黃盛松，劉 博（綜述），吳登龍（審校）同濟大學附屬同濟醫(yī)院泌尿外科，上海 200065

·綜 述·

光聲成像在泌尿系疾病的研究進展

黃盛松，劉 博（綜述），吳登龍（審校）
同濟大學附屬同濟醫(yī)院泌尿外科，上海 200065

光聲技術能對組織內部結構進行非電離、實時分子成像，這個特性使得光聲成像在臨床醫(yī)學領域的應用存在巨大潛力。由于光聲成像能與現存的超聲等成像技術很好地融合，因此其在臨床醫(yī)學中的應用具有較高的可操作性，目前包括泌尿外科等眾多學科已開展了相關疾病的光聲成像研究。本文就光聲成像在泌尿系疾病中的研究進展進行綜述。

泌尿系疾病；光聲成像；非電離

醫(yī)用光聲成像是近年來快速發(fā)展起來的一種基于光聲效應的混合模式生物醫(yī)學成像方法[1]。其基本原理是：不同波長的脈沖激光照射生物組織并被吸收，產生瞬態(tài)的微小溫升，由于熱彈效應，生物組織將釋放超聲信號，即光聲信號；這些信號攜帶了組織的光學、彈性、熱力學和結構等豐富的信息，并且可以通過靈敏度很高的超聲換能器檢測；接收到的光聲信號可以用于重建生物組織的圖像，以用于疾病診斷和組織評估。光聲成像兼具傳統(tǒng)超聲成像（如B超）和光譜成像的優(yōu)勢。相比超聲成像，可以在結構信息基礎上表現生物組織的分子、化學和功能信息，如含氧血紅蛋白、脫氧血紅蛋白、脂、膠原、水、黑色素等化學成分的含量和所處位置，以及血流量和血氧飽和度等血流動力學信息。光聲的分辨率和超聲成像近似，主要取決于超聲接收系統(tǒng)的頻率和帶寬，圖像質量大大優(yōu)于傳統(tǒng)光散射成像[2]。因此，利用生物組織的光聲效應，光聲成像將光學成像的高靈敏度優(yōu)勢和超聲成像的高分辨率優(yōu)勢完美地結合在一起。

1 光聲成像在臨床醫(yī)學的研究進展

Wang等[3]在2003年首先開展了光聲在醫(yī)學領域的研究，課題組對活體大鼠腦部血管在外部刺激前后的血流灌注特性分別成像，并將計算機斷層重建技術首次用于光聲成像，實現了光聲斷層成像術，分辨率優(yōu)于100 μm，從而在圖像質量上取得了重大突破。此后，光聲成像在醫(yī)學領域的研究有了長足發(fā)展。在眼科疾病研究中，有多個課題組利用光聲成像技術在眼底腫瘤、黃斑退行性變、糖尿病視網膜病變等疾病中開展了研究[4-6]；甲狀腺成像中，光聲被應用于甲狀腺濾泡癌的鑒別[7]；胃腸道疾病中，光聲技術結合內鏡成像，在病灶的檢測中發(fā)揮了重要作用[8-9]；乳腺癌研究領域，光聲成像可用于乳腺癌的檢測，并對前哨淋巴結的顯示具有良好的效果[10-11]；心血管系統(tǒng)中，光聲成像被應用于粥樣動脈硬化、血管內手術操作和循環(huán)腫瘤細胞的研究[12-14]；卵巢癌中，光聲成像被用于腫瘤的檢測及內鏡治療中的輔助[15]；骨關節(jié)病中，課題組利用光聲開展了關節(jié)炎、骨腫瘤的研究[16-17]；皮膚疾病中，光聲成像可對黑色素瘤的診斷及分期、燒傷的評估做出有效判斷[18-19]；在手術中，光聲還能指引切除方向，并能有效評估腫瘤切緣的陰性可能性[20-21]；在放療中，光聲成像能對放射性粒子進行定位，并能引導穿刺針走向[22-23]。在美國和歐洲，光聲在乳腺癌和關節(jié)炎等疾病上的應用已經進入到預臨床試驗階段；在國內，光聲技術在包括血管內窺鏡等方面的發(fā)展和應用也取得了突破性進展。隨著光聲成像在各系統(tǒng)中研究的開展，其在泌尿系疾病中的研究也取得了一定實質性成果。

