盛竹君，徐維平，徐婷娟，金勤玉，吳亞東，楊東梅

(1 安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽　合肥　230012；2 安徽省立醫(yī)院，安徽　合肥　230012)

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納米技術(shù)在難溶性藥物制劑研究中的應(yīng)用*

盛竹君1，徐維平2，徐婷娟2，金勤玉1，吳亞東1，楊東梅1

(1 安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽合肥230012；2 安徽省立醫(yī)院，安徽合肥230012)

隨著新技術(shù)廣泛應(yīng)用在藥物研制中，大量有活性難溶性藥物被研究，其水溶性較差的問題又制約了此類藥物的開發(fā)。目前納米技術(shù)增加難溶性藥物溶解度的研究日益增多，納米技術(shù)分為納米晶體藥物(納米混懸劑和納米固體制劑)和納米載體藥物(脂質(zhì)體、聚合物膠束、納米粒等)。本文對納米給藥系統(tǒng)和納米晶體的難溶性藥物制劑研究中的最新進(jìn)展進(jìn)行了概述。

難溶性藥物; 納米; 溶解度

據(jù)報道，有>70%的藥物存在難溶性的問題。難溶性藥物因其水中溶解度小，口服生物利用度低等缺點。因此，提高難溶性藥物溶解度具有重要意義。

目前，可以通過共溶劑的增容的方法增加難溶性藥物的溶解度，也可將難溶性藥物嵌在環(huán)糊精中提高其溶解度，但是共溶劑殘留大量的有機(jī)溶劑，環(huán)糊精對藥物分子大小有特殊要求。

納米技術(shù)在提高難溶性藥物的溶解度方面已日益顯現(xiàn)，納米技術(shù)是指藥物的粒徑為1～100 nm大小分散的新技術(shù)，其包括納米晶體藥物和納米載體藥物。納米晶體藥物可分為納米混懸劑和納米固體制劑等，納米載體藥物可分為脂質(zhì)體、聚合物膠束、納米粒等。本文對納米技術(shù)在難溶性藥物制劑研究中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1　納米晶體藥物[1-3]

納米晶體藥物: 納米晶體是通過重結(jié)晶或者粉碎使難溶性藥物的大小為1～1000 nm 的粒子，可將其制成固體或者混懸劑。難溶性藥物的粒徑在1～1000 nm時，其因比表面積增大而增加自身溶解度。

例如，難溶性藥物紫杉醇(Taxol)，通過蓖麻油/乙醇溶解紫杉醇，但是蓖麻油/乙醇具有較大的毒性，治療效果差。分別給藥荷瘤鼠Taxol 30 mg/kg及紫杉醇的納米晶體90 mg/kg； 注射Taxol的荷鼠瘤死亡率較大且腫瘤并無明顯的減??；而紫杉醇的納米晶體的死亡率較低且對腫瘤具有明顯的抑制作用[4]。納米晶體可提高難溶性藥物生物利用度: 難溶性藥物的表面積與生物利用度密切相關(guān)，粒徑減小可以使表面積增加，因而提高其生物利用度。Jinno 等[5]報道了難溶性藥物西洛他唑粒徑降低60倍時，其生物利用度顯著性地提高。

難溶性藥物:納米晶體加入表面活性劑等物質(zhì)抑制該ostwald熟化過程[6]?？梢詫{米晶體表面修飾，增加難溶性藥物的緩釋控釋作用。同時表面進(jìn)行修飾制備成靶向制劑，可提高對靶組織的治療作用，降低了對非靶組織的毒副作用。

2　納米載體藥物

2.1納米粒[7]

通常藥物制成納米粒后，使其具有緩釋、控釋、靶向、提高治療效果和降低毒性等特點。將難溶性藥物制成納米粒，可提高藥物的的藥效、增加藥物在體內(nèi)的循環(huán)時間[8]。

例如，多西他賽制備成納米粒，可克服其生物利用度的缺點。與游離多西他賽藥物相比，多西他賽納米粒對腫瘤具有明顯的抑制作用，并且具有良好的血液相容性。

可降解納米?？煞譃榇判约{米粒、殼聚糖納米粒、固體脂質(zhì)納米粒等[9]。

磁性納米粒是靶向藥物的載體：①靶向是指磁性納米粒被動的靶向身體各器官[10]；②納米粒中摻入磁性粒子在磁場的作用下靶向病變部位[11]；④熱療(hyperthermia)治療腫瘤注射磁性納米粒至瘤組織，加熱使腫瘤部位溫度升高，達(dá)到抑制腫瘤生長的作用[12]。

