張 燕， 樂嘉芳， 周長宏

青島大學(xué)附屬青島市市立醫(yī)院干部保健科，山東 青島 266071

幽門螺桿菌與胃腸外疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展

張 燕， 樂嘉芳， 周長宏

青島大學(xué)附屬青島市市立醫(yī)院干部保健科，山東 青島 266071

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)感染不僅與慢性胃腸疾病密切相關(guān)，且參與了許多胃腸外疾病的發(fā)展。H.pylori作為一種微需氧革蘭陰性桿菌，可通過誘導(dǎo)炎癥及免疫反應(yīng)對呼吸、循環(huán)、血液、內(nèi)分泌等系統(tǒng)疾病產(chǎn)生影響。本文將對H.pylori與胃腸外疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展作一概述。

幽門螺桿菌；感染；胃腸外疾??；相關(guān)性

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)是一種微需氧革蘭陰性桿菌，主要分布在胃黏膜上皮表面與黏液層之間，經(jīng)糞-口、口-口途徑傳播，通過尿素酶、鞭毛、黏附素、超氧化酶歧化酶、空泡毒素(Vacuolating cytotoxin，VacA)蛋白、細(xì)胞毒素相關(guān)基因(Cytotoxin associated gene，CagA)蛋白等致病。大量資料顯示，H.pylori感染不僅可導(dǎo)致胃腸疾病，還與呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[1]。本文將對H.pylori感染與胃腸外疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展作一概述。

1 H.pylori與呼吸系統(tǒng)疾病

H.pylori感染在慢性肺疾病的發(fā)病中起重要作用[2]。研究顯示，H.pylori增加了慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary diseases，COPD)與慢性支氣管炎的患病風(fēng)險(xiǎn)，尤以CagA 陽性菌株的感染更明顯[3]。在肺間質(zhì)纖維化患者中，H.pylori陽性患者的肺功能指標(biāo)：用力肺活量(FVC)、用力呼氣容積(FEV1)、肺總量(TLC)明顯低于H.pylori陰性患者，隨訪觀察發(fā)現(xiàn)H.pylori陽性患者6個(gè)月及1年內(nèi)的死亡率高于H.pylori陰性患者[4]。Roussos等[5]通過檢測血清H.pyloriIgG和H.pyloriCagA IgG發(fā)現(xiàn)，COPD患者血清中H.pyloriIgG和CagA IgG的血清陽性率高于對照組，且抗體的平均血清濃度也顯著高于對照組。王菲等[6]通過比較H.pylori陽性組與H.pylori陰性組慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者的肺功能及血?dú)夥治?，發(fā)現(xiàn)感染H.pylori的AECOPD患者其肺功能各項(xiàng)指標(biāo)用力呼氣量與用力肺活量比值(FEV1/FVC)、一秒用力呼氣量與用力肺活量比值(FEV1%)及用力肺活量占其預(yù)計(jì)值的百分比(FVC%)顯著低于對照組，且血?dú)夥治鼋Y(jié)果中動(dòng)脈氧分壓PaO2和血氧飽和度SaO2均低于對照組，PaO2高于對照組，表明伴H.pylori感染的AECOPD患者的肺功能及血?dú)夥治鼋Y(jié)果均差于不伴H.pylori感染的患者。

