郭世富　黃 穎　母瑞紅　李靜莉

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體外診斷試劑質(zhì)量控制標準研究

郭世富①國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械標準管理中心 中國食品藥品檢定研究院 北京 100050黃 穎①母瑞紅①李靜莉①

[摘要]目的：體外診斷試劑標準是監(jiān)管的重要依據(jù)，完善質(zhì)量控制標準，有效提高體外診斷試劑的質(zhì)量，以保障大眾用械安全有效。方法：調(diào)研國內(nèi)體外診斷醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)和標準情況，對比國外標準的體系建設(shè)情況，對我國體外診斷試劑的國家標準、行業(yè)標準的分布及實施情況進行分析。結(jié)果：體外診斷產(chǎn)品種類數(shù)量多，各地分布不統(tǒng)一，雖然近年我國體外標準質(zhì)量和數(shù)量有很大提升，但與國外相比標準體系有待完善。結(jié)論：借鑒國外先進經(jīng)驗，提出完善我國體外診斷試劑標準體系和強化標準宣傳貫徹等措施，以提升我國體外診斷試劑質(zhì)量控制標準水平。

[關(guān)鍵詞]體外診斷試劑；標準；法規(guī)；質(zhì)量控制

[First-author’s address] Center for Medical Device Standardization Administration, CFDA (National Institutes for Food and Drug Control), Beijing 100050, China.

目前，體外診斷產(chǎn)品在臨床上用于疾病的預(yù)測、預(yù)防、診斷、治療監(jiān)測、預(yù)后觀察和健康狀態(tài)評價，公眾對體外診斷試劑產(chǎn)品的質(zhì)量評價越來越關(guān)注，政府監(jiān)管越來越重視，質(zhì)量評價標準的適宜性越來越重要[1-7]。為此，本研究結(jié)合參與國家食品藥品監(jiān)督管理總局“體外診斷試劑質(zhì)量評估和綜合治理”的實踐，對我國體外診斷試劑的國家標準、行業(yè)標準的分布及實施情況進行調(diào)研探討，對體外診斷試劑產(chǎn)品國家標準、行業(yè)標準及注冊產(chǎn)品標準(產(chǎn)品技術(shù)要求)在上市后監(jiān)管各個環(huán)節(jié)中的作用進行分析，為加強體外診斷試劑標準管理提供參考。

1　我國體外診斷試劑產(chǎn)業(yè)情況

近年來，我國診斷試劑產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅猛，體外診斷試劑可分為生化診斷試劑、免疫診斷試劑、血液學(xué)診斷試劑、分子診斷試劑以及培養(yǎng)基等[8]。根據(jù)國際研究公司Kalorama Information在《China Healthcare Reform and Its Impact On IVD，Pharma and Device Markets》報告分析的數(shù)據(jù)，我國體外診斷產(chǎn)品種類分布比例如圖1所示[9]。

我國各省、市體外診斷企業(yè)及產(chǎn)品數(shù)量差異顯著，體外診斷產(chǎn)品種類數(shù)量多，總體而言，生化、免疫類占絕大部分，其他品類較雜，各省、市分布不同，其體外診斷產(chǎn)品種類統(tǒng)計見表1。

圖1　我國體外診斷產(chǎn)品種類示意圖

表1　我國相關(guān)省、市體外診斷產(chǎn)品種類分布

2　我國體外診斷試劑醫(yī)療器械標準

2.1 體外診斷試劑標準現(xiàn)狀

體外診斷試劑標準在體外診斷試劑產(chǎn)品生產(chǎn)和行業(yè)監(jiān)管中起著越來越重要的作用[10]。標準猶如大樹之樹干，是產(chǎn)品質(zhì)量保證的基礎(chǔ)，可謂牽一發(fā)而動全身[11-12]。為了滿足行業(yè)監(jiān)管需要，我國正在加快體外診斷產(chǎn)品國家標準及行業(yè)標準制訂、修訂工作。全國醫(yī)用臨床檢驗實驗室和體外診斷系統(tǒng)標準化技術(shù)委員會(SAC/TC136)負責(zé)組織起草體外診斷試劑醫(yī)療器械標準，為推動標準的制訂、修訂和貫徹實施做了大量工作[13-14]。國家食品藥品監(jiān)督管理總局成立醫(yī)療器械標準管理中心后，協(xié)調(diào)各方面資源，充足標準經(jīng)費，加強標準制訂、修訂工作流程管理，保障標準制定質(zhì)量。近年來，我國體外診斷試劑產(chǎn)品標準數(shù)量和質(zhì)量均得到很大提升。截至2015年5月，體外診斷產(chǎn)品國家行業(yè)標準數(shù)量達到172項，其中國家標準16項，行業(yè)標準156項。

