醇斑貼試驗(yàn)和再次短期應(yīng)用進(jìn)一步證實(shí)確認(rèn)。本例DILI發(fā)生在抗結(jié)核用藥2個(gè)月后，且是由少見肝損傷的乙胺丁醇引起，值得報(bào)道和引起重視。

部分抗結(jié)核藥物可引發(fā)機(jī)體的超敏反應(yīng)，繼而出現(xiàn)肝損傷，本例除有肝損傷的臨床表現(xiàn)外，還出現(xiàn)發(fā)熱、乏力、皮疹、肝臟腫大等過敏癥狀。據(jù)統(tǒng)計(jì)，異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀、利福噴丁、丙硫異煙胺和對(duì)氨基水楊酸鈉等發(fā)生DILI的頻率較高，氟奎諾酮類藥物、乙胺丁醇、氯法齊明等發(fā)生DILI的頻率較低[5]。因此，積極尋找評(píng)估DILI簡單可行的方法以及預(yù)后指標(biāo)，早期治療防止其進(jìn)展非常重要[6]。別嘌呤醇個(gè)別患者應(yīng)用也可出現(xiàn)皮疹(3%～10%)、腹瀉腹痛(1%～3%)、低熱、短暫性轉(zhuǎn)氨酶升高或粒細(xì)胞減少，但停藥及給予相應(yīng)治療一般可恢復(fù)，它可引起過敏性肝壞死、肝肉芽腫形成伴膽囊炎、膽管周圍炎、剝脫性皮炎等，常見于用藥后3～4周，本例患者DILI發(fā)生在應(yīng)用別嘌呤醇近2個(gè)月后，可資鑒別。但是本患者也警示別嘌呤醇應(yīng)用也要慎重，注意選擇適應(yīng)證，早期要小量，并及時(shí)復(fù)查肝功能等監(jiān)測毒副反應(yīng)[7]。

治療中，激素起到了不可替代的作用，對(duì)肝功能逆轉(zhuǎn)，肝衰竭進(jìn)展被遏制發(fā)揮了重要作用，因此，突擊應(yīng)用激素時(shí)機(jī)選擇和劑量是關(guān)鍵，應(yīng)選擇在重癥肝病發(fā)生肝衰竭之前或肝衰竭早期[8]。本例發(fā)熱第11天肝功能損傷急劇迅速惡化，膽紅素一天內(nèi)增加70 μmol/L，因此應(yīng)用甲潑尼龍80 mg/d，連續(xù)4 d；主要用于利膽退黃，切記早期短程給藥，并慎重選擇恰當(dāng)把握時(shí)機(jī)。激素僅用于少數(shù)有特殊適應(yīng)證的病例，而且短療程，適當(dāng)劑量，不可濫用，對(duì)無效病例，最多用7 d[9]。激素可以試用的DILI側(cè)重于：肝內(nèi)膽汁淤積、慢活肝、肉芽腫肝炎和肝紫癜病。激素對(duì)免疫的抑制作用可使結(jié)核病擴(kuò)散、惡化，故弊多利少，本例系統(tǒng)應(yīng)用抗結(jié)核藥物近兩個(gè)半月，結(jié)核病情明顯好轉(zhuǎn)，且沒有其他并發(fā)癥和合并癥情況下，短期應(yīng)用激素，在沒有發(fā)生明顯不良反應(yīng)時(shí)即已停用。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組.藥物性肝損傷診治指南[J].臨床肝膽病雜志，2015,31(11): 1752-1764.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)肝膽疾病協(xié)作組. 急性藥物性肝損傷診治建議(草案) [J].中華消化雜志，2007,27(11): 765-767.

[3]陳成偉.藥物性肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)的演變和評(píng)價(jià)[J].中國臨床醫(yī)生，2011，39(1)：68-71.

[4]于樂成，陳成偉.ACG特異質(zhì)性藥物性肝損傷臨床診治指南解讀[J].肝臟，2014,19(8)：570-574.

[5]李鋒,盧水華.《抗結(jié)核藥物所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》解讀[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志,2015,35(8)：683-685.

[6]王青青,胡曉娜.藥物性肝損傷診斷進(jìn)展[J].實(shí)用肝臟病雜志,2014,17(4):441-444.

[7]潘文和,汪小珍,鮑仕慧，等.別嘌呤醇在痛風(fēng)治療中不良反應(yīng)的調(diào)查與分析[J].中國藥物與臨床,2012,12(5):625-627.

[8]黃燕，羅二平，黃小平，等. 糖皮質(zhì)激素對(duì)乙型肝炎重癥化阻斷作用的臨床觀察[J].胃腸病學(xué)和肝臟病學(xué)雜志, 2011,20(3): 272-274.

[9]徐張巍，許建明. 糖皮質(zhì)激素治療藥物性肝損傷重癥傾向的臨床研究[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012,47(5): 562-564.

(2016-04-20收稿2016-07-07修回)

(責(zé)任編輯武建虎)

李學(xué),本科學(xué)歷,主任醫(yī)師。

050081石家莊,武警河北總隊(duì)醫(yī)院內(nèi)三科

王培，E-maill:meideshuo-521@163.com

R575.3