周錦平 周立新

膿毒癥休克的早期目標(biāo)液體管理的研究進(jìn)展

周錦平 周立新

膿毒癥及膿毒癥休克在重癥患者中仍是常見并發(fā)癥。盡管人們致力于改善膿毒癥預(yù)后，但膿毒癥死亡率仍然很高。Rivers等人提出早期目標(biāo)導(dǎo)向治療（early goal directed therapy，EGDT）可改善膿毒癥預(yù)后，然而隨著EGDT的推廣，人們提出了越來(lái)越多的質(zhì)疑，如改善預(yù)后方面、不良反應(yīng)出現(xiàn)及復(fù)蘇指標(biāo)在指導(dǎo)液體復(fù)蘇的可靠性等。本研究對(duì)這些質(zhì)疑通過(guò)研究提出改進(jìn)的方法做一綜述。

膿毒癥；膿毒癥休克；早期目標(biāo)導(dǎo)向性治療；液體管理

膿毒癥是指由細(xì)菌、病毒或真菌感染誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征，可以導(dǎo)致休克及多器官功能障礙，甚至死亡[1]。目前膿毒癥仍然是影響人類健康重要因素之一，1979年在美國(guó)大約有160000多人患有膿毒癥，而到2000年患病人數(shù)增加到659000[2]，而這種趨勢(shì)仍將繼續(xù)。當(dāng)膿毒癥患者出現(xiàn)血管內(nèi)容量減少、外周循環(huán)阻力下降、心輸出量減少改變時(shí)，組織缺氧及休克隨之出現(xiàn)，并影響遠(yuǎn)端器官血流及氧供，最終導(dǎo)致多器官功能障礙及衰竭。這種改變發(fā)生在膿毒癥休克的“黃金時(shí)期”，在這段時(shí)期及時(shí)對(duì)膿毒癥休克做出診斷及干預(yù)可更好的改善患者的預(yù)后。對(duì)此人們提出早期目標(biāo)導(dǎo)向治療（EGDT）以早期恢復(fù)組織關(guān)注及氧輸送改善預(yù)后，但隨著研究深入，有學(xué)者對(duì)EGDT提出質(zhì)疑。那么如何更好對(duì)嚴(yán)重膿毒癥、膿毒癥休克患者進(jìn)行液體管理？本文將綜述嚴(yán)重膿毒癥、膿毒癥休克的早期目標(biāo)液體管理。

1 EGDT提出

早期目標(biāo)導(dǎo)向治療是指早期通過(guò)深靜脈置管監(jiān)測(cè)患者的中心靜脈壓、中心靜脈血氧飽和度、平均動(dòng)脈壓指導(dǎo)液體復(fù)蘇、血管活性藥的應(yīng)用及輸血治療；其6小時(shí)達(dá)到的目標(biāo)是CVP 8～12mmHg，MAP 65mmHg，尿量0.5mL/(kg?h)，ScVO270%。這在2001年Rivers等[3]的一項(xiàng)單中心隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）提出。自從文獻(xiàn)發(fā)表后，EGDT受到了人們的關(guān)注，且在拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)指南中被推薦。

2 對(duì)EGDT質(zhì)疑

然而隨著EGDT的推廣及進(jìn)一步研究，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)EGDT指導(dǎo)液體復(fù)蘇不能改善膿毒癥患者的預(yù)后，并且花費(fèi)更多，消耗更多液體及血制品，而且容易出現(xiàn)容量超負(fù)荷；此外對(duì)復(fù)蘇的指標(biāo)（中心靜脈壓CVP及中心靜脈血氧飽和度ScVO2）表示質(zhì)疑。

2.1 Rivers等的研究是單中心研究，在2012年膿毒癥指南發(fā)表推薦后，很多研究者對(duì)EGDT進(jìn)行多中心研究，其中最著名的是ProCESS(Protocolized Care for Early Septic Shock)和ARISE(Australasian Resuscitation In Sepsis Evaluation)研究[4-5]。ProCESS收集了31個(gè)急診室共1341嚴(yán)重膿毒癥、膿毒癥休克的早期患者，分析EGDT組、標(biāo)準(zhǔn)治療組及常規(guī)治療組間60天死亡率，發(fā)現(xiàn)EGDT并不能改善膿毒癥患者預(yù)后。同樣ARISE收集51個(gè)急診室共1600例嚴(yán)重膿毒癥、膿毒癥休克的早期患者，分析EGDT組及常規(guī)治療組90天死亡率，發(fā)現(xiàn)

