劉 昕（綜述），張曉慶（審校）同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院麻醉科，上海 200065

電針改善術(shù)后認(rèn)知功能可能機(jī)制探討

劉 昕（綜述），張曉慶（審校）
同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院麻醉科，上海 200065

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）是一種術(shù)后發(fā)生的常見的臨床現(xiàn)象，可引起術(shù)后康復(fù)延遲和生活質(zhì)量的下降，增加術(shù)后一年內(nèi)傷殘率、死亡率的風(fēng)險。目前POCD的發(fā)生機(jī)制、防治都尚未完全明確。電針（EA）是傳統(tǒng)針灸與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合的新型治療方式，多種研究表明，電針可以改善POCD。本文就EA改善POCD的幾種可能機(jī)制進(jìn)行綜述。

術(shù)后認(rèn)知功能障礙；電針；機(jī)制

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是一種術(shù)后發(fā)生的常見的臨床現(xiàn)象。自1955年Bedford提出這個概念至今尚無統(tǒng)一定義，可以理解為是一種發(fā)生在手術(shù)后的認(rèn)知功能的減退，主要表現(xiàn)在記憶力、注意力、信息的處理和加工等方面，可持續(xù)數(shù)周、數(shù)月甚至更長時間[1]。POCD可導(dǎo)致術(shù)后康復(fù)延遲和生活質(zhì)量下降，術(shù)后一年內(nèi)傷殘率、死亡率增加，嚴(yán)重者會給社會和家庭帶來巨大負(fù)擔(dān)。

目前有關(guān)POCD具體的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確。近年來關(guān)于POCD的預(yù)防逐漸成為研究熱點。電針（electroacupuncture，EA）是以傳統(tǒng)中醫(yī)針灸為基礎(chǔ)，結(jié)合電子科技理論的新型針刺方法，目前已廣泛應(yīng)用于腦缺血的治療。越來越多的研究[2-5]證實電針可有效降低手術(shù)患者POCD的發(fā)生率，促進(jìn)患者認(rèn)知功能的恢復(fù)?，F(xiàn)就電針改善術(shù)后認(rèn)知功能的可能機(jī)制予以綜述。

1 減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性反應(yīng)一直在POCD的發(fā)病中起到十分重要的作用。手術(shù)、感染等多種因素會直接激活免疫系統(tǒng)，使多種炎性因子的表達(dá)水平增加，如IL-1β、IL-6和TNF-α等，引起外周炎性反應(yīng)。目前研究證實外周炎性因子可間接通過改變血腦屏障的通透性或直接通過迷走神經(jīng)的傳入纖維進(jìn)入中樞系統(tǒng)[6-7]，特別是海馬區(qū)[8]，產(chǎn)生中樞炎性反應(yīng)，從而導(dǎo)致POCD。

近期許多研究證實電針可以降低外周及中樞炎性反應(yīng)[9]。研究發(fā)現(xiàn)2 Hz針刺后溪、支溝、內(nèi)關(guān)和合谷能在麻醉深度相同的條件下降低手術(shù)患者外周血炎性因子IL-1的表達(dá)。也有研究發(fā)現(xiàn)與普通全麻相比，電刺激百會穴、內(nèi)關(guān)穴及風(fēng)池穴能顯著降低全麻患者術(shù)后24、72 h外周血IL-1β、IL-6和TNF-α的表達(dá)水平。相關(guān)動物實驗也證實電刺激百會、足三里和風(fēng)府等穴位可明顯改善大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力并顯著降低大鼠海馬組織中IL-1β、TNF-α水平[10]。

Qin等[11]采用轉(zhuǎn)基因小鼠研究發(fā)現(xiàn)熱休克蛋白表達(dá)水平的上調(diào)會減輕炎性反應(yīng)，另有研究表明電針刺激能增加小鼠體內(nèi)熱休克蛋白的表達(dá)，進(jìn)而改善小鼠的認(rèn)知功能[12]。