2.2 體外診斷國家行業(yè)標準體系

為了更好地研究體外診斷國家行業(yè)標準體系建設(shè)情況，對體外診斷標準進行了橫向和縱向?qū)Ρ?。根?jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》和2013年國家食品藥品監(jiān)督管理總局公布梳理的體外診斷試劑產(chǎn)品分類子目錄，在產(chǎn)品品種分類子目錄中列出766種。在172項國家行業(yè)標準中，產(chǎn)品標準154項，占90%，其他(如溯源方法標準等)僅占10%。

在154項產(chǎn)品標準中，有基礎(chǔ)標準和具體產(chǎn)品標準(包括21項體外診斷儀器標準)。其中基礎(chǔ)標準10項，包括6項產(chǎn)品標示信息的標準、1項術(shù)語標準(生物芯片術(shù)語)、2項原材料(體外診斷用水、芯片用醛基基片)以及1項命名標準。具體產(chǎn)品標準包括21項體外診斷儀器標準和123項具體試劑標準。124項具體體外診斷試劑標準在各個分類學(xué)科中的分布見表2。

表2　體外診斷試劑標準分類統(tǒng)計

表2統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，免疫、生化領(lǐng)域標準修訂比重比較大，而其他比重比則較小，這與體外診斷試劑發(fā)展歷程以及在臨床應(yīng)用情況基本相符。其中，血液體液的常規(guī)產(chǎn)品包括血液分析、凝血分析、尿液分析、血流變分析及血型檢測，目前制定的標準基本能夠覆蓋。生化類有生化試劑盒的通用技術(shù)要求標準，以及結(jié)合具體品種的產(chǎn)品標準。免疫類包括酶聯(lián)免疫吸附、化學(xué)發(fā)光、時間分辨熒光、免疫層析、免疫組化及流式細胞技術(shù)等常見免疫學(xué)分析方法的標準；涉及到激素檢測、血清蛋白檢測、病原體檢測及腫瘤標記物檢測等試劑。微生物類制定有各類微生物培養(yǎng)基、微生物鑒定以及微生物藥物敏感性測試紙片等標準。分子診斷類，近年來陸續(xù)制定了涉及聚合酶鏈式反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)、熒光原位雜交技術(shù)(fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH)以及基因芯片技術(shù)的各類標準。

2.3 體外診斷產(chǎn)品標準與體外診斷分類子目錄比較

體外診斷標準與體外診斷分類子目錄進行比較，具體產(chǎn)品標準覆蓋分類子目錄中3個大類15個小類的97個產(chǎn)品，占分類子目錄中產(chǎn)品總數(shù)的13%。未涉及到的6小類包括：①Ⅲ-4與遺傳性疾病相關(guān)的試劑；②Ⅲ-5與麻醉藥品、精神藥品及醫(yī)療用毒性藥品檢測相關(guān)的試劑；③Ⅲ-8與變態(tài)反應(yīng)(過敏原)相關(guān)的試劑；④Ⅱ-6用于維生素檢測的試劑；⑤Ⅱ-8用于藥物及藥物代謝物檢測的試劑；⑥Ⅱ-9用于自身抗體檢測的試劑。這6小類產(chǎn)品的共同特點是臨床用量小，生產(chǎn)廠商數(shù)量少，產(chǎn)品方法學(xué)繁雜，具體標準的制定尚在推進中。

3　國外體外診斷產(chǎn)品標準制訂情況

(1)國際標準化組織(International Organization for Standardization，ISO)是國際標準化工作的權(quán)威機構(gòu)，其中ISO/TC212(臨床實驗室檢測和體外診斷試驗系統(tǒng))負責(zé)醫(yī)學(xué)實驗室和體外診斷試驗系統(tǒng)方面的標準化和指南性工作，包括質(zhì)量管理、檢驗前和檢驗后程序、分析性能、實驗室安全、參考系統(tǒng)和質(zhì)量保證。目前，ISO秘書處設(shè)在美國臨床實驗室標準化協(xié)會(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)[15-17]。

(2)ISO/TC 212下設(shè)5個工作組，即第1工作組(WG1，Quality and competence in the medical laboratory醫(yī)學(xué)實驗室質(zhì)量和能力)；第2工作組(WG2，Reference systems參考系統(tǒng))；第3工作組(WG3，In vitro diagnostic products體外診斷產(chǎn)品)；第4工作組(WG4，Antimicrobial susceptibility test微生物敏感性測試)；第5工作組(WG5，Laboratory biorisk management實驗室生物安全管理)。

