陳素梅，賈友超 綜述 焦順昌 審校

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小細胞肺癌靶向治療和免疫治療的研究進展

陳素梅1,2，賈友超1綜述 焦順昌1審校

小細胞肺癌;靶向藥物;免疫治療

小細胞肺癌大約占新診斷肺癌的15%。小細胞肺癌具有很強的侵襲性，具有快速倍增、高增長比率和早期轉(zhuǎn)移播散的特征[1-3]；被分為局限期(病灶胸腔在一個放射野)和廣泛期(病灶播散超出身體同側(cè)肺和區(qū)域淋巴結(jié)并且不能包括在一個放射野)。大部分患者在診斷時即已處于廣泛期，可看到通常的雙肺轉(zhuǎn)移和遠處器官轉(zhuǎn)移[4]?；谀壳靶〖毎伟┑闹委煬F(xiàn)狀，迫切需要發(fā)展新的、更具有特異性和有效性的小細胞肺癌治療方式。在小細胞肺癌瘤體組織中有越來越多的異常分子被識別，針對異常的分子已經(jīng)發(fā)展了幾種有希望的靶向藥物。然而，盡管做了眾多的臨床實驗，但還沒有任何一種靶向藥物被批準用于小細胞肺癌的臨床治療。在此，我們重點綜述主要的臨床實驗結(jié)果，目的是了解小細胞肺癌靶向治療和免疫治療的研究進展。

1 靶向治療

1.1 受體絡(luò)氨酸激酶(RTKs)抑制藥 幾個靶向特異性RTKs的化合物已經(jīng)研發(fā)并在小細胞肺癌患者中進行驗證。甲磺酸伊馬替尼是絡(luò)氨酸激酶活性c-kit的口服小分子抑制藥，伊馬替尼在小細胞肺癌前臨床研究中進行評價，研究設(shè)計為伊馬替尼作為單藥或者聯(lián)合化療[5]。然而，在不同階段的Ⅱ期研究中，伊馬替尼對前期沒有治療過的小細胞肺癌患者或化療后用伊馬替尼單藥治療和伊馬替尼聯(lián)合化療作為維持治療都沒有展示出顯著的臨床效應。這些負性結(jié)果的原因可能是因為小細胞肺癌KIT外顯子9或11突變的低頻率。

1.2 EGFR絡(luò)氨酸抑制藥(TKIs) TKI類藥物包括吉非替尼、厄諾替尼和阿法替尼，TKI類藥物在EGFR突變的非小細胞肺癌中的治療作用已經(jīng)得到廣泛的認可[6]，然而，用于未經(jīng)選擇的復發(fā)小細胞肺癌患者，它們沒有顯示出顯著的臨床獲益，在小細胞肺癌中EGFR突變罕見這個原因可以解釋這些負性結(jié)果。

1.3 IGF-1R絡(luò)氨酸激酶抑制藥 IGF-1/IGF-1R信號激活后通過PI3k/AKT路徑抑制化療誘導的凋亡，在前臨床研究中，抑制這些信號通路能增強小細胞肺癌對化療的細胞毒作用和對放射治療敏感性[7, 8]。IGF-1R絡(luò)氨酸激酶小分子抑制藥例如linsitinib (OSI-906)，和人源性單克隆抗體，包括cixutumumab and dalotuzumab (MK-0646)。目前正在針對小細胞肺癌進行的臨床實驗研究[9](NCT00887159, NCT1533181, NCT00869752)結(jié)果尚待報道。

1.4 FGFR1抑制藥 在小細胞肺癌中，5%～6%的患者存在FGFR1擴增[10,11]。針對FGFR1靶點可能是一個有前景的治療方法，所以，針對小細胞肺癌的FGFR通路抑制藥的研究非?；钴S。研究證實PD173074(一個EGFR的小分子強力抑制藥)在體外體內(nèi)均阻礙小細胞肺癌生長[12]。FGFR抑制藥ponatinib目前正在肺癌患者中進行臨床實驗，實驗代號NCT01935336。Lucitanib 是靶向FGFR1-3、VEGFR1-3、PDGFRα/β的抑制藥，其對FGF、VEGF和PDGF基因突變的晚期肺癌有抗腫瘤和抗血管生成的作用，針對Lucitanib的有效性和安全性的Ⅱ期實驗(NCT02109016)正在進行中。BIBF1120(一個多靶點藥物其抑制FGFR、VEGFR和PDGFR)也正在臨床評價中(NCT01703481, NCT01441297)。