殼聚糖的納米?？梢栽黾芋w循環(huán)時間，從而具有控制釋藥的作用[13]。荷正電荷的殼聚糖納米粒，與負(fù)電荷的腫瘤組織靜電吸附，從而抑制腫瘤的生長[14]。

脂質(zhì)納米?？煞譃楣腆w脂質(zhì)納米粒[15]，結(jié)構(gòu)脂質(zhì)納米粒和藥脂結(jié)合物等。固體脂質(zhì)納米粒指藥物包裹在脂質(zhì)中，其粒徑在50～1000 nm之間的給藥系統(tǒng)。由于固體脂質(zhì)納米粒在重結(jié)晶時，致密的晶格降低藥物的溶解度。而結(jié)構(gòu)脂質(zhì)納米粒的晶格缺陷可提高溶解度。脂溶性藥物可直接制備成固體脂質(zhì)納米粒，通過酯化使水溶性藥物制成脂溶性藥物后，制備固體脂質(zhì)納米粒。水溶性且化學(xué)不穩(wěn)定的藥物，例如蛋白多肽類大分子等物質(zhì)可制備成藥脂結(jié)合物[16]。

2.2脂質(zhì)體[17-20]

脂質(zhì)體是將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層薄膜中所制成的超微球形載體制劑。脂質(zhì)體由磷脂和膽固醇作為主要膜材，具有類生物膜的雙分子層結(jié)構(gòu)。脂溶性或者水溶性藥物均可制備脂質(zhì)體。

例如，膽固醇、大豆卵磷脂和N3-鄰甲苯甲?；蜞奏ぶ苽涑芍|(zhì)體，從而使藥物包裹在脂質(zhì)體中，增加其溶解度。粒徑較大的N3-鄰甲苯甲酰基氟尿嘧啶脂質(zhì)體可靶向肝臟和脾脾臟；粒徑較小的脂質(zhì)體可增加體循環(huán)時間，達(dá)到緩釋的目的。

脂質(zhì)體具有包封率較低、粒徑不均一以及穩(wěn)定性較差等缺點，阻止了脂質(zhì)體工業(yè)再生產(chǎn)。近年來，pH敏感脂質(zhì)體、長循環(huán)脂質(zhì)體、磁性脂質(zhì)體等新型脂質(zhì)體的制備可提高脂質(zhì)體的穩(wěn)定性和靶向性。長循環(huán)脂質(zhì)體可增加藥物的體循環(huán)時間，達(dá)到緩釋的目的。聚乙二醇修飾的長循環(huán)脂質(zhì)體，可降低吞噬細(xì)胞的吞噬，與傳統(tǒng)的脂質(zhì)體相比，其長循環(huán)脂質(zhì)體的血藥濃度高幾十倍[21]。與傳統(tǒng)脂質(zhì)體相比，前體脂質(zhì)體可避免藥物的聚集，提高制劑穩(wěn)定性等問題。磁性脂質(zhì)體是在脂質(zhì)體中加入磁性納米粒，通過外磁場將藥物靶向病變組織，從而降低藥物的毒性，增加其療效。

2.3納米乳[22-24]

納米乳是指一種液滴分散在一種液體里形成的穩(wěn)定、澄清的分散系統(tǒng)，其粒徑為10～100 nm。難溶性藥物制備成納米乳，可顯著增加其溶解度，從而提高生物利用度并且具有緩釋控釋作用；納米乳具有較好的生物相容性，可以避免藥物對機(jī)體的毒性；納米乳具有較大的比表面積從而增加難溶性藥物溶解度、較高的生物相容性等特點。

例如，由于坎地沙坦酯在胃腸道中水解不完全，導(dǎo)致生物利用度降低，不能有效地降低血壓。將坎地沙坦酯制備成的納米乳，其在胃腸道中吸收能力顯著增強(qiáng)，從而達(dá)到治療的目的。

在藥學(xué)領(lǐng)域中，納米乳的應(yīng)用也廣泛。①制備納米粒：納米乳制備的納米粒，既可以得到較均一的納米粒又可以保護(hù)納米粒的成分。②抗菌、抗病毒活性：納米乳可廣譜殺滅細(xì)菌抗菌、病毒納米乳是一種廣譜的、無毒的抗菌制劑。③透皮給藥：納米乳通過改變?nèi)梭w皮膚的通透性，而達(dá)到治療作用，其可以作為多種藥物的透皮給藥， DNA制備的納米乳，因其載體可自發(fā)形成，從而降低DNA的物理破壞。

2.4聚合物膠束[26-29]

