李君

（湖北文理學院　醫(yī)學院，湖北　襄陽　441053）

DDT和B（a）P共暴露下乳腺癌發(fā)生的信號轉導機制

李君

（湖北文理學院醫(yī)學院，湖北襄陽441053）

乳腺癌是目前嚴重危害女性健康的第一位惡性腫瘤.外源性持久性有機污染物DDT、B（a）P單獨暴露經(jīng)CYP1A1代謝活化可增加乳腺癌發(fā)生危險，但DDT、B（a）P共暴露交互作用與乳腺癌關系及分子機制尚未闡明.CYP1A1受miR-892a靶向調控，DDT、B（a）P共暴露下miR-892a在人體組織如何表達及靶基因CYP1A1通過何種信號通路誘導乳腺癌分子機制亟需研究.文章對DDT和B（a）P共暴露下miR-892a及靶基因CYP1A1誘導乳腺癌發(fā)生的信號轉導機制研究進行綜述，并提出可采用體外細胞實驗和分子流行病學方法相結合，在器官、細胞及分子水平進行乳腺癌發(fā)病機制研究.旨在揭示DDT和B（a）P共暴露在乳腺癌發(fā)生中的的交互作用，明確DDT、B（a）P共暴露下miR-892a及CYP1A1表達與乳腺癌的關系及miR-892a、CYP1A1誘導乳腺癌發(fā)生的信號轉導機制，為乳腺癌環(huán)境病因學及發(fā)病機制研究提供一種新思路、新靶點.

乳腺癌；miR-892a；細胞色素P450 1A1；二氯二苯三氯乙烷（DDT）；苯并（a）芘；信號轉導

乳腺癌是目前嚴重危害女性健康的第一位致病致死性惡性腫瘤，占女性惡性腫瘤死亡人數(shù)的13.7%［1］.中國乳腺癌發(fā)病率年均增長速度高出高發(fā)國家l-2個百分點，且呈現(xiàn)年輕化趨勢，每年中國乳腺癌新發(fā)數(shù)量和死亡數(shù)量分別占全世界的12.2%和9.6%.中國對全球的“貢獻率”逐步增加［2-3］，因此，確定乳腺癌的病因及發(fā)病機制，建立有效的預防、診斷及治療方法，是目前需要迫切解決的問題.乳腺癌是由環(huán)境和遺傳共同作用引起的多因素復雜疾病，其病因和發(fā)病機制至今尚不清楚.大量研究表明，遺傳因素能解釋乳腺癌約27%的病因，73%來自生活環(huán)境［4-5］.乳腺癌環(huán)境病因學研究一大熱點就是持久性有機污染物的內(nèi)分泌干擾效應.環(huán)境中普遍存在、難于降解的有機氯農(nóng)藥（DDT）、苯并（a）芘［B（a）P］為持久性有機污染物，具有內(nèi)分泌干擾作用和致癌作用，長期共同暴露對乳腺癌的誘發(fā)、促進和進展可能起到重要作用.細胞色素P450（CYP1A1）是細胞內(nèi)關鍵的代謝外源性化學物DDT和催化B（a）P羥化的Ⅰ相代謝酶，過去十年的研究主要集中于DDT、B（a）P單獨暴露及CYP1A1單核苷酸多態(tài)性（SNPs）與乳腺癌發(fā)生的關系［6-9］.

眾多研究表明CYP1A1基因多態(tài)性影響環(huán)境誘發(fā)癌癥易感性的比例占24.6%，其余75.4%的變異取決于個人調節(jié)的模式（轉錄，轉錄后調控、翻譯后調節(jié)），由于CYP1A1表型通過表達miR靶向調節(jié)在乳腺癌發(fā)生中發(fā)揮作用，轉錄后的miR可調節(jié)大量的CYP1A1無法解釋的個體表達和活性差異［10］，因此需要研究其他可能的分子機制.micro RNA（miR）作為RNA的調節(jié)分子，近年成為癌癥發(fā)病機制研究的前沿，miR在外源性化合物代謝酶與乳腺癌關系中的分子作用機制研究日益引起重視［11-13］.本文就DDT和B（a）P共暴露下miR-892a及靶基因CYP1A1誘導乳腺癌發(fā)生的信號轉導機制進行綜述.