2 減少神經(jīng)元凋亡

與腦退行性病變相關(guān)的神經(jīng)元凋亡學(xué)說也是近些年公認(rèn)的POCD多種發(fā)病機(jī)制學(xué)說之一。手術(shù)及麻醉直接產(chǎn)生組織器官的缺血和缺氧，這種病理狀態(tài)可以引發(fā)神經(jīng)元內(nèi)β樣淀粉酶（Aβ）異常聚集和tau蛋白的過度磷酸化[13]，從而直接或間接的誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡，繼而導(dǎo)致POCD的發(fā)生。

研究發(fā)現(xiàn)電針復(fù)合麻醉組老年大鼠腹部手術(shù)后海馬CA1區(qū)神經(jīng)元凋亡低于普通麻醉組，提示電針對神經(jīng)元起到一定的保護(hù)作用，但并未對其保護(hù)機(jī)制進(jìn)行明確的闡述。另有研究表明電針可能通過下調(diào)NF-KB蛋白和上調(diào)STAT3蛋白的含量，激活抗凋亡基因Bcl-2與抑制促凋亡基因Fas的表達(dá)對神經(jīng)元凋亡進(jìn)行良性調(diào)節(jié)。

大量動物實驗證實電針可以降低神經(jīng)元內(nèi)Aβ蛋白的表達(dá)。電針刺激APP轉(zhuǎn)基因小鼠的百會和涌泉穴，可使小鼠大腦皮質(zhì)及海馬區(qū)Aβ表達(dá)水平明顯降低[14]。長期電針刺激阿爾茨海默病雙轉(zhuǎn)基因小鼠百會穴可降低腦內(nèi)Aβ的異常沉積，從而明顯改善小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力。動物實驗也同樣證實了神經(jīng)元內(nèi)tau蛋白磷酸化水平的下調(diào)與電針刺激有關(guān)。有研究表明電針治療癡呆模型鼠可使海馬區(qū)神經(jīng)元tau蛋白磷酸化水平明顯降低[15-16]。同樣有研究發(fā)現(xiàn)電針治療可通過調(diào)控p38MAPK通路，降低模型大鼠海馬p-tau蛋白表達(dá)[17]。

已有研究表明血清S-100β蛋白水平與神經(jīng)元凋亡有關(guān)[18]。當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞損傷時，S-l00β蛋白從細(xì)胞液中滲出進(jìn)入腦脊液（CSF），再經(jīng)受損的血腦屏障進(jìn)入血液，可以作為POCD發(fā)生的早期預(yù)警指標(biāo)之一，其變化水平能反應(yīng)神經(jīng)元損傷的嚴(yán)重程度。有臨床研究已證實電針可明顯降低全麻患者術(shù)后血清S-100β蛋白水平[19]。

3 減輕自由基損傷

自由基損傷學(xué)說是近期POCD發(fā)病機(jī)制中的重要學(xué)說之一。正常時氮氧自由基（NO）、過氧化氫分子（H2O2）和羥自由基（OH）等自由基分子的產(chǎn)生與神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)自由基清除系統(tǒng)維持平衡狀態(tài)[20]。在手術(shù)、麻醉等應(yīng)激狀態(tài)引發(fā)腦缺血時，氧供及ATP減少，導(dǎo)致這些氧自由基的過度產(chǎn)生和相應(yīng)的自由基清除能力受損，平衡被打破，大量氧自由基聚集破壞神經(jīng)元，最終導(dǎo)致POCD的發(fā)生。