EGDT組與常規(guī)治療組死亡率無(wú)明顯差異。

此外有學(xué)者對(duì)EGDT相關(guān)RCT研究進(jìn)行Meta分析。Chelkeba等[6]證實(shí)了EGDT可以降低死亡率（RR=0.86，95%CI 0.72～0.94）。然而國(guó)內(nèi)發(fā)表的一篇Meta分析[7]中，納入了從

2001年到2014年的10篇RCT研究共4157例患者，分析

EGDT是否可以改善患者預(yù)后。發(fā)現(xiàn)EGDT組的死亡率與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.91，95%CI0.77～1.07）。而在亞組分析中，標(biāo)準(zhǔn)的EGDT組比對(duì)照組有更低死亡率（RR=0.84，95%CI0.72～0.98）。對(duì)此仍需更多的研究評(píng)價(jià)EGDT對(duì)膿毒癥患者的預(yù)后作用。

2.2 EGDT不良反應(yīng)及復(fù)蘇指標(biāo)的質(zhì)疑 對(duì)EGDT的質(zhì)疑不僅在死亡率的改善方面，EGDT帶來(lái)了的不良反應(yīng)也受到人們的關(guān)注。如花費(fèi)更多，消耗更多的液體及血制品；此外EGDT是液體超負(fù)荷的危險(xiǎn)因素及CVP、ScVO2不能很好的反應(yīng)容量及組織代謝情況。

2.2.1 花費(fèi)更多，消耗更多的液體及血制品 相對(duì)于常規(guī)液體復(fù)蘇及改良或簡(jiǎn)化的EGDT，研究發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)的EGDT容量負(fù)荷更多，在ProCESS[5]研究中，6h后標(biāo)準(zhǔn)EGDT治療組液體量有3.2L，EGDT組2.8L比常規(guī)治療組2.3L液體量多（P＜0.001）。Gottlieb[8]等對(duì)EGDT與常規(guī)液體復(fù)蘇的比較做了Meta分析，發(fā)現(xiàn)EGDT組比常規(guī)治療組消耗更多的血制品（RR=1.77，95%CI 1.11～2.78）。然而這種積極的液體復(fù)蘇容導(dǎo)致容量過(guò)負(fù)荷風(fēng)險(xiǎn)提高，例如外周水腫、肺水腫、高血壓、呼吸衰竭等[9]。Kelm等[10]猜測(cè)膿毒癥患者接受EGDT治療后易出現(xiàn)液體超負(fù)荷，且液體超負(fù)荷將導(dǎo)致不良后果。其通過(guò)回顧性分析

405例膿毒癥患者，以入ICU時(shí)對(duì)比新出現(xiàn)凹陷性水腫或全身性水腫，或臨床醫(yī)師診斷液體超負(fù)荷定義為液體超負(fù)荷。發(fā)現(xiàn)67%患者在第1天就出現(xiàn)液體超負(fù)荷，且48%患者持續(xù)到第3天。且液體超負(fù)荷增加死亡率[8-11]。

2.2.2 容量超負(fù)荷對(duì)臟器有一定的損傷 血管外肺水指數(shù)（EVLWI）是反應(yīng)肺損傷的定量診斷指標(biāo)[12]，增高的EVLWI可影響氣體的交換、降低肺的順應(yīng)性、增加呼吸做功[13]，且血管外肺水指數(shù)是急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。容量是EVLWI的一項(xiàng)重要影響指標(biāo)，容量超負(fù)荷可導(dǎo)致血管外肺水增加[13]，而急性肺損傷時(shí)，肺泡上皮及毛細(xì)血管通透性增加，在液體超負(fù)荷時(shí)，增加的靜水壓會(huì)導(dǎo)致毛細(xì)血管滲漏進(jìn)一步增加，使得肺水腫進(jìn)一步加重[15]。此外Caltabeloti[16]等通過(guò)肺部超聲觀察早期液體復(fù)蘇對(duì)肺功能的影響，發(fā)現(xiàn)早期液體復(fù)蘇可暫時(shí)性的提高血流動(dòng)力學(xué)和氧合但卻惡化了肺的通氣功能。