1　人群流行病學研究

1.1DDT與人群乳腺癌的關系

乳腺癌是內(nèi)分泌相關的腫瘤，大量的雌二醇暴露增加是女性乳腺癌發(fā)病的主要危險因素，因此，能干擾雌二醇合成代謝及功能的環(huán)境及遺傳因素均可能增加乳腺癌的風險.DDT是以往使用數(shù)量最大的有機氯農(nóng)藥，在環(huán)境和食品中長期殘留，對人體造成遠期危害和內(nèi)分泌干擾作用.國際癌癥研究協(xié)會（IARC）把其歸為2B組，即人類可疑致癌物.DDT具有類雌激素的功能，可通過影響內(nèi)源性雌激素的分泌、轉運及代謝與乳腺癌的發(fā)生相關.中國全國性母乳中持久性有機污染物生物監(jiān)測項目對母乳中殘留有機氯綜合分析結果表明，DDTs仍是目前人體內(nèi)殘留量最大的農(nóng)藥，與20年前中國區(qū)域母乳調查的數(shù)據(jù)比較，DDTs濃度大幅下降，但與其他國家比較，DDTs濃度仍屬中等范疇［14］.佟鶴芳［15］研究顯示，檢出率大于50%的農(nóng)藥多為持久性有機污染物，15種有機氯農(nóng)藥殘留物在病例和對照血清中均有檢出，控制了混雜因素后，β-HCH、p，p’-DDE暴露與乳腺癌患病呈正相關（OR＞2，P＜0.05）.張宏等［16］研究DDT人體蓄積與乳腺癌的關系時發(fā)現(xiàn)，病例組平均乳腺脂肪組織DDT濃度和血漿DDT濃度分別是對照組的2.6倍和2.2倍（P=0.0001），DDT殘留物可增加婦女患乳腺癌的風險.李佳園等［17］研究顯示DDT及HCH可能是乳腺癌的危險因素，雌激素代謝相關的酶在其中起到協(xié)同促癌作用.

1.2B（a）P與人群乳腺癌的關系

多環(huán)芳烴與乳腺癌的關系日益受到國內(nèi)外關注.B（a）P是多環(huán)芳烴中毒性最大的一種，為持久性有機污染物和人類強環(huán)境致癌物，煤、石油、天然氣等化石燃料的燃燒、環(huán)境煙草煙霧、交通廢氣等是其主要來源.B（a）P在大氣、水體、土壤、食物等環(huán)境中普遍存在［18］，人群長期處于共同暴露中.魯英等［19］通過對新疆女性原發(fā)性乳腺癌患者多環(huán)芳烴代謝物水平的檢測，探討多環(huán)芳烴暴露水平與乳腺癌發(fā)病的相關性，結果表明B（a）P類物質暴露是乳腺癌患病風險增加的危險因素.Bekim et al［20］對健康母親分泌的乳汁分析發(fā)現(xiàn)，食物和環(huán)境中的B（a）P可以進入到乳房上皮細胞.Xiang Li課題組［21］測定了霧霾中的污染物種類以及含量，其檢測結果顯示霧霾的主要污染物是多環(huán)芳烴，其總量大概在0.03～6.67μg/L范圍內(nèi)，萘、蒽、菲等化合物占霧水中多環(huán)芳烴總量的80%左右.B（a）P暴露增加在乳腺癌的病因學中起重要作用［22-23］.

