曾春艷 梁秀文 邱珺 朱磊 王桂卿

（呼倫貝爾市人民醫(yī)院 內(nèi)蒙古 海拉爾 021008）

引言

肥胖癥與骨質(zhì)疏松癥這兩類代謝性疾病是目前國內(nèi)外熱點關(guān)注的問題。二者嚴重影響患者健康、生活質(zhì)量及工作能力和壽命。越來越多的研究顯示：遺傳因素、環(huán)境因素可導(dǎo)致肥胖的同時也是誘發(fā)骨質(zhì)疏松的高危因素，且肥胖與骨量減少關(guān)系密切[1]。既往大多數(shù)學(xué)者認為肥胖是骨量的保護因素，但近年來越來越多的學(xué)者認為肥胖對骨質(zhì)疏松的影響是多因素共同作用的，不能單純的將肥胖看作是骨量的保護性因素，應(yīng)從多方面進行分析。例如Zhao等[2]通過對1998名中國人及4489名高加索白種人進行研究，認為在排除體質(zhì)量和機械負荷對骨量的影響后，脂肪和骨密度是呈負相關(guān)。肥胖與骨質(zhì)疏松的關(guān)系尚存在爭議，本文就肥胖對骨質(zhì)疏松的影響的相關(guān)研究做一綜述。

1.肥胖與骨質(zhì)疏松概述

肥胖癥（obesity）是體內(nèi)脂肪堆積過多和（或）分布異常、體重增加，是遺傳因素、環(huán)境因素等多種因素相互作用所引起的慢性代謝性疾病。體重指數(shù)（BMI）是評價肥胖的常用指標。骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量降低和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導(dǎo)致骨脆性增加和易于骨折的代謝性骨病。臨床上主要表現(xiàn)為骨痛和肌無力，負重能力下降或不能負重。重者可于輕微活動、創(chuàng)傷、彎腰、負重、擠壓或摔倒后發(fā)生骨折，臨床上部分患者可表現(xiàn)為駝背和胸廓畸形[3]。骨密度(bone mineral density, BMD)是評價骨質(zhì)疏松的金標準。

2.肥胖對骨質(zhì)疏松的調(diào)節(jié)機制

2.1 激素及細胞因子調(diào)節(jié)機制

2.1.1 瘦素

瘦素是肥胖基因編碼的16KD的蛋白質(zhì)，參與了體脂儲存、食物攝取與能量消耗之間的轉(zhuǎn)換，具有潛在的保護骨組織的作用，屬于白色脂肪分泌的一類激素[4]。Tang等認為瘦素是很強的中樞性骨形成抑制劑，且可透過血腦屏障，通過激活下丘腦肥胖基因-Rb受體，或是通過調(diào)控NPY和Y2受體，導(dǎo)致下丘腦抑制成骨細胞因子的釋放，而這些受體是通過調(diào)節(jié)自身功能而影響骨形成，本身不會造成明顯內(nèi)分泌失衡[5]。在外周神經(jīng)系統(tǒng)中，瘦素可直接刺激骨髓質(zhì)細胞向骨細胞分化，抑制其向脂肪細胞分化。其亦能激活成骨細胞上的β2腎上腺受體，通過核轉(zhuǎn)錄因子-RANK配體途徑刺激破骨細胞的分化[6]，即通過交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)骨代謝。瘦素對骨密度影響復(fù)雜多樣，既可通過中樞系統(tǒng)間接調(diào)控，又可通過外周系統(tǒng)直接影響骨形成，瘦素與骨密度的關(guān)系尚未明確。

2.1.2 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素在脂肪細胞合成，具有抗動脈硬化、調(diào)節(jié)能量平衡、抗炎及調(diào)控骨代謝的作用。其作用機理可能如下：（1）脂聯(lián)素可以抑制破骨細胞的活性；（2）脂聯(lián)素通過誘導(dǎo)成骨細胞的分化和增殖來減少骨吸收；（3）通過脂聯(lián)素受體（AdipoR）/p38，絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，激活RANK-RANKL信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進而促進破骨細胞的激活，抑制成骨細胞骨保護素的產(chǎn)生[7]。此外，脂聯(lián)素還可通過其他方式影響骨代謝，如通過產(chǎn)生RAN-L和骨保護素、激活并且抑制NF-Kβ等方式調(diào)節(jié)破骨細胞活性，阻止骨髓骨成脂獲得前脂肪細胞影響骨髓環(huán)境，這些均與骨形成有關(guān)[4]。Basurto等[23]研究結(jié)果顯示：在排除了年齡、性別、種族及吸煙和糖尿病的影響后，發(fā)現(xiàn)血清脂聯(lián)素與 BMD呈負相關(guān)，且進一步證實脂聯(lián)素與 BMD的聯(lián)系比瘦素更緊密。