(3)ISO/TC 212在成立20年以來的時間里共發(fā)布24項標準，其中包括醫(yī)學(xué)實驗室質(zhì)量和能力6項、參考系統(tǒng)5項、體外診斷產(chǎn)品10項以及微生物敏感性測試3項。在24項標準中ISO15189、ISO17511、ISO15193、ISO15194及ISO15195等均為具有很強影響力的關(guān)于醫(yī)學(xué)實驗室、溯源和參考測量系統(tǒng)的標準，在全世界得到廣泛應(yīng)用。

歐洲標準由歐盟標準化機構(gòu)管理。歐洲標準化委員會(CEN)的CEN/TC140負責(zé)體外診斷醫(yī)療器械標準化工作體外診斷醫(yī)療器械技術(shù)委員會，負責(zé)體外診斷醫(yī)療器械標準化工作。CEN/TC140下設(shè)5個工作組：①CEN/TC 140/WG 3醫(yī)學(xué)實驗室質(zhì)量管理，秘書處設(shè)在BSI(英國標準協(xié)會)；②CEN/TC 140/WG 4參考系統(tǒng)，秘書處設(shè)在DS(丹麥標準協(xié)會)；③CEN/TC 140/WG 5樣本容器，秘書處設(shè)在DIN；④CEN/TC 140/WG 9外部質(zhì)量評價方案的使用，秘書處設(shè)在DIN；⑤CEN/TC 140/WG 10抗菌劑敏感性試驗，秘書處設(shè)在DIN，CEN/TC140發(fā)布7項標準。

(4)歐盟協(xié)調(diào)標準是指與歐盟法規(guī)相配套的標準，由各成員國轉(zhuǎn)化為成員國標準，按協(xié)調(diào)標準生產(chǎn)的標準，可以假定是符合指令的基本要求。歐盟共發(fā)布了26項體外診斷醫(yī)療器械協(xié)調(diào)標準，其中有CEN的CEN/TC140制定的標準，也有CEN下其他醫(yī)療器械TC制定的標準，且認可ISO的部分標準。在26項標準中，有電氣安全標準、軟件標準、標示信息標準、方法標準、質(zhì)量管理體系標準及樣本容器標準等，關(guān)于產(chǎn)品標準只有2項，即培養(yǎng)基標準、自測血糖標準。

(5)美國CLSI是重要的標準化機構(gòu)，涉及標準化9大領(lǐng)域：即自動化和信息、臨床化學(xué)和毒理學(xué)、評價方案、血液學(xué)、免疫和配體分析、微生物學(xué)、分子生物學(xué)方法、POCT、質(zhì)量體系和實驗室操作。迄今為止，CLSI發(fā)布的標準為366項，按其內(nèi)容主要分為兩大類：①實驗室檢驗程序的標準化，如檢驗前程序、檢驗中程序及檢驗后程序的標準化；②實驗室所使用方法的標準化，如參考方法的定義、描述和發(fā)布。兩大類標準的最終目的都是為了促進“檢驗結(jié)果的一致性”。CLSI的方法學(xué)評價標準(EP文件)被全球范圍內(nèi)的體外診斷產(chǎn)品制造商和監(jiān)管機構(gòu)廣為接受，這些標準為體外診斷產(chǎn)品的性能評價提供了依據(jù)和參考。CLSI的許多標準被美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food Drug Administration，F(xiàn)DA)認可和使用[18]。

4　我國體外診斷試劑醫(yī)療標準制(修)訂及實施

通過對體外診斷試劑醫(yī)療標準制(修)訂的調(diào)研，借鑒國際各標準權(quán)威機構(gòu)體外診斷試劑標準的制定，提出完善我國體外診斷試劑標準體系和強化標準宣傳貫徹措施，以提升我國體外診斷試劑質(zhì)量控制標準水平[7-8]。