研究[7]顯示，在慢性支氣管炎患者的支氣管肺泡灌洗液及肺活檢組織中并沒有找到H.pyloriDNA，且慢性支氣管炎患者血清H.pyloriIgG陽性率較健康對照組相比無顯著差異，Angrill等[8]應(yīng)用免疫組化方法在慢性支氣管炎患者的支氣管活檢組織中也未找到抗H.pylori抗體，說明H.pylori并不是本身直接作用于支氣管及肺組織引起炎癥反應(yīng)及組織損傷的。Nakashima等[9]通過免疫組化從間質(zhì)性肺炎患者的肺組織活檢標(biāo)本中檢測到VacA蛋白，并用VacA感染肺癌細(xì)胞及正常的支氣管上皮細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)VacA可刺激這些細(xì)胞分泌IL-8及IL-6等細(xì)胞因子。由此推測H.pylori并不是本身直接感染，而是通過產(chǎn)生外毒素VacA發(fā)揮作用。VacA通過促進(jìn)炎癥因子的釋放，激活炎癥反應(yīng)及自身免疫反應(yīng)而參與慢性肺疾病的發(fā)病[10-11]。另有研究發(fā)現(xiàn)，VacA可以引起敏感細(xì)胞胞漿空泡化、細(xì)胞去極化、線粒體功能障礙及啟動(dòng)細(xì)胞自我凋亡，抑制T細(xì)胞功能，進(jìn)而影響肺功能[12]。VacA蛋白陽性菌株的內(nèi)毒素也可激活巨噬細(xì)胞，誘導(dǎo)和釋放炎癥介質(zhì)，進(jìn)一步表明H.pylori感染并不是本身直接作用于肺組織而是通過外毒素及自身相關(guān)蛋白啟動(dòng)全身炎癥反應(yīng)，影響肺內(nèi)免疫平衡而致病。

2 H.pylori感染與心血管疾病

炎性反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成及斑塊破裂中起重要作用。大量研究表明，H.pylori感染可增加冠心病的發(fā)病率且可增加冠心病患者發(fā)生急性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，特別是H.pylori毒力型CagA 陽性株與冠心病發(fā)病明顯相關(guān)，H.pylori感染后CagA陽性菌株產(chǎn)生抗CagA抗體，抗CagA抗體可與動(dòng)脈血管壁相關(guān)抗原產(chǎn)生交叉反應(yīng)，啟動(dòng)炎性過程，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)及急性炎癥反應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)生，導(dǎo)致血管功能障礙，內(nèi)皮損傷，進(jìn)而誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的病理過程，參與冠心病的發(fā)生[13]。Nam等[14]通過隨訪觀察H.pylori陽性及H.pylori陰性健康體檢者的血脂水平及患心臟病的概率，發(fā)現(xiàn)H.pylori陽性組的低密度脂蛋白水平及患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)較陰性組高，高密度脂蛋白的水平較陰性組低，根除H.pylori后血脂水平明顯改善。表明H.pylori感染可能通過影響血脂水平，導(dǎo)致低密度脂蛋白血漿濃度升高，進(jìn)而加速動(dòng)脈粥樣硬化，促進(jìn)冠心病的發(fā)生。慢性H.pylori感染還可導(dǎo)致炎性因子(C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α、IL-6等)的形成與釋放，引起血小板聚集增多，并增加血漿中纖維蛋白原的濃度。長期接觸這些因素會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，增加冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊形成的風(fēng)險(xiǎn)[15-16]。另外，長期慢性H.pylori感染導(dǎo)致胃腸病變，將影響葉酸、維生素B6、維生素B12的吸收，四氫葉酸、維生素B6、維生素B12是甲硫氨酸代謝關(guān)鍵酶的重要輔助因子，這些因子的缺少可導(dǎo)致半胱氨酸代謝障礙，造成血清中同型半胱氨酸的水平升高，它可使細(xì)胞內(nèi)氧自由基生成增多，一氧化氮降解，損傷內(nèi)皮，并抑制其修復(fù)與生成，增加心血管疾病的危險(xiǎn)因素[17]。除此之外，H.pylori感染可增加血清中血管性血友病因子(VWF)含量，促進(jìn)血小板的聚集，增加缺血性心臟病急性事件發(fā)生[18-19]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，急性冠脈綜合征(ACS)患者與健康人的血清H.pylori陽性率無差異，認(rèn)為H.pylori感染與ACS無相關(guān)性[20]。因此兩者關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