2 光聲成像在泌尿系統(tǒng)疾病中的研究現狀

光聲成像在前列腺癌中的研究最多。目前常用的前列腺癌診斷技術，如前列腺特異性抗原、直腸指檢和經直腸超聲檢查等，在癌癥早期診斷的靈敏度及特異度上均存在一定局限。而且，目前的檢測技術對前列腺癌的侵襲性及預后也無法做出有效判斷。光聲成像能同時結合前列腺解剖、功能及分子成像，對前列腺癌的診斷有重要意義。在鼠類前列腺癌動物模型中，光聲能很好地區(qū)分前列腺癌與正常前列腺組織[24]，靈敏度高；Dogra等[25]利用光聲檢測以區(qū)分人前列腺癌組織、良性前列腺增生組織及正常前列腺組織。研究者檢測了30例標本中的脫氧血紅蛋白、氧合血紅蛋白、脂質及水的檢測值。結果發(fā)現，脫氧血紅蛋白及脂質的檢測值在前列腺癌組織及正常前列腺組織中有明顯差異；脫氧血紅蛋白檢測值在前列腺癌組織與良性前列腺增生組織中的表達有明顯差異。試驗靈敏度為81.3%，特異度為96.2%，陽性預測值為92.9%，陰性預測值為89.3%。證實光聲成像在區(qū)分不同前列腺組織中有重要作用。Bauer等[26]用光聲及超聲脈沖回波法觀察前列腺癌的侵襲發(fā)展情況，研究者以攜帶熒光標記的前列腺癌PC3細胞系在小鼠體內成瘤，3周后觀察。用超聲顯示腫瘤的大小、結構，并以光聲顯示新生血管及代謝，實驗構建的3D模型可以用于評估腫瘤生長的微環(huán)境，判斷腫瘤的侵襲。此外，應用納米金作為造影劑能進一步增加光聲成像的對比度，獲得更好的效果[27]。Levi等[28]研究利用光聲敏感性遞質AA3G-740對前列腺癌進行檢測，AA3G-740能高效地結合前列腺癌組織中高表達的胃泌素釋放肽受體，研究者通過觀察前列腺癌PC3及LNCaP細胞系的鈣離子代謝率以評估AA3G-740結合胃泌素釋放肽受體的結合特異性；并通過PC3前列腺癌小鼠模型觀察AA3G-740結合胃泌素釋放肽受體的體內穩(wěn)定性。結果發(fā)現，AA3G-740能非常特異性地與胃泌素釋放肽受體結合，并在小鼠體內穩(wěn)定表達，即使在新生血管較少的腫瘤組織中也能被光聲很好地檢測到。

前列腺癌根治術是早期前列腺癌主要的治療方式，在根治術中，血管神經束的保護是保留患者術后性功能至關重要的因素。Horiguchi等[29]設計了適用于前列腺癌根治術的經直腸光聲成像檢測系統(tǒng)，用于前列腺癌根治術中的血管神經束的檢測。在體外實驗中，此系統(tǒng)能分辨直徑300 μm的血管，且探測深度可以達到10 mm。臨床應用中，課題組對7例不保留血管神經束的前列腺癌根治患者進行了術中監(jiān)測，發(fā)現光聲在顯示前列腺周圍組織的成像上較超聲有明顯優(yōu)勢，能較清晰地對血管神經束成像，術后與CD31，S-100抗體的免疫組化切片進行對比發(fā)現，組織位置與術中光聲圖像顯示的血管神經位置一致。在前列腺癌的治療中，放射性粒子植入是另一種重要的治療方式。Lediju等[30]設計了經尿道的光聲發(fā)射裝置，利用經直腸探頭接收信號，在無創(chuàng)的前提下克服了光聲成像技術在前列腺檢查中有效探查距離短的缺陷，在對光聲信息進行分析后，能較好地評估光聲探測的面積及精度，在對體外及體內模型進行研究后發(fā)現，在1 064 nm的波長，2～8 mJ脈沖能量的條件下，能清晰顯示距離尿道5～30 mm的放射性粒子。Su等[31]分別在凝膠及組織內植入放射性粒子，然后用光聲技術以750 nm及1 090 nm的光源觀察，結果發(fā)現光聲成像顯示放射性粒子的對比度優(yōu)于超聲，實驗同時發(fā)現，750 nm的光源對粒子的光聲圖像最佳，但當粒子被植入組織內時，1 064 nm的光源成像結果最為理想。