4.1 加大標準宣傳貫徹力度 提高標準執(zhí)行能力

充分利用網(wǎng)絡(luò)信息技術(shù)，加強體外診斷標準的宣傳，增加標準可獲得時效性。同時，在管理部門、檢驗檢測機構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)等部門均需加強標準宣傳貫徹和實際操作培訓(xùn)。隨著標準數(shù)量和質(zhì)量的提升，迫切需要統(tǒng)一對標準的理解，便于實施。目前的體外診斷試劑國家標準和行業(yè)標準多為推薦性標準，在監(jiān)督抽驗、生產(chǎn)體系考核及產(chǎn)品延續(xù)注冊等監(jiān)管環(huán)節(jié)執(zhí)行時尚無充分的法律依據(jù)。在技術(shù)審評、監(jiān)督抽驗中不能強制性要求企業(yè)執(zhí)行，企業(yè)對強制要求執(zhí)行推薦性標準有較大疑義，從而造成各地檢測尺度不一致、審評把握尺度不一致。因此，急需對標準進行宣傳貫徹，統(tǒng)一適用性認識，統(tǒng)一檢測尺度，以提高標準執(zhí)行能力。

4.2 加強標準體系的研究 促進標準的制(修)訂

體外診斷試劑產(chǎn)品項目種類、檢測方法繁多，檢測技術(shù)飛速發(fā)展，新的檢測方法和平臺不斷推陳出新，在繼續(xù)制定產(chǎn)品標準的同時應(yīng)加大對國外體外診斷標準體系的研究，更加關(guān)注方法學(xué)(尤其是新興技術(shù)方法學(xué))標準，參考體外診斷系統(tǒng)、實驗室質(zhì)量控制標準的研究結(jié)果，制定通用的基礎(chǔ)標準，形成體外診斷系統(tǒng)質(zhì)量控制整體新思路，切實提高標準服務(wù)產(chǎn)業(yè)、服務(wù)監(jiān)管的服務(wù)水平。及時收集監(jiān)管機構(gòu)、審評機構(gòu)以及生產(chǎn)企業(yè)標準使用過程中發(fā)現(xiàn)的問題，加快組織問題標準的制(修)訂。

4.3 統(tǒng)一標準物質(zhì)管理 完善管理實施細則

體外診斷試劑標準的實施大多依賴標準物質(zhì)(質(zhì)控盤)完成。與此同時，產(chǎn)品開發(fā)、溯源、監(jiān)督抽驗和質(zhì)量控制過程需要標準物質(zhì)(質(zhì)控盤)，從法律法規(guī)角度而言，《體外診斷注冊管理辦法》規(guī)定了由中國食品藥品檢定研究院負責(zé)國家標準物質(zhì)的管理和研發(fā)，但目前尚缺乏明確的實施細則。此外，其他機構(gòu)也提供標準物質(zhì)，標準物質(zhì)管理不統(tǒng)一，造成標準物質(zhì)信息不充分等問題。同時，標準物質(zhì)的制備工藝復(fù)雜，有些原料的獲得較為困難，導(dǎo)致標準物質(zhì)數(shù)量缺口較大，對于某些標準物質(zhì)的缺乏，已成為產(chǎn)品研發(fā)、臨床檢驗測量方法標準化、試劑溯源和醫(yī)學(xué)檢驗結(jié)果互認的瓶頸。因此，急需完善標準物質(zhì)管理實施細則。

5　結(jié)語

應(yīng)依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》，細化標準物質(zhì)管理細則，統(tǒng)一管理。國家食品藥品監(jiān)督管理總局需要加強與各部門的溝通，爭取國家科技支撐資金支持，加大標準品研發(fā)力度，以提高體外診斷試劑產(chǎn)品的質(zhì)量控制標準水平。

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[Abstract]Objective: The standard of In Vitro Diagnostic medical device(IVD) is an important basis for the supervision. To improve the quality control standards, effectively improve the quality of in vitro diagnostic reagents, and ensure the safety and effective of IVD. Methods: To study IVD industry and standard system in FDA, European and China. The analysis was carried out on the distribution and the implementation of the IVD standard. Results: Distribution of the type of IVD is different in different region. In recent years, the quality and quantity of our country’s standard has been greatly improved. The standard system needs to be improved compared with the standard systems of foreign countries. Conclusion: To reference standard regulation in FDA and European, some measures were put forward on the perfecting standard system and strengthening standard training to enhance the quality control standards in my country.

[Key words]In vitro diagnostic reagents; Standard; Regulation; Quality control

收稿日期：2015-10-23

DOI:10.3969/J.ISSN.1672-8270.2016.01.009

[文章編號]1672-8270(2016)01-0028-04

[中圖分類號]R197.39

[文獻標識碼]A

作者簡介
郭世富,男,(1977- ),博士，高級工程師。國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械標準管理中心 中國食品藥品檢定研究院，從事醫(yī)療器械監(jiān)管及標準管理研究工作。