1.5 PI3K/AKT/mTOR通路阻滯藥 因為PI3K/AKT/mTOR通路激活在小細胞肺癌中的調(diào)節(jié)異常的細胞增殖和生存和對放化療的抗性扮演了重要角色，通路中很多單一的關(guān)鍵通路(包括PI3K、AKT和mTOR)的抑制藥在最近幾年已經(jīng)開發(fā)。部分抑制藥在前臨床研究中已經(jīng)被證實具有很好的前景，能誘導化療耐藥的逆轉(zhuǎn)[13-15]。不同雷帕霉素類似物在小細胞肺癌患者中進行臨床實驗，然而結(jié)果報道僅有有限的臨床效應。在一個Ⅱ期研究中，依維莫司作為單藥治療前期治療過，復發(fā)的小細胞肺癌患者，結(jié)果顯示作用非常有限，三個不同濃度的依維莫司聯(lián)合紫杉醇，實驗顯示5 mg/d劑量的依維莫司+紫杉醇治療達到總客觀應答率28%的療效。在前臨床研究中，厄諾替尼和依維莫司展示出對小細胞肺癌細胞活力的協(xié)同作用[16]。ALK抑制藥MK-2206正在進行臨床實驗(NCT01306045)，PI3K 抑制藥 BKM120 正在進行臨床實驗(NCT02194049)， PI3K 和 mTOR雙抑制藥BEZ235 和 PF-04691502正在進行臨床實驗(NCT01195376,NCT00927823)。

1.6 靶向凋亡的藥物 抗凋亡的BCL-2家族成員的過表達可以阻滯凋亡進程[17-19]，人小細胞肺癌系的組織培養(yǎng)和小鼠異種移植中發(fā)現(xiàn)BCL-2抑制藥能增加卡鉑和依托泊苷的藥效，表明聯(lián)合用藥能顯著提高單用化療的細胞毒抗腫瘤作用。不同的BCL-2家族抑制藥包括反義寡核苷酸(oblimersen), ABT-737, navitoclax(ABT-263) and obatoclax (CX15-070)的作用在小細胞肺癌的臨床實驗中被驗證。Oblimersen (G3139)是在臨床上最早被證實的BCL-2抑制藥。Obatoclax甲磺酸是小分子BH3類似物具有擾亂抗凋亡因子如BCL-2、BCL-XL、MCL-1和前凋亡蛋白如BAX、BAK的二聚體形成的作用。通過一系列實體瘤細胞系和移植瘤模型證實Obatoclax具有細胞毒作用，和傳統(tǒng)的化療也有協(xié)同作用。

1.7 靶向DNA修復變異的藥物 小細胞肺癌具有基因不穩(wěn)定和功能障礙，靶向DNA修復是一種小細胞肺癌的治療策略，具有提高抗腫瘤藥物的細胞毒性，逆轉(zhuǎn)化療耐藥，提高治療效力。多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP1)是基本切除修復(BER)系統(tǒng)的一個關(guān)鍵酶，用一個整合蛋白質(zhì)組學和轉(zhuǎn)錄組學分析，發(fā)現(xiàn)小細胞 肺癌的mRNA的PARP1表達是最高的并且在肺癌的所有組織學亞型的蛋白水平也是最高的。小細胞肺癌較非小細胞肺癌對PARP抑制藥的敏感性更顯著。攜帶BRCA突變的細胞比野生型細胞對PARP抑制藥的敏感性大1000倍[20]。Talazoparib (BMN 673)是PARP1/2抑制藥，對有DNA修復缺陷的腫瘤具有選擇性，在前臨床研究中，BMN 673以單獨用藥的方式對小細胞肺癌細胞系和移植瘤顯示出強大的藥物作用，