在膀胱疾病中，常規(guī)膀胱鏡檢查往往不能很好地辨認膀胱腫瘤的范圍，也不能特異性區(qū)分膀胱原位癌與炎性反應。Xie等[32]通過對狗膀胱的光聲檢測發(fā)現，光聲3D成像在膀胱癌血管生成及膀胱腫瘤微環(huán)境的觀察中有重要意義；進一步對人膀胱癌組織與正常膀胱組織進行光聲檢測，證實光聲成像結果與病理結果高度一致，且通過光聲檢測新生血管的生成判斷腫瘤的侵襲程度特異度高，在膀胱癌的診斷及監(jiān)測中有重要意義。膀胱輸尿管反流是常見的小兒泌尿系統(tǒng)畸形，能引起腎臟感染，瘢痕形成，最后導致腎功能不全，目前主要靠排泄性尿路造影診斷及監(jiān)測，但檢查時電離輻射對患者影響較大。Kim等[33]建立了光聲成像觀察膀胱輸尿管反流的模型。研究者將亞甲基藍注入小鼠膀胱，在1 mJ/cm2的激光能量下，能清晰觀察到膀胱內亞甲基藍的動向，為非電離膀胱造影開拓了一個新思路。Koo等[34]利用單壁碳納米管作為造影劑對膀胱成像，能清晰顯示膀胱的形態(tài)，在單壁碳納米管上結合吲哚青綠后，可使成像效果能增強4倍。此外，光聲成像應用于泌尿外科其余器官也出現了前期研究，如Song等[35]用光聲對離體及活體內的兔腎臟檢測后發(fā)現，光聲能對12 mm的組織血管清晰成像，對腎功能的觀察有重要幫助。

3 展望

雖然光聲成像在臨床醫(yī)學領域的研究，尤其在前列腺癌的診斷、治療中的研究已取得了一定突破，但光聲成像的結果仍不穩(wěn)定，光聲圖像中信息提取仍不充分。后繼研究中，需要精確表達和量化生物樣本中包括分子、化學，以及微結構在內的多重信息，充分地發(fā)揮光、聲結合的獨特優(yōu)勢，只有這樣，光聲技術才能夠實現在醫(yī)用影像領域革命性的突破。

[1] Wang LV，Hu S.Photoacoustic tomography：in vivo imaging from organelles to organs[J].Science，2012，335（6075）：1458-1462.

[2] Wang LV.Multiscale photoacoustic microscopy and computed tomography[J].Nat Photonics，2009，3（9）：503-509.

[3] Wang X，Pang Y，Ku G，et al.Noninvasive laser-induced photoacoustic tomography for structural and functional in vivo imaging of the brain[J].Nat Biotechnol，2003，21（7）：803-806.

[4] Song W，Wei Q，Feng L，et al.Multimodal photoacoustic ophthalmoscopy in mouse[J].J Biophotonics，2013，6（6）：505-512.

[5] Song W，Wei Q，Jiao S，et al.Integrated photoacoustic ophthalmoscopy and spectral-domain optical coherence tomography[J].J Vis Exp，2013，7（1）：4390.

[6] Song W，Wei Q，Liu T，et al.Integrating photoacoustic ophthalmoscopy with scanning laser ophthalmoscopy，optical coherence tomography，and fluorescein angiography for a multimodal retinal imaging platform[J].J Biomed Opt，2012，17（6）：61-62.

[7] LeviJ，KothapalliSR，Bohndiek S，etal.Molecular photoacoustic imaging of follicular thyroid carcinoma[J].Clin Cancer Res，2013，19（6）：1494-1502.

[8] Kiesslich R，Goetz M，Hoffman A，et al.New imaging techniques and opportunities in endoscopy[J].Nat Rev Gastro Hepat，2011，8（10）：547-553.

[9] Zhang JG，Liu HF.Functional imaging and endoscopy[J]. World J Gastroentero，2011，17（38）：4277-4282.