2.1.3 雌激素

雌激素不僅分布在性腺組織中，在脂肪組織中也有分布，它具有調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)換和減少破骨細胞介導(dǎo)的骨吸收的作用。絕經(jīng)后婦女因卵巢功能衰退，無法分泌雌激素，則需由脂肪細胞分泌的芳香酶作用下將雄激素合成雌激素。早期骨髓基質(zhì)干細胞可直接刺激骨形成，抑制脂肪細胞分化，而雌激素的含量與骨髓基質(zhì)干細胞數(shù)量稱正相關(guān)[4]。賴玉金等[8]的研究也顯示雌二醇（E2）與BMD含量呈正向相關(guān)。E2是雌性激素中生物活性最強的一種，E2可通過成骨細胞的受體結(jié)合抑制破骨細胞，可直接抑制造血細胞和單核細胞產(chǎn)生細胞因子，進而剌激破骨細胞前體增殖[9]。卵巢合成E2，E2能促進骨鈣沉積、減少皮質(zhì)骨、松質(zhì)骨的丟失。有研究表明，婦女從更年期以后,卵巢功能減退明顯, E2水平明顯降低從而影響骨的代謝[10]。

2.1.4 其它

肥胖對骨質(zhì)疏松的影響，除以上幾種因素外，還有其他因素作用，如：胰島素能夠直接作用于成骨細胞上的受體，促進骨細胞的生成。并且胰島素增加脂肪對骨的保護作用。其他胰源性激素如：胰淀素直接刺激成骨細胞的增殖，抑制破骨細胞和骨吸收。再如：Preptin具有刺激骨細胞的分化，增殖和生存的作用，但并不影響破骨細胞的活動。IGF-1能刺激成骨細胞活動，隨后促進基質(zhì)形成并且抑制骨膠原降解，故瘦素與 IGF-1可做為婦女骨質(zhì)疏松早期篩查的指標，其改變可較骨密度明顯減少早20年左右[4]。

2.2 肥胖的非激素因素對骨質(zhì)疏松的影響

骨質(zhì)疏松癥與肥胖的關(guān)系是多種因素共同介導(dǎo)的，不僅與脂肪量有關(guān)，同樣與脂肪的分布有十分密切的關(guān)系。而脂肪的分布與性別也有一定的相關(guān)性，在男性脂肪分布多見于“腹型”或“中心性”肥胖。女性肥胖多為“外周性”肥胖[3]。馬春明等[11]對肥胖患者與骨質(zhì)疏松的關(guān)系進行分析，發(fā)現(xiàn)腹型肥胖與骨礦鹽質(zhì)量（BMC）呈負相關(guān)，而軀干脂肪質(zhì)量/總體脂肪與BMD呈負相關(guān)，并提出向心性的脂肪分布可影響并導(dǎo)致骨量減少。沈蕓等[12]研究也發(fā)現(xiàn)，中青年人群的腰圍及腰臀比是與BMD呈負相關(guān)；而在老年人群，腰圍及腰臀比與BMD無相關(guān)性，進而提示腹型肥胖可能是骨質(zhì)疏松的高危因素。

2.2.1 腹型肥胖中腰周脂肪與髖周脂肪對比

徐君翔等[1]提出脂肪的分布部位不同，而腹型肥胖中脂肪沉積的部位對骨密度的影響也存在一定的差異。在控制了年齡及體重等相關(guān)變量后，對 12285名體檢人員的髖部及腰椎部脂肪分布與骨密度進行分析，其結(jié)果顯示髖部的脂肪比與骨密度的負相關(guān)性顯著。而腰椎脂肪比與骨密度的相關(guān)性比較復(fù)雜，在男性BMI較小的人群中，腰椎周圍脂肪比和腰椎骨密度甚至呈正相關(guān)；而男性腰周周圍脂肪比例高的人群，其骨密度平均值較低。徐君翔認為：“這可能是由于腰椎和髖部周圍脂肪的組成成分不同，髖部的脂肪是以皮下脂肪為主，腰椎所在的腹部脂肪層包括了腹腔內(nèi)的內(nèi)臟脂肪和腹部的皮下脂肪兩部分，其原因可能是由于皮下脂肪較腹腔內(nèi)的脂肪有更多的性激素受體，能結(jié)合更多的性激素，造成髖部皮下脂肪多的人體內(nèi)游離的性激素水平低，直接影響骨量的形成”[1]。而腹部的脂肪其分泌激素及細胞因子對骨密度的影響仍沒有定論。

2.2.2 皮下脂肪與內(nèi)臟脂肪對比

近年來的諸多研究顯示：皮下脂肪組織（subcutaneous adipose tissue, SCAT）與內(nèi)臟脂肪（visceral adipose tissue, VAT）對骨質(zhì)疏松的影響是有顯著差異的[13-14]。人體的后背、臀部及腹前壁等組織的脂肪組織占總脂肪量的 80%以上，以SCAT為主；分布在大網(wǎng)膜及腸系膜的VAT則不足20%。但VAT的血流供應(yīng)及神經(jīng)分布遠較SCAT豐富，SCAT的靜脈回流入體靜脈。而VAT產(chǎn)生的FFA和脂肪因子可通過門靜脈回流到達肝臟。另外，VAT的脂肪細胞還可分泌多種激素及細胞因子，如：瘦素、脂聯(lián)素、炎性因子如如 IL-1、腫瘤壞死因子及IL-6等。Campos RM等[15]的研究結(jié)果表明：內(nèi)臟脂肪與骨密度呈負相關(guān)。Ackerman KE等[16]也證實青年女性骨密度與皮下脂肪呈正相關(guān)，而與內(nèi)臟脂肪呈負相關(guān)。在國內(nèi)，楊威等人[17]就骨質(zhì)疏松癥患者內(nèi)臟脂肪面積與骨密度相關(guān)性進行研究，結(jié)果顯示：SCAT、體質(zhì)指數(shù)均與骨密度呈正相關(guān)，其中SCAT與骨密度相關(guān)性較體質(zhì)指數(shù)高，VAT與骨密度呈負相關(guān)[17]。楊威等研究結(jié)果與國外部分學(xué)者的研究結(jié)果，即中心性肥胖可導(dǎo)致骨量減少和骨質(zhì)疏松的觀點是一致的[22]。