1.3DDT、B（a）P共暴露下CYP1A1與乳腺癌的關系

CYP1A1基因是細胞色素P450家族中高誘導成員，參與包括有機氯農(nóng)藥（以DDT為代表）、多環(huán)芳烴（以B（a）P為代表）等外源性化學物質的活性轉化，增加癌癥發(fā)生的危險.CYP1A1基因有4個多態(tài)位點，其一為3′非轉錄區(qū)6235位點核苷酸T→C轉換，使CYP1A1基因DNA產(chǎn)生一個MspI限制性酶切位點，成為CYP1A1MspI基因型，CYP1A1MspI突變基因型可能增加CYP1A1酶的活性，增加乳腺癌發(fā)生的危險.有研究顯示CYP1A1在乳腺癌組織中高表達，且活性很高，其基因發(fā)生位點突變可影響酶的表達及活性，被認為是乳腺癌的易感基因［24-25］.李佳園等［17］研究了有機氯農(nóng)藥二氯二苯三氯乙烷（DDT）類物質暴露及細胞色素P4501A1m2突變基因型對女性乳腺癌患病風險的交互作用，結果顯示DDT及HCH可能是乳腺癌的危險因素，雌激素代謝相關的酶在其中起到協(xié)同促癌作用，CYP1A1 m2突變型基因型可能與乳腺癌有關，DDT暴露可能增加攜帶CYP1A1易感基因型的絕經(jīng)前女性患乳腺癌的風險.李君課題組［26-28］對有機氯、PAHs等持久性有機污染物及代謝酶基因多態(tài)性交互作用與乳腺癌關系進行了數(shù)年的研究，結果表明乳腺癌病例組中p，p′-DDE和p，p′-DDD的殘留水平（8.845μg/L，6.127μg/L）高于對照組（0.052μg/L，0.045μg/L）（P＜0.05），調整乳腺癌其它危險因素后，總DDT高暴露增加乳腺癌的患病風險（OR=3.18，P＜0.05）.職業(yè)接觸PAHs為乳腺癌的危險因素（OR=7.56，P＜0.05）.攜帶CYP1A1MspI突變基因型者患乳腺癌風險性增高（OR=7.435，P＜0.05），CYP1A1MspI突變基因型對有機氯農(nóng)藥殘留效應有放大作用.

2　實驗室研究

2.1DDT、B（a）P、CYP1A1對乳腺癌細胞增殖的影響

乳腺癌的發(fā)生是多種環(huán)境因素和基因交互作用的結果，這使我們更注重研究DDT、B（a）P暴露及CYP1A1在乳腺癌細胞增殖、生存和信號轉導中的作用.對于B（a）P和DDT的研究目前多限于其各自單體及同類化合物的毒性作用，二者的聯(lián)合毒性研究報道較少，尤其是針對哺乳動物的聯(lián)合毒性研究.Payne［29］等發(fā)現(xiàn)4種在人體組織中存在的持久性有機氯，其混合物能促進人MCF-7乳腺癌細胞的增殖，包括2種二氯二苯三氯乙烷（DDT）：o，p’-DDT和p，p’-DDT以及二氯二苯二氯乙烯（p，p’-DDE）和六六六，并發(fā)現(xiàn)它們之間存在雌激素效應的相加和協(xié)同作用.黃曄［30］研究了NP，BPA，B（a）P聯(lián)合暴露對斑馬魚體內(nèi)雌激素/抗雌激素效應，結果表明低劑量B（a）P（10-20ug/L）對斑馬魚體內(nèi)CYP1A表達量影響不明顯，但是高劑量B（a）P（100、200ug/L）CYP1A誘導表達量顯著增加.趙苒等［31］探討了苯并（a）芘與滴滴涕聯(lián)合暴露所致的小鼠肝臟蛋白差異表達，研究表明B（a）P和DDT的單獨和聯(lián)合暴露可對小鼠肝臟蛋白表達產(chǎn)生影響，從而影響肝臟的正常功能，DDT、B（a）P的毒性作用是兩種物質相互協(xié)同作用的結果.鄧美英等［32］研究了苯并（a）芘、多氯聯(lián)苯和滴滴涕暴露對劍尾魚肝組織塊CYP1A、P-gp m RNA表達的影響，結果顯示B（a）P單獨暴露各組均顯著誘導CYP1A m RNA表達，DDT高劑量組可顯著誘導P-gp m RNA表達.

2.2miR-892a、CYP1A1誘導乳腺癌發(fā)生的信號轉導機制

CYP1A1在乳腺癌發(fā)生中的信號調節(jié)通路對闡述乳腺癌的發(fā)病機制至關重要，識別新的miRs將是建立新的乳腺癌標志物和分子機制研究的一個挑戰(zhàn).目前對外源性化學物（DDT和B（a）P）共存時CYP1A1在乳腺癌發(fā)生及癌細胞信號轉導中的作用還知之甚少.