對(duì)于腎的影響，有研究[17-18]發(fā)現(xiàn)容量過(guò)負(fù)荷同樣會(huì)加重急性腎損傷（AKI）的程度甚至影響預(yù)后。液體超負(fù)荷會(huì)導(dǎo)致組織水腫及靜脈壓力增加，腎臟是封閉的臟器，當(dāng)組織水腫時(shí)，腎臟壓力升高，影響腎臟的血流量從而降低腎小球?yàn)V過(guò)率[19]。此外增加的靜脈壓力如中心靜脈壓升高會(huì)阻礙腎靜脈回流，降低腎臟灌注壓[20]。Legrand等[21]回顧性分析137例膿毒癥患者血流動(dòng)力學(xué)（如CVP、ScVO2、平均動(dòng)脈壓、心輸出量等）與新發(fā)及持續(xù)AKI發(fā)生的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)校正液體復(fù)蘇量及呼氣末正壓（PEEP）后高CVP是新發(fā)及持續(xù)AKI的危險(xiǎn)因素（OR=1.22，95%CI 1.08～1.39,P=0.002）。

2.3 CVP及ScVO2指標(biāo)的質(zhì)疑 CVP及ScVO2作為液體靜態(tài)指標(biāo)已被長(zhǎng)期做為液體復(fù)蘇的目標(biāo)，然而人們發(fā)現(xiàn)CVP及ScVO2作為反應(yīng)液體反應(yīng)性指標(biāo)是不可靠的[4-5]。

ScVO2作為組織代謝指標(biāo)，可反應(yīng)氧輸送及氧消耗平衡的信息，低ScVO2（＜70%）代表著組織缺氧，Rivers等通過(guò)提高ScVO2＞70%改善組織缺氧，并發(fā)現(xiàn)可降低膿毒癥患者死亡率。然而正常或高的ScVO2不能區(qū)分氧輸送是否合適及不能反應(yīng)局部是否灌注不足[22]。有研究表明動(dòng)靜脈二氧化碳分壓差是反應(yīng)組織氧代謝的良好指標(biāo)，盡管ScVO2＞70%,動(dòng)靜脈二氧化碳分壓差＞6mmHg可提示著組織血流量不足[23]。也有提出早期乳酸清除率作為組織代謝指標(biāo)可預(yù)測(cè)膿毒癥休克患者預(yù)后，2011年Nguyen HB等人研究發(fā)現(xiàn)在指南的集束化治療基礎(chǔ)上加入乳酸清除率作為集束化治療的其中一目標(biāo)，可降低膿毒癥休克患者的死亡率，且乳酸清除率是預(yù)測(cè)膿毒癥休克患者死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。

很多研究發(fā)現(xiàn)CVP不能反應(yīng)容量的反應(yīng)性，其更多的是反應(yīng)心功能的情況[25-27]。繼而人們提出一些動(dòng)態(tài)指標(biāo)如抬腿試驗(yàn)、每搏排血變異率（SVV）、脈搏變異率（PVV）、小劑量容量試驗(yàn)等更能反應(yīng)容量反應(yīng)性。

有研究比較SVV及CVP在液體管理時(shí)，預(yù)測(cè)液體反應(yīng)性的效能。研究發(fā)現(xiàn)SVV比CVP更能反映液體的反應(yīng)性[28]，且SVV＞13%反應(yīng)液體反應(yīng)性的敏感度是78%，特異性是89%。并且SVV的改變與CI（心排指數(shù)）的改變是有線性相關(guān)關(guān)系的。

被動(dòng)抬腿試驗(yàn)通過(guò)被動(dòng)抬高患者雙下肢，模擬內(nèi)源性快速補(bǔ)液，利用△SV或△PV評(píng)估液體反應(yīng)性。其受自主呼吸、心律失常等影響少。RichardJ等[29]的研究比較被動(dòng)抬腿試驗(yàn)與反應(yīng)心臟前負(fù)荷指標(biāo)（CVP）指導(dǎo)膿毒癥休克液體復(fù)蘇作用。發(fā)現(xiàn)雖然被動(dòng)抬腿試驗(yàn)并不能縮短復(fù)蘇時(shí)間，但卻減少液體用量，包括晶體、膠體液（SVV組每天入量383mL/d、CVP組917mL/d，P=0.01）和紅細(xì)胞（SVV組每天入量103mL/d、CVP組178mL/d，P=0.04）。