目前已有大量動物實驗證實電針能降低腦組織尤其是海馬組織中NO的含量。大量研究分別針對不同癡呆模型鼠進(jìn)行電針刺激可使腦及外周血中的NO含量明顯降低，治療后各類模型鼠的學(xué)習(xí)記憶能力均有不同程度的提高[21]。但電針刺激減少NO含量的具體機(jī)制目前尚未明確。有研究發(fā)現(xiàn)電針可以顯著抑制腦缺血再灌注后大鼠海馬誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）mRNA表達(dá)，從而減少一氧化氮的產(chǎn)生[22]。也有研究推測電針的保護(hù)作用可能與其調(diào)節(jié)NMDAR-NO-cGMP通路有關(guān)[23]，通過抑制NMDAR受體活性，升高cAMP/cGMP，減弱NOS活性，減少NO含量，從而起到減輕自由基損傷的作用。另有研究表明Aβ的神經(jīng)毒性與激活細(xì)胞核因子（NF-KB）有關(guān)，NF-KB促使iNOS過表達(dá)[24]，繼而產(chǎn)生過量的NO。由此可以推測神經(jīng)元的Aβ-（NF-KB）-iNOS-NO途徑，可能是電針對氧自由基的內(nèi)調(diào)節(jié)途徑之一，但這尚需進(jìn)一步的研究證實。

超氧化歧化物（superoxide dismutase，SOD）是重要的氧自由基清除酶類，其神經(jīng)保護(hù)的作用基礎(chǔ)是具有清除氧離子并阻止氧離子引發(fā)自由基鏈鎖反應(yīng)功能[25]。有對癡呆模型小鼠進(jìn)行電針治療的研究發(fā)現(xiàn)治療后試驗組小鼠海馬區(qū)神經(jīng)元內(nèi)SOD活性明顯高于對照組[12]。

4 調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)及受體

中樞膽堿能系統(tǒng)功能的減退歷來被認(rèn)為與POCD的發(fā)生有著密不可分的關(guān)系。乙酰膽堿（Ach）是腦內(nèi)重要的膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)，參與多種高級認(rèn)知過程。Ach對認(rèn)知的調(diào)節(jié)可能與其增加海馬區(qū)、大腦內(nèi)嗅皮質(zhì)和梨狀皮質(zhì)的長時程增強(qiáng)（LTP），并增強(qiáng)突觸可塑性有關(guān)[26]。有研究對電針治療的AD鼠腦內(nèi)Ach、乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶（ChAT）及乙酰膽堿酯酶（AchE）的含量或活性進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)電針可以促進(jìn)腦內(nèi)Ach的合成與釋放，抑制Ach的分解[27]。另有動物實驗對電針刺激后的AD模型鼠海馬組織進(jìn)行超微分析，觀察到電針組海馬神經(jīng)元突觸的密度較對照組明顯增大，突觸連接帶平均面積較對照組減少，提示電針可以使突觸形態(tài)得到一定程度的修復(fù)。

諸多證據(jù)顯示興奮性氨基酸（excitatorymino acid，EAA）尤其是谷氨酸（Glu）及N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）受體與POCD的發(fā)生、發(fā)展有著密切關(guān)聯(lián)。EAA含量異常增高時的“興奮性毒性”可使神經(jīng)元直接死亡。而NMDA受體則是海馬神經(jīng)元LTP的重要調(diào)控者。近期亦有愈來愈多的研究證據(jù)表明電針具有降低海馬組織Glu含量的作用，其機(jī)制可能與電針通過改變NMDA受體亞單位NR2A、NR2B的表達(dá)進(jìn)而影響NMDA受體復(fù)合物的整體活性與功能，從而調(diào)節(jié)Glu-NMDAR信號路徑有關(guān)[28-29]。

5 調(diào)節(jié)鈣鐵代謝

近年來有關(guān)鈣離子的代謝與POCD的關(guān)系受到了更多研究者的關(guān)注。普遍認(rèn)為手術(shù)等應(yīng)激會破壞細(xì)胞內(nèi)外Ca2+平衡，細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，從而降低鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）的活性。Irvine等[30]發(fā)現(xiàn)剔除了CaMKⅡa基因的小鼠認(rèn)知功能顯著下降，表明CaMKⅡa活性降低致使細(xì)胞內(nèi)外鈣失衡可能是短期POCD的重要發(fā)病機(jī)制之一。有研究顯示電針干預(yù)可顯著降低大鼠局灶性腦缺血再灌注腦細(xì)胞內(nèi)游離鈣的濃度[31]。另有研究發(fā)現(xiàn)電針具有阻斷大鼠海馬CA1區(qū)L型鈣離子通道（L-VGCCS）的功能，抑制鈣超載，維持鈣穩(wěn)態(tài)[32]。近期還有研究發(fā)現(xiàn)電針可以使實驗大鼠海馬區(qū)CaMKⅡ表達(dá)明顯上調(diào)，并促使其發(fā)生磷酸化，最終改善大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能[33-34]。