聚合物膠束是由兩親性嵌斷共聚物在水中自組裝成的一種熱力學(xué)穩(wěn)定的膠體溶液。聚合物膠束有親水端和疏水端，在水中自組裝形成膠束并且包裹脂溶性或水溶性藥物；制備的聚合物膠束可避免吞噬細(xì)胞的吞噬，增加體循環(huán)時間，增加藥物的生物利用度。聚合物膠束可提高難溶性藥物的溶解度、使藥物靶向腫瘤組織等特點[30]。

聚合物膠束的表面便于化學(xué)修飾，修飾后的聚合物膠束可具有較高的穩(wěn)定性或靶向癌細(xì)胞等特點。例如，pH敏感性膠束在特定的pH環(huán)境下釋放，從而使藥物的靶向癌細(xì)胞。聚合物膠束的表面修飾葉酸、膜融合肽等配體，使其主動病變組織，降低藥物的不良反應(yīng)，增加其溶解度。

3　結(jié)　語

難溶性藥物可通過制備納米晶體和納米給藥系統(tǒng)克服溶解性和穩(wěn)定性較差的缺陷，從而為具有活性但溶解度較差的藥物工業(yè)生產(chǎn)以及臨床應(yīng)用提供了可能。脂質(zhì)納米載體的表面可連接聚乙二醇制備成新型劑型，可提高藥物體內(nèi)存留時間，提高其生物利用度；聚合物表面可連接葉酸、肽等配體制備成靶向制劑，使藥物靶向病變區(qū)域，提高療效，降低藥物的不良反應(yīng)。然而，脂質(zhì)體攜載的藥物易泄漏、不具有緩釋等缺點，陽離子型脂質(zhì)體的毒性較大，制備過程中，有機(jī)溶劑可能殘留在最終產(chǎn)品中。納米乳制備過程中的表面活性劑在注射給藥時，存在較多的不良反應(yīng)。隨著對納米技術(shù)的深入研究，納米技術(shù)在難溶性藥物制劑會有更廣泛的的應(yīng)用。

[1]周小圓, 林華慶, 雷佛. 難溶性藥物納米晶體的研究進(jìn)展[J]. 中南醫(yī)藥,2013, 11(5): 353-358.

[2]車爾璽, 姜月英, 石靖,等. 納米晶體技術(shù)在水難溶性藥物口服制劑中應(yīng)用的研究進(jìn)展[J]. 沈陽藥科大學(xué)學(xué)報, 2010, 27(12): 1003-1008.

[3]鄭愛萍, 石靖. 納米晶體藥物研究進(jìn)展[J]. 國際藥學(xué)研究雜志, 2012, 39(3): 177-182.

[4]Cavalli R, Caputo O, Gasco MR. Preparation and characteriza-tion of solid lipid nanospheres containing paclitaxel [J]. Eur JPharm Sci, 2000, 4(10): 305-309.

[5]Jinno J, Kamada N, Miyake M, et al, Effect of particle size reduction on dissolution and oral absorption of a poorly water-soluble drug, cilostazol, in beagle dogs[J]. J Control Release, 2006, 111(12): 56-64.

[6]Verma S, Kumar S, Gokhale R, et al. Physical stability of nanosuspensions: investigation of the role of stabilizers on Ostwald ripening [J]. Int J Pharm, 2011, 406(12): 145-152.

[7]忻志鳴,葉根深. 納米粒制劑研究進(jìn)展[J]. 藥學(xué)專論, 2010, 19(16): 15-17.

[8]SHENOY DB, AMIJI MM. Poly(ethylene oxide)-modified poly(epsilon-caprolactone) nanoparticle for targeted delivery of tamoxifen in breastcancer[J]. Int J Pharm, 2005,293(1-2): 261-270.

[9]于蓮,崔丹,應(yīng)曉英. 表面修飾脂質(zhì)納米粒給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展[J]. 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué), 2011, 28(2): 108-112.

[10]Dobson J. Magnetic nanoparticles for drug delivery[J]. Drug Development Research, 2006, 67: 55-60.

[11]Kresse M, Wagner S, Pfefferer D, et al. Targeting ofultrasmall superparamagnetic iron oxide (USPIO) particles to tumorcellsin vivoby using transferrin receptor pathways[J]. Magnetic Resonance in Medicine, 1998, 40: 1001-1003.

[12]周恒,羅聰,黃華. 醫(yī)用磁性納米粒的研究進(jìn)展[J]. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志, 2010, 30(8): 689-692.

[13]Hirofumi T, Hiromitsu Y, Yoshiaki K. Mucoadhensive nanoparticulate systems for peptide drug delivery[J]. Adv drug Rev, 2001, 47:39.