1.8 抗血管生成藥物 貝伐單抗，一個人源化單克隆抗體靶向VEGF，批準用于一線晚期非小細胞肺癌的治療，在臨床上用于不同情況的小細胞肺癌患者進而評價。已經(jīng)完成的一個入組成員為未治療的廣泛期的小細胞肺癌的單組，Ⅱ期臨床研究顯示出較好的結(jié)果[21-23]。評價貝伐單抗聯(lián)合順鉑和伊利替康的臨床實驗是CALGB 30306，結(jié)果令人鼓舞，其余的抗血管生成藥物索拉菲尼、舒尼替尼、西地尼布、凡的他尼、薩力多胺在小細胞肺癌的臨床研究中沒有明確的獲益。開展的相關(guān)臨床實驗有NCT00387699、NCT01797874、NCT01713296, NCT01253369等。

1.9 其他 MYC抑制、極光激酶抑制藥、組蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制藥、熱休克蛋白90(Hsp90)抑制藥等均用于小細胞肺癌的治療藥物篩查，但均未有陽性結(jié)果。

2 免疫療法

在所有腫瘤類型中黑色素瘤和肺癌展示出最高的突變頻率，這些突變產(chǎn)生了各種各樣的腫瘤特異性抗原，其可能有助于增加肺癌的免疫原性。在最近幾年，幾個免疫治療已經(jīng)在肺癌中被發(fā)展和驗證。

2.1 抗CTLA-4和PD-1/PD-L1通路的檢查點抑制藥 目前為止，最有希望的可能是抗CTLA-4和PD-1/PD-L1通路的檢查點抑制藥，其能阻礙腫瘤抑制和逃逸免疫系統(tǒng)的機制。來源于患者的非小細胞肺癌的樣本的全外顯子測序評價有更高的突變負荷，這些高突變負荷的患者對抗PD-L1抗體pembrolizumab有應答。療效也與分子吸煙標志物，特別是DNA修復路徑突變、受試者的高腫瘤抗原負荷有關(guān)聯(lián)[24-26]。除有一個很高的突變負荷，小細胞肺癌還具有PD-L1的高表達[27]，提示PD-1/PD-L1的活性是腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視的重要機制，也提示這些細胞對PD-1/PD -L1通路阻塞特別敏感。高PD-L1表達也與生存相關(guān)。

Ipilimumab是全人源性IgG1抗CTLA-4單克隆抗體，其能阻斷CTLA-4和它的配體的結(jié)合，從而提高抗腫瘤免疫應答。Ipilimumab在一個隨機、雙盲、多中心Ⅱ期，廣泛期小細胞肺癌患者的臨床實驗中，Ipilimumab分階段聯(lián)合卡鉑和紫杉醇或同期比較化療聯(lián)合安慰劑的研究進行評價[28]。分階段方案的理論是化療使抗原釋放，然后Ipilimumab啟動免疫調(diào)節(jié)。研究的主要終點是免疫相關(guān)的PFS，其被免疫相關(guān)應答標準和修訂的WHO標準所評價。別的終點包括PFS，最后的ORR、OS和安全性。分階段的Ipilimumab較對照組提高了irPFS ,但PFS或OS沒有統(tǒng)計學顯著提高。Ipilimumab正在一個Ⅲ期小細胞肺癌聯(lián)合依托泊苷和鉑類藥物的實驗中進行驗證。pembrolizumab在小細胞肺癌臨床實驗中的初始的安全性和有效性數(shù)據(jù)最近已經(jīng)被提交。數(shù)據(jù)來源于一個正在進行的多隊列Ib期Preliminary研究，患者為標準治療失敗后PD-L1陽性的晚期實體瘤患者。這個研究的主要終點是ORR(用RECIST1.1)和安全性。pembrolizumab顯示出對小細胞肺癌患者有希望的抗腫瘤活性。ORR是35%(20個可評價患者有7個有部分應答)。應答的中位時間是8.6周；應答是迅速和持久的，數(shù)據(jù)截止時7個患者中有6個顯示出正在進行的應答。治療相關(guān)毒性同前期的經(jīng)驗。目前，正在進行的臨床研究有NCT02359019、NCT02402920、NCT02481830，結(jié)果有待揭曉。