鐵代謝異常被認(rèn)為是POCD的重要發(fā)生機(jī)制，亦是近年來較新的觀點。相關(guān)研究認(rèn)為，認(rèn)知功能的下降可能與神經(jīng)元內(nèi)鐵過載誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)[35]。引發(fā)鐵過載的機(jī)制可能為炎性反應(yīng)等因素誘導(dǎo)鐵調(diào)素表達(dá)上調(diào)從而使膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白1（FPl）的降解加快，而FP1功能則是促進(jìn)腦鐵向外周轉(zhuǎn)運，最終導(dǎo)致中樞鐵積累。動物實驗[37]發(fā)現(xiàn)電針可以調(diào)節(jié)鐵代謝[36]，降低模型鼠腦黑質(zhì)鐵的含量，發(fā)揮腦保護(hù)作用。

6 其他

麻醉藥物是否影響POCD的發(fā)生一直存在爭議。七氟烷與POCD的關(guān)系還有待進(jìn)一步的研究，但近期研究發(fā)現(xiàn)異氟烷能單獨激活I(lǐng)L-1β通路引起海馬細(xì)胞損傷[38]。通過對針灸復(fù)合全身麻醉對干預(yù)麻醉藥用量進(jìn)行系統(tǒng)評價和Meta分析，與常規(guī)全身麻醉相比針灸復(fù)合藥物全麻可以減少吸入麻醉藥的使用量，從而猜想電針可能間接通過減少吸入麻醉藥的用量減輕神經(jīng)元損傷。

綜上所述，電針具有一定的腦保護(hù)作用，可以通過多種途徑改善術(shù)后認(rèn)知功能。至今POCD仍缺乏一種有效的防治方法，電針的相關(guān)研究可能為臨床提供了一種應(yīng)用價值較高的防治手段。但同時我們也發(fā)現(xiàn)對于電針改善認(rèn)知功能的研究絕大部分為動物實驗，想要進(jìn)一步為臨床服務(wù)，應(yīng)盡快在日益完善的動物實驗研究基礎(chǔ)上開展相關(guān)的臨床研究。相信隨著人們對POCD機(jī)制及電針作用機(jī)制研究的不斷深入，電針在POCD的防治中或?qū)⒄宫F(xiàn)出更多優(yōu)勢。

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Potential mechanisms of electroacupuncture in improving postoperative cognitive function

LIU Xin，ZHANG Xiaoqing
Department of Anesthesiology，Tongji Hospital，Tongji University School of Medicine，Shanghai 200065，China

Postoperative cognitive dysfunction（POCD）is a common clinical phenomenon after surgery，which may lead to delayed rehabilitation and declined quality of life，and can even increases the disability rate and mortality rate 1 year after operation.Up till now，the mechanisms，prevention and treatment of POCD have not been determined. Electroacupuncture is a novel treatment for the integration of traditional acupuncture and modern medicine.A variety of studies have indicated that electroacupuncture can improve POCD.Several potential mechanisms on electroacupuncture in improving POCD are introduced in this paper.

Postoperative cognitive dysfunction；Electroacupuncture；Mechanisms

R614

A

2095-378X（2016）01-0057-04

10.3969/j.issn.2095-378X.2016.01.018

2016-01-05）

劉 昕（1991—），女，在讀碩士研究生，研究臨床麻醉

張曉慶，電子信箱：xq_820175@163.com