3 H.pylori感染與糖尿病

H.pylori感染對糖尿病的發(fā)病及血糖控制有重要影響。張吉等[21]通過檢測健康體檢者H.pylori感染情況，及空腹血糖、餐后2 h血糖、胰島素、糖化血紅蛋白、血脂、身體質(zhì)量指數(shù)等指標(biāo)，計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、穩(wěn)態(tài)模型評估的細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA-IS)，發(fā)現(xiàn)H.pylori陽性組的空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白較H.pylori陰性組升高。HOMA-IR指數(shù)在兩組間存在顯著性差異。故認(rèn)為H.pylori感染能增加胰島素抵抗，與血糖代謝異常有關(guān)。Chen等[22]通過大規(guī)模的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，血清H.pylori抗體陽性與成人糖化血紅蛋白的水平呈正相關(guān)，H.pylori感染陽性組的糖化血紅蛋白濃度較陰性組明顯升高，尤其是在具有較高身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)的人群中，且CagA 陽性菌株所產(chǎn)生的作用更加明顯，認(rèn)為H.pylori感染，特別是CagA陽性菌株感染可通過刺激炎癥因子的釋放，進(jìn)一步參與調(diào)節(jié)瘦素及腦腸肽激素水平，這兩種激素與代謝相關(guān)進(jìn)而影響糖化血紅蛋白的表達(dá)。王少真等[23]通過連續(xù)觀察H.pylori陽性組與H.pylori陰性組糖尿病患者3 d的7點(diǎn)血糖情況，并用血糖數(shù)據(jù)分析軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)H.pylori陽性組的平均血糖、平均血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差、平均血糖波動(dòng)幅度、最大血糖波動(dòng)幅度、低血糖例數(shù)均高于H.pylori陰性組，說明H.pylori感染對2型糖尿病患者的血糖水平及血糖波動(dòng)有明顯影響，根除H.pylori有益于控制血糖，保證血糖平穩(wěn)達(dá)標(biāo)，降低低血糖事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。H.pylori感染對2型糖尿病的致病機(jī)制可能有以下幾個(gè)方面：(1)H.pylori感染導(dǎo)致的慢性炎癥反應(yīng)可促進(jìn)血小板活化及血小板、白細(xì)胞聚集，在胰島素抵抗中發(fā)揮一定的作用[24]；(2)H.pylori感染可導(dǎo)致組織及全身的氧化應(yīng)激，增加循環(huán)中過氧化脂濃度，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗、胰島B細(xì)胞功能障礙、糖耐量降低、糖尿病的形成，且許多抗氧化物質(zhì)如維生素E、硫辛酸等可明顯改善胰島素抵抗，更加證明了H.pylori通過感染后引起的氧化應(yīng)激導(dǎo)致胰島素抵抗，進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病[25]；(3)H.pylori感染可導(dǎo)致胃腸內(nèi)激素水平紊亂。研究發(fā)現(xiàn)H.pylori感染使生長抑素水平下降，胃泌素的釋放增加。生長抑素調(diào)節(jié)胰島素的分泌，對胰島素的釋放有抑制作用，胃泌素能減少小腸對糖的吸收，并刺激糖依賴性胰島素的分泌，兩種激素平衡被打亂后通過負(fù)反饋導(dǎo)致胰島素釋放的增加，產(chǎn)生胰島素抵抗，進(jìn)而促進(jìn)糖尿病的發(fā)生[25-26]。