[14]郝英魁,楊學(xué)東. 載藥殼聚糖納米粒的研究進(jìn)展[J]. 中國藥學(xué)雜志, 2005, 40(17): 1292-1295.

[15]聶慶,孫曉宇,汪世龍,等. 固體脂質(zhì)納米粒的研究進(jìn)展[J]. 華西藥學(xué)雜志, 2005, 20(4): 328-331.

[16]韓飛, 劉洪卓, 李三鳴. 固體脂質(zhì)納米粒和納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中的研究進(jìn)展[J]. 沈陽藥科大學(xué)學(xué)報, 2008,25(10):839-844.

[17]楊彤. 新型脂質(zhì)體的研究進(jìn)展[J]. 醫(yī)學(xué)導(dǎo)報, 2009, 28(3): 336-338.

[18]曹純潔. 長循環(huán)脂質(zhì)體的研究進(jìn)展[J]. 藥學(xué)實踐雜志, 2005, 23(1): 1-2.

[19]吳學(xué)萍,王馳. 多肽修飾脂質(zhì)體靶向藥物遞送系統(tǒng)研究進(jìn)展 [J]. 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué), 2010, 27(8): 681-685.

[20]金英華. 新型脂質(zhì)體研究進(jìn)展[J]. 藥學(xué)實踐雜志, 2003, 21(3): 149-152.

[21]BAKKER-WOUDENBERG IA. Long-circulating sterically stabilized liposomes as carriers ofagents for treatmentof infection or for imaging infectious foci [J]. Int J Antimicrob Agents, 2002, 19(4): 299.

[22]胡宏偉, 李劍勇, 吳培星. 納米乳在藥劑學(xué)中的研究進(jìn)展及其應(yīng)用[J]. 湖北農(nóng)業(yè)科學(xué), 2009, 48(3):747-749.

[23]李艷萍, 張志榮. 納米乳的研究進(jìn)展及其應(yīng)用[J]. 華西藥學(xué)雜志, 2010, 25(4): 485-488.

[24]于力, 張鈞壽, 周建平. 納米乳的研究及其在制劑學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用[J]. 藥學(xué)進(jìn)展, 2006, 30(11): 491-497.

[25]Szebeni J, Alving C R, Savay S, et al. Formation of complement activating particles in aqueous solutions ofTaxol: possible role in hypersensitivity reactions [J]. Int J Immunopharmacol, 2001, 1(4): 721-7351.

[26]王志鋼, 藏深, 李慧. 兩親性嵌段聚合物膠束作為藥物載體的研究進(jìn)展[J]. 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志, 2011, 31(29): 1628-1630.

[27]李平祝, 楊卓理, 楊可偉. 多功能聚合物膠束的最新研究進(jìn)展[J]. 中國新藥雜志, 2008, 17(3): 199-202.

[28]毛世瑞, 田野, 王琳琳. 藥物納米載體-聚合物膠束的研究進(jìn)展[J]. 沈陽藥科大學(xué)學(xué)報, 2010, 27(12): 933-986.

[29]榮利, 張彥燾, 胡巧紅,等. 天然高分子聚合物膠束的研究進(jìn)展[J]. 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué), 2010, 27(13): 1182-1187.

[30]DELIEF, BLANCO-PRIETO MJ. Polymeric particulates to improve oral bioavaiability of peptide drugs[J]. Molecules, 2005, 10(1): 65-80.

Application of Nanotechnology in Pharmaceutical Research for Poorly Soluble Drugs*

SHENG Zhu-jun1, XU Wei-ping2, XU Ting-juan2, JIN Qin-yu1, WU Ya-dong1, YANG Dong-mei1

(1 Anhui University of Chinese Medicine, Anhui Hefei 230012;2AnhuiProvincialHospital,AnhuiHefei230012,China)

As drugs development was applied in new technology, a lot of activity of insoluble drugs had been emerged. But the problem of poor water-solubility restricted the development of these drugs. Currently, the study that nanotechnology increased the solubility of poorly soluble drugs was increasingly growing. Nanotechnology was divided into nanocrystal drugs (e.g., nanosuspensions and nanosolid preparations) and nanocarrier drugs (e.g., liposome, polymer micelle, nanoparticles). The latest advances, which nano-drug delivery systems and nanocrystals studied in insoluble drugs formulations, were summarized.

poorly soluble drugs; nanometer; solubility

安徽省科技攻關(guān)項目(NO:1301042117)。

盛竹君，女，碩士研究生，主要從事藥劑學(xué)研究。

徐維平，男，碩士生導(dǎo)師，研究方向：藥劑學(xué)和藥理學(xué)。

R9

A

1001-9677(2016)01-0013-03