2.2.1miR-892a對CYP1A1的調控作用

自2005年首次報道m(xù)iR在乳腺癌中異常表達以來，miR受到了普遍關注［34-36］.miR是一種動植物進化過程中高度保守的內(nèi)源性非編碼小RNA，其長度一般為18～25個堿基，處于基因表達調控的中心位置，是蛋白表達和基因精細調控的主要調節(jié)劑.研究證實miR表達在乳腺癌中常常是下調，這為進一步深入破譯其在乳腺癌發(fā)生中的確切機制提供了依據(jù)［37-38］.關于CYP1A1是否會受到miR的調控受到高度關注，體外研究表明，miR-892a包含一個人類和其他哺乳動物物種的保守CYP1A13′-UTR靶序列，miR-892a的靶位點由CYP1A1 mRNA3′-UTR的核苷酸515-535編碼，CYP1A1 3′-非翻譯區(qū)與miR-892a完全匹配，是一個特定的miR-892a靶位點序列，這個區(qū)域被稱為MRE892a，miR-892a通過直接識別CYP1A13′-UTR的MRE892a負性調節(jié)CYP1A1轉錄后表達.

Choi YM et al［39］研究表明CYP1A1是miR-892a介導轉錄后抑制活動的一個靶標位點，CYP1A1受miR-892a靶向調控，miR-892a是CYP1A1表達的負性調節(jié)因子，miR-892a的過度表達抑制了CYP1A1蛋白的表達. miR-892a的拮抗劑可增加CYP1A1的表達，這為研究CYP1A1在乳腺癌發(fā)生中的基因調控網(wǎng)絡提供了依據(jù). miR-892a與CYP1A1之間的調節(jié)機制受到B（a）P刺激的控制，B（a）P暴露可降低miR-892a的表達，增強CYP1A1酶活力和其上游轉錄因子的mRNA表達而產(chǎn)生其誘導作用［40］.

2.2.2miR-892a調控CYP1A1的信號通路

miR-892a調控CYP1A1可能通過ERK-AMPK、PI3K/AKT信號通路誘導乳腺癌細胞增殖，促進乳腺癌的發(fā)生.Mariangellys［41］研究顯示CYP1A1沉默可通過激活一磷酸腺苷活化的蛋白激酶（adenosine monophosphateactivated protein kinase，AMPK）磷酸化，抑制絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（serine/threonine kinases，也稱protein kinase B，AKT）磷酸化、細胞外信號調節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）和蛋白激酶P70S6K信號，部分抑制乳腺癌細胞的增殖和生存.絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPKs）是細胞內(nèi)重要的信號傳遞者，參與了多種生理過程的調節(jié).ERK通路是迄今研究較為透徹、備受關注的重要MAPK信號轉導通路，參與癌細胞增殖、凋亡侵襲、轉移等多個過程.ERK1/2屬于MAPK家族，該家族激酶與細胞增殖、分化過程密切相關.磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphatidylinositol 3-kinase，PI3Ks）蛋白家族參與細胞增殖、分化、凋亡等多種細胞功能的調節(jié).PI3K是原癌基因，其激活可以使PI（3，5）P2磷酸化為PI（3，4，5）P3，而作為胞內(nèi)第二信使的PI（3，4，5）P3可激活其下游作用分子AKT，AKT是PI3K下游主要的效應物，在細胞增殖和凋亡中起重要作用.AKT可以被PDK1/2磷酸化，從而抑制細胞凋亡，促進細胞增生和存活，PI3K和Akt組成的PI3K-AKT信號通路在細胞的增殖、存活和轉移中發(fā)揮著重要作用，LY294002等PI3K的抑制劑抑制PI3K時，即可抑制PIP3（磷脂酰肌醇-3磷酸）的生成，阻斷AKT的活化［41］.

Rodriguez M［42］CYP1A1敲出抑制了MCF7細胞株和MDA-MB-231細胞株的磷酸化，導致AKT的磷酸化減低，磷酸化的降低與蛋白合成調節(jié)劑P70S6K下游抑制有關，在MCF-7細胞株和MDA-MB-231細胞株P70S6K減少，提示CYP1A1是ERK和PI3K/AKT通路的上游.CYP1A1敲出明顯增加AMPK的磷酸化，降低了AKT、ERK1/2、P70S6K的磷酸化，提示CYP1A1敲出部分是通過AMPK信號通路發(fā)揮作用.CYP1A1敲出誘導AMPK通路，增加MCF-7細胞株和MDA-MB-231細胞株AMPK的磷酸化，CYP1A1沉默引起的AMPK磷酸化的激活伴隨著ERK1/2和AKT磷酸化的抑制，說明CYP1A1是這些激酶的上游調節(jié)劑.AMPK激活和AKT的失活引起mTOR/P70S6K信號的抑制.同時，AKT的抑制可導致其對AMPK阻遏作用的釋放.