[10] Crane-Okada R，Wascher RA，Elashoff D，et al.Long-term morbidity of sentinel node biopsy versus complete axillary dissection for unilateral breast cancer[J].Ann Surg Oncol，2008，15（7）：1996-2005.

[11] Kitai T，Torii M，Sugie T，et al.Photoacoustic mammography：initial clinical results[J].Breast Cancer，2014，21（2）：146-153.

[12] Allen TJ，HallA，Dhillon AP，et al.Spectroscopic photoacoustic imaging of lipid-rich plaques in the human aorta in the 740 to 1400 nm wavelength range[J].J Biomed Opt，2012，17（6）：61-69.

[13] Karpiouk AB，Wang B，Emelianov SY.Development of a catheter for combined intravascular ultrasound and photoacoustic imaging[J].Rev Sci Instrum，2010，81（1）：14-19.

[14] Ireland A，Millward M，Pearce R，et al.Genetic factors in metastatic progression of cutaneous melanoma：the future role of circulating melanoma cells in prognosis and management[J]. Clin Exp Metastasis，2011，28（4）：327-336.

[15] Shaaban A，RezvaniM.Ovarian cancer：detection and radiologic staging[J].Top Magn Reson Imaging，2010，21（4）：247-259.

[16] Sun Y，SobelES，Jiang H.Firstassessmentofthreedimensional quantitative photoacoustic tomography for in vivo detection of osteoarthritis in the finger joints[J].Med Phys，2011，38（7）：4009-4017.

[17] Xu G，Rajian JR，Girish G，et al.Photoacoustic and ultrasound dual-modality imaging of human peripheral joints[J].J Biomed Opt，2013，18（1）：10-22.

[18] Smith L，Macneil S.State of the art in non-invasive imaging of cutaneous melanoma[J].Skin Res Technol，2011，17（3）：257-269.

[19] Aizawa K，Sato S，Saitoh D，et al.Photoacoustic monitoring of burn healing process in rats[J].J Biomed Opt，2008，13（6）：64-62.

[20] Xi L，Grobmyer SR，Wu L，et al.Evaluation of breast tumor margins in vivo with intraoperative photoacoustic imaging[J]. Opt Express，2012，20（8）：8726-8731.

[21] Su X，Cheng K，Wang C，et al.Image-guided resection of malignant gliomas using fluorescent nanoparticles[J].Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol，2013，5（3）：219-232.

[22] Kennedy LC，Bickford LR，Lewinski NA，et al.A new era for cancer treatment：gold-nanoparticle-mediated thermal therapies [J].Small，2011，7（2）：169-183.

[23] Su J，Karpiouk A，Wang B，et al.Photoacoustic imaging of clinical metal needles in tissue[J].J Biomed Opt，2010，15（2）：21-29.

[24] Kumon RE，Deng CX，Wang X.Frequency-domain analysis of photoacoustic imaging data from prostate adenocarcinoma tumors in a murine model[J].Ultrasound Med Biol，2011，37（5）：834-839.

[25] Dogra VS，Chinni BK，Valluru KS，et al.Multispectral Photoacoustic Imaging of Prostate Cancer：Preliminary Ex-vivo Results[J].J Clin Imaging Sci，2013，30（3）：41.

[26] Bauer DR，Olafsson R，Montilla LG，et al.3-D photoacoustic and pulse echo imaging of prostate tumor progression in the mouse window chamber[J].J Biomed Opt，2011，16（2）：26-32.

[27] Olafsson R，Bauer DR，Montilla LG，et al.Real-time，contrast enhanced photoacoustic imaging of cancer in a mouse window chamber[J].Opt Express，2010，18（18）：18625-18632.

[28] LeviJ，SathirachindaA，GambhirSS.A high-affinity，high-stability photoacoustic agent for imaging gastrin-releasing peptide receptor in prostate cancer[J].Clin Cancer Res，2014，20（14）：3721-3729.

[29] Horiguchi A，Tsujita K，Irisawa K，et al.A pilot study of photoacoustic imaging system for improved real-time visualization ofneurovascularbundle during radicalprostatectomy[J].Prostate，2016，76（3）：307-315.

[30] Lediju BMA，Guo X，Song DY，