2.2.3 肥胖患者性別對骨質(zhì)疏松的影響

性別的差異也會影響脂肪與骨密度之間的關(guān)系。徐君翔的研究顯示，“在BMI高的組中，女性髖部脂肪比和骨密度的負相關(guān)性更顯著，在BMI＜20kg/㎡組中，兩者之間無有統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性；在BMI＞25kg/㎡組中，髖部的脂肪比和髖部骨密度間負相關(guān)，髖部的脂肪比和腰椎骨密度之間的負相關(guān)均為最顯著；但在男性中，髖部的脂肪比和腰椎骨密度的負相關(guān)性在BMI較小的組中更為顯著”[1]。提示髖部脂肪比和骨密度之間的關(guān)系存在性別差異。（這種差異的原因可能是女性體重的增加是以脂肪增多為主，髖部及腰椎周圍的脂肪比與BMI的增加成正相關(guān)。男性BMI的升高的同時，腹部的脂肪明顯高于髖部的脂肪增高，且髖部脂肪的比例變化較小，同時又肌肉組織的增加。肌肉組織對骨密度的作用大于脂肪對于骨密度的作用，因而，在男性中，BMI高的人群，髖部脂肪比例增加，但體重、肌肉組織等有利骨密度的因素部分抵消了脂肪對骨密度的不利效應(yīng)。

2.2.4 體質(zhì)量中的不同組成成分對骨質(zhì)疏松的影響

“大量研究雖已證實體質(zhì)量是BMD的預(yù)測因子，但不能簡單地將肥胖看為骨骼的保護因子”[11]。目前研究顯示臨床評估肥胖的常用指標BMI有較大的局限性。人體重量主要由肌肉和脂肪等軟組織組成（大約占 95%），其中肌肉組織占據(jù)了很大的比例，而BMI無法對兩者進行區(qū)分，故有學(xué)者認為BMI高，存在兩種狀況：脂肪為主的肥胖和肌肉為主的強壯。既往研究顯示：“BMI高的人骨密度值也高，提示BMI高是骨量的保護性因素。但不同體成分與BMD關(guān)系尚無一致結(jié)論，有學(xué)者認為脂肪是BMD的主要影響因素”[18-19]，也有學(xué)者認為：“肌肉組織與BMD的關(guān)系更顯著，提示肌肉組織對于骨密度有保護作用，主要肌肉組織存在就會有收縮牽拉作用力，這種機械應(yīng)力和體重機械負荷一同促進骨密度增加”[20]。還有學(xué)者認為：“此關(guān)系存在性別差異，男性全身BMD增高與肌肉量增加有關(guān)，而女性BMD增加則主要與脂肪量有關(guān)”[21]。故 BMI高的患者骨密度值是由于肌肉還是由于脂肪組織目前仍有待進一步研究。

3.小結(jié)

本文對國內(nèi)外多項研究結(jié)果進行整理分析，發(fā)現(xiàn)肥胖仍是骨質(zhì)疏松的高危因素，并且多種激素及因子對骨質(zhì)疏松均有一定影響，影響機制較明確，尤其是在肥胖患者中這種影響更明顯。但臨床尚缺乏有關(guān)肥胖與骨質(zhì)疏松相關(guān)性的預(yù)測指標或是生物學(xué)因子檢測，臨床仍主要以影像學(xué)評估骨質(zhì)疏松，其準確性受多種因素影響，如骨量、脂肪含量等，尤其是對肥胖患者骨密度的評估不能單純依靠影像學(xué)指標，故臨床亟需能全面反映患者全身骨質(zhì)情況的檢測指標，以期能早期預(yù)測骨質(zhì)疏松發(fā)生風險。

肥胖與骨質(zhì)疏松的關(guān)系復(fù)雜多樣，兩者之間共享著某些環(huán)境因素和遺傳因素。而且肥胖也與多種疾病并存，并提示可能與 2型糖尿病、血脂異常、高血壓、冠心病、卒中、腫瘤等密切相關(guān)，這些不僅嚴重影響患者的生活質(zhì)量、降低患者壽命，并且增加骨質(zhì)疏松的發(fā)生風險。因此，在今后的肥胖與骨質(zhì)疏松的相關(guān)性研究中，上述因素同樣需要引起重視。