2.2 治療性疫苗 對比免疫檢查點抑制藥有希望的結(jié)果，引起抗原特異性免疫應答的治療性疫苗對小細胞肺癌患者的作用就有限的多，大于90%的小細胞肺癌患者有P53蛋白改變，p53已經(jīng)被建議作為潛在的抗原靶點用于開發(fā)[29]。一個用于評價腫瘤疫苗的免疫學和臨床效力的臨床研究在對接種疫苗的臨床應答方面顯示出很低的獲益[30]。

鞘糖脂抗原GD3在小細胞肺癌中高表達，而在正常組織中很少表達，可以制成疫苗，在早期的研究結(jié)果很令人鼓舞，但大型臨床實驗中沒有獲得具有統(tǒng)計學差異的結(jié)果。

MGN1703是一個新的人工合成的共價DNA環(huán)結(jié)構(gòu)，其通過TLR9激活先天免疫系統(tǒng)[31]，MGN1703在小細胞肺癌臨床實驗中顯示出具有激活免疫系統(tǒng)和顯著的維持疾病穩(wěn)定的作用。

小細胞肺癌是最有侵襲性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。在最近幾十年系統(tǒng)治療沒有獲得顯著效果，盡管小細胞肺癌對放療化療首次治療都很敏感，但患者不可避免地很快復發(fā)，并死于這個疾病。小細胞肺癌的深度基因圖譜揭示出這個與吸煙強力相關(guān)的腫瘤有很多的體細胞突變。因為很難獲得充足的腫瘤組織致使小細胞肺癌的基因特征很復雜。高靈敏、二代DNA測序技術(shù)為識別新的可靶向的分子變異提供了技術(shù)支持。經(jīng)典致癌基因和腫瘤抑癌基因(其和腺癌和鱗癌共有)被描述，在轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和染色體修飾中也有多種基因涉及，其在特異肺癌腫瘤亞型的發(fā)生和發(fā)展中扮演重要角色。基于小細胞肺癌的生物學的新視野，新的靶向藥物被研發(fā)并且在臨床實驗中被驗證。然而，小細胞肺癌的臨床實驗，靶向特異分子和失調(diào)路徑的大部分靶向藥物包括RTKs和特異酶，展示出令人失望的結(jié)果。特別是包括抗血管生成的藥物有患者不能耐受的毒性。基于這些負性結(jié)果，目前這些靶向藥物沒有哪一個被批準用于小細胞肺癌的臨床運用。這些研究的最大的局限性是患者人群不是基于不同的特異性基因改變來分組的。因此，迫切需要以預測性的生物標志物來選擇那些最可能對治療應答的患者，因為免疫治療具有較低的治療相關(guān)毒性和一定的治療療效，所以被用做非小細胞肺癌患者一個新的治療選擇，疫苗在小細胞肺癌治療上展示出有限的臨床效力，而臨床實驗的早期數(shù)據(jù)表明免疫檢查點抑制藥治療小細胞肺癌是有希望和確切的療效的。因此，需要更多的前臨床實驗和收集更多的來源小細胞肺癌患者的組織標本，用于腫瘤的基因型分型。必須拓寬這個復雜的疾病的新視野，發(fā)展新的靶向藥物和潛在的聯(lián)合治療去提高患者預后。新的、非侵入方法，如體液活檢，二代測序技術(shù)可以克服重復取樣本的困難，有助于在整個病程中隨時追蹤腫瘤基因改變，都是可以采用的方法并能為治療提供參考。

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(2016-03-09收稿 2016-06-25修回)

(責任編輯 武建虎)

國家高科技研究發(fā)展計劃(2014AA022206)

陳素梅，博士研究生，主治醫(yī)生。

1.100853 北京，解放軍總醫(yī)院腫瘤內(nèi)一科；2.830091 烏魯木齊,武警新疆總隊醫(yī)院腫瘤科

焦順昌，E-mail: jiaosc@vip.sina.com

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