4 H.pylori感染與血液系統(tǒng)疾病

研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)患者的H.pylori感染率明顯高于正常人，抗H.pylori治療后可以提高部分伴H.pylori感染的ITP患者血小板數(shù)量[27]。郭宇[28]也同樣發(fā)現(xiàn)ITP患者有較高的H.pylori感染率，且激素聯(lián)合根除H.pylori治療成功組血小板計(jì)數(shù)高于根除H.pylori失敗組和H.pylori陰性組，認(rèn)為激素聯(lián)合抗H.pylori治療對于H.pylori陽性組療效優(yōu)于單純應(yīng)用激素的H.pylori陰性組，根除H.pylori治療有助于H.pylori陽性患者血小板的提升及療效維持。李紅艷等[29]應(yīng)用免疫印跡方法檢測64例ITP患者和59名對照者的血清H.pylori抗體：CagA、VacA，并對CagA和/或VacA陽性患者隨機(jī)分為兩組，一組抗H.pylori治療，CagA和VacA陰性組及H.pylori陰性組未做抗H.pylori治療作為對照組，發(fā)現(xiàn)CagA和/或VacA陽性患者經(jīng)抗H.pylori治療后血小板計(jì)數(shù)較CagA和/或VacA陽性未根治組升高明顯。程源山等[30]采用13C尿素呼氣試驗(yàn)對98例ITP患者進(jìn)行檢測，對H.pylori陽性患者進(jìn)一步檢測CagA蛋白抗體、血小板相關(guān)抗體(PAIg)、巨核細(xì)胞、產(chǎn)板巨核細(xì)胞及血小板數(shù)量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CagA蛋白可導(dǎo)致ITP患者PAIg水平升高、巨核細(xì)胞成熟障礙及血小板減少。Cheng等[31]用斑點(diǎn)試驗(yàn)檢測ITP患者抗血小板抗體(抗GPⅡb/Ⅲa抗體)，結(jié)果顯示CagA陽性的H.pylori感染組抗GPⅡb/Ⅲa抗體明顯高于CagA陰性的H.pylori感染組及未感染組，且抗GPⅡb/Ⅲa抗體陽性患者對治療有明顯的反應(yīng)性。

Takahashi等[32]發(fā)現(xiàn)在ITP患者的血小板洗脫物中存在一種可與CagA蛋白發(fā)生凝集反應(yīng)的蛋白，隨治療好轉(zhuǎn)ITP患者的血清CagA抗體水平逐漸下降，認(rèn)為CagA是在分子模擬中起關(guān)鍵作用的蛋白，推測H.pylori的CagA蛋白具有和人類血小板抗原相同或相近的抗原表位，感染H.pylori后機(jī)體免疫應(yīng)答通過分子模擬產(chǎn)生抗血小板自身抗體，使血小板的生存期縮短，從而引發(fā)ITP。

另有研究發(fā)現(xiàn)，在同時(shí)具有腎損害、腹痛、關(guān)節(jié)痛等3項(xiàng)臨床表現(xiàn)的過敏性紫癜患兒中存在較高的H.pylori感染率。其致病機(jī)制可能有：(1)H.pylori感染誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，產(chǎn)生的免疫復(fù)合物沉積于血管內(nèi)，導(dǎo)致繼發(fā)損害；(2)自身抗體的產(chǎn)生：H.pylori的自身成分與血管內(nèi)皮某些抗原性成分交叉模擬產(chǎn)生導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生自身抗體，H.pylori還可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮某些表面抗原改變，被機(jī)體免疫系統(tǒng)所識(shí)別，從而導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生[33]。

5 H.pylori感染與焦慮抑郁狀態(tài)

焦慮抑郁狀態(tài)的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，是遺傳、神經(jīng)生化、神經(jīng)內(nèi)分泌改變、促炎因子等多種因素綜合作用的結(jié)果。陳渭等[34]研究發(fā)現(xiàn)，H.pylori陽性抑郁癥患者的漢密爾頓抑郁(HAMD)評分明顯高于H.pylori陰性患者。接受根除H.pylori聯(lián)合抗抑郁治療的H.pylori陽性患者的HAMD評分明顯低于單純抗抑郁治療患者，認(rèn)為H.pylori與抑郁癥相關(guān)，H.pylori根除治療對抑郁癥患者的病情好轉(zhuǎn)有顯著的促進(jìn)作用。支勝利等[35]通過對100例抑郁伴發(fā)廣泛性焦慮患者進(jìn)行H.pylori檢測也得出了類似的結(jié)論。有研究發(fā)現(xiàn)消化性潰瘍患者的抑郁癥狀明顯高于正常人，根除H.pylori后其抑郁癥狀明顯減輕[36]。伴焦慮癥狀的功能性消化不良患者的H.pylori感染率較無焦慮者高[37]。