一磷酸腺苷（AMP）與AMPK-7調節(jié)亞基相結合成AMPK-催化亞基，啟動上游激酶人肝激酶（Liver kinase B1，LKB1）磷酸化，LKB1的直接底物為AMPK，從而致使AMPK活化，通過激活AMPK抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），mTOR是PI3K/AKT信號通路下游的一個效應分子，可促進細胞生長和細胞周期的進程.PI3K-AKT-mTOR是癌癥發(fā)生中一條重要的信號通路，mTOR是PI3K/AKT下游的關鍵激酶，調節(jié)細胞增殖、生長和生存，當mTOR活化后主要通過磷酸化其下游靶蛋白激酶（P70S6K）和真核生物翻譯起始因子4E結合蛋白（4E-BP），調節(jié)下游蛋白翻譯，促進細胞周期調節(jié)因子（Cyclin D1）過度表達，乳腺癌細胞過度增殖.

3　建議和展望

目前對乳腺癌環(huán)境病因學及發(fā)病機制的研究焦點在探討人體外源性DDT和B（a）P共同暴露下miR-892a表達如何變化，是否會影響CYP1A1的表達，miR-892a如何調控CYP1A1基因及蛋白的表達，CYP1A1通過何種信號轉導通路誘導乳腺癌發(fā)生.闡明DDT和B（a）P共暴露在乳腺癌發(fā)生中的的交互作用，明確miR-892a在人群乳腺組織中的表達水平，揭示miR-892a及靶基因CYP1A1在DDT和B（a）P共暴露下介導的ERK-AMPK、PI3K/AKT信號通路誘導乳腺癌發(fā)生的分子調控機制有重要意義.可采用體外細胞實驗和分子流行病學方法相結合，在器官、細胞及分子水平進行乳腺癌發(fā)病機制研究.以人乳腺癌細胞和人體乳腺組織為研究對象，檢測經(jīng)DDT和B（a）P聯(lián)合染毒人乳腺癌MCF-7細胞株的細胞增殖、乳腺癌患者癌組織及非乳腺癌患者乳腺組織DDT、B（a）P殘留水平、乳腺癌細胞和人體乳腺組織miR-892a表達、CYP1A1mRNA和蛋白表達、PI3K/AKT和ERKAMPK信號通路關鍵分子mRNA和蛋白表達，揭示DDT和B（a）P共暴露在乳腺癌發(fā)生中的的交互作用，明確DDT、B（a）P共暴露下miR-892a及CYP1A1表達與乳腺癌的關系及miR-892a、CYP1A1誘導乳腺癌發(fā)生的信號轉導機制，為乳腺癌環(huán)境病因學及發(fā)病機制研究提供一種新思路、新靶點.

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Signal Transduction Mechanism of Breast Cancer in Combined Exposure DDT and B（a）P

LI Jun

（Medicine College，Hubei University of Arts and Sciences，Xiangyang 441053，China）

Breast cancer is the first malignant tumor impairing women’s health.Alone exposure exogenous persistent organic pollutants such as DDT and B（a）P through CYP1A1 metabolic activation may increase breast cancer risk.At present the relationship and molecular mechanism relating to interaction of DDT and B（a）P combined exposure and breast cancer have not been elucidated.CYP1A1 is a target gene regulated by miR-892a.It is urgent to study that miR-892a expressing in the human organization and molecular mechanism of CYP1A1 inducing breast cancer in which signal pathway.miR-892a and target gene CYP1A1 inducing signal transduction mechanism of breast cancer in combined exposure DDT and B（a）P are reviewed.

Breast cancer；micro-RNA-892a（miR-892a）；cytochrome 4501A1（CYP1A1）；Chlorophenothane（DDT）；Benzo（a）pyrene（B（a）P）；Signal transduction

R737.9

A

2095-4476（2016）08-0080-05

2016-06-20；

2016-07-24

襄陽市科技局科技計劃研究與開發(fā)項目課題（201310519013）

李君（1965—），女，河北景縣人，湖北文理學院醫(yī)學院教授，碩士研究生導師，主要研究方向:環(huán)境與腫瘤流行病學.

（責任編輯：徐杰）