小劑量容量試驗(yàn)，2011年Muller L[30]等首先提出小容量負(fù)荷試驗(yàn)評(píng)估容量反應(yīng)性，即通過(guò)1分鐘注射100mL的羥乙基淀粉來(lái)評(píng)估容量反應(yīng)性，以注射500mL的羥乙基淀粉前后主動(dòng)脈瓣流速時(shí)間積分增加15%作為有容量反應(yīng)性的判斷標(biāo)準(zhǔn)。研究顯示注射100mL的羥乙基淀粉可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)容量反應(yīng)性，其敏感度及特異度分別是95%和78%，RDC曲線下面積是0.92（95%CI 0.78～0.98）。

3 如何管理液體

隨著研究的進(jìn)展及對(duì)EGDT的質(zhì)疑，人們開始尋求新的方法去管理液體，如改良的EGDT、個(gè)體化液體管理、器官為目標(biāo)的液體管理等。

隨著對(duì)CVP及ScVO2的質(zhì)疑，人們提出以液體復(fù)蘇反應(yīng)性指標(biāo)代替CVP作為復(fù)蘇的第一指標(biāo)，以ScVO2和中心靜脈－動(dòng)脈血二氧化碳分壓差[P（cv-a）CO2]同時(shí)達(dá)標(biāo)作為復(fù)蘇的目標(biāo)等，此為改良的EGDT。國(guó)內(nèi)對(duì)改良的EGDT研究發(fā)現(xiàn)，其可顯著降低患者死亡率，改善預(yù)后及改善臟器功能[31-32]。

個(gè)體化液體管理，Wodack KH等[33]通過(guò)胰腺炎導(dǎo)致的膿毒癥休克豬模型研究以個(gè)體化的心搏指數(shù)（SVI）作為指導(dǎo)液體復(fù)蘇的指標(biāo)作用，發(fā)現(xiàn)個(gè)體化心搏指數(shù)（SVI）指導(dǎo)液體復(fù)蘇可減輕血管內(nèi)皮的損傷、胰腺水腫及炎癥反應(yīng)。

器官為目標(biāo)的液體管理，膿毒癥中肺和腎是易受損器官，不僅是膿毒癥本身對(duì)臟器的影響還有液體也對(duì)臟器有影響。因此有學(xué)者提出以臟器為目標(biāo)的液體管理。如以肺和腎作為目標(biāo)進(jìn)行液體復(fù)蘇，有研究發(fā)現(xiàn)早期的液體復(fù)蘇可短暫的提高循環(huán)血容量，但肺通氣功能卻得到惡化[16]，而腎的氧代謝無(wú)明顯改善[34]。肺為目標(biāo)的液體管理，Grissom等[35]研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)限制性補(bǔ)液可減少急性呼吸窘迫綜合癥患者的呼吸機(jī)使用天數(shù)及住ICU天數(shù)。

4 總結(jié)

嚴(yán)重膿毒癥、膿毒癥休克的液體管理一直受到人們關(guān)注，液體管理從無(wú)目標(biāo)的液體管理到早期目標(biāo)導(dǎo)向液體管理，膿毒癥預(yù)后得到提升。然而隨著學(xué)者對(duì)EGDT的進(jìn)一步研究，人們開始對(duì)EGDT產(chǎn)生質(zhì)疑，不僅在改善預(yù)后方面，也有對(duì)EGDT不良反應(yīng)及目標(biāo)指標(biāo)產(chǎn)生質(zhì)疑。對(duì)于這些質(zhì)疑，人們逐漸提出新的液體管理方法，如改良EGDT、個(gè)體化液體管理、以臟器為目標(biāo)的液體管理等。因此需更多研究改進(jìn)膿毒癥休克的液體管理。

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Severe sepsis and septic shock are common complications of patients with critical illness. Despite efforts to improve its prognosis,its mortality still high. Rivers fi rst reported that early goal-directed therapy (EGDT) signifi cantly reduced the mortality rate of patients with severe sepsis and septic shock presenting to the emergency. However, as the EGDT promotion, there is increasingly doubt of EGDT. For example, improve the prognosis, its side effect and reliability of some goal.

Sepsis; Sepsis shock; Early goal-directed therapy; Fluid management

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.11.004

廣東 528200 中山大學(xué)附屬佛山醫(yī)院ICU（周錦平 周立新）

周立新 E-mail：drzhoulixin@gmail.com