H.pylori感染可能導(dǎo)致或加重焦慮抑郁狀態(tài)的具體機(jī)制目前還不明確。有研究[38]表明，H.pylori感染能夠激活免疫反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞因子的釋放，某些細(xì)胞因子(如IL-1β、IL-6等)水平增加，下丘腦分泌的腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)活性增高，從而導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺(H.pyloriA)軸活動(dòng)過度，產(chǎn)生抑郁癥狀。

也有研究表明抑郁可加重H.pylori感染。陳品等[39]對20例抑郁癥患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群進(jìn)行測定，其CD4+T細(xì)胞明顯低于正常對照組，CD4+/CD8+T細(xì)胞比值下降，表明抑郁癥患者存在細(xì)胞免疫功能低下。這種細(xì)胞免疫功能低下，使神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫之間的協(xié)調(diào)性破壞，造成內(nèi)環(huán)境失衡，易于H.pylori感染。賈克然等[40]通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)了心理應(yīng)激能通過激活H.pyloriA軸導(dǎo)致機(jī)體糖皮質(zhì)激素增多和抑制細(xì)胞免疫功能，從而增加H.pylori在胃黏膜的定植，加重胃黏膜的損傷。

6 H.pylori感染與其他疾病的關(guān)系

楊蘭輝[41]研究發(fā)現(xiàn)，齲齒組患者的H.pylori感染率明顯高于對照組，H.pylori感染與齲齒的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，提示H.pylori感染可能是齲齒疾病產(chǎn)生的危險(xiǎn)因素。對伴有消化道癥狀的復(fù)發(fā)性口瘡患者采取根除H.pylori治療后，病變的病程明顯縮短、復(fù)發(fā)周期顯著延長、自覺癥狀明顯減輕[42]。此外，H.pylori與某些皮膚病也有關(guān)聯(lián)。以慢性蕁麻疹為例，于志娟等[43]發(fā)現(xiàn)慢性蕁麻疹患者的H.pylori感染率高于健康對照組，并對H.pylori感染的慢性蕁麻疹患者分別給予常規(guī)治療和常規(guī)加根除H.pylori治療，發(fā)現(xiàn)在慢性蕁麻疹患者中常規(guī)加根除H.pylori治療的有效率較常規(guī)治療的有效率明顯升高，說明慢性蕁麻疹與H.pylori感染有一定的相關(guān)性，提示H.pylori的根除治療與蕁麻疹癥狀的緩解相關(guān)，H.pylori可能在該疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。

隨著研究的不斷深入，有關(guān)H.pylori感染與胃腸外相關(guān)疾病的報(bào)道越來越多，這表明H.pylori感染對多種疾病發(fā)生、發(fā)展的影響，但其具體致病機(jī)制尚不明確，值得進(jìn)一步研究與探索。

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(責(zé)任編輯：王豪勛)

The research progress of relationship between Helicobacter pylori and extragastric diseases

ZHANG Yan, LE Jiafang, ZHOU Changhong

Department of Cadres Health Care, the Qingdao Municipal Hospital (East) Affiliated to Qingdao University, Qingdao 266071, China

Helicobacter pylori (H.pylori) infection not only has a close relationship with chronic gastric diseases, but also participates in the development of many extragastric diseases. As the Gram-negative bacterium,H.pylorican influence the respiratory system, cardiovascular system, blood system, endocrine system and other diseases through the induction of inflammation and immune response. This article reviewed the research progress of the relationship betweenH.pyloriand extragastric diseases, which is aimed to deepen the understanding ofH.pyloriinfection, and to improve the prevention and treatment of it.

Helicobacter pylori; Infection; Extragastric diseases; Relevance

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.09.026

張燕，碩士研究生，研究方向：幽門螺桿菌感染的臨床研究。E-mail: 1129122885@qq.com

周長宏，E-mail: zchchanghong@163．com

R573.9

A 文章編號：1006-5709(2016)09-1066-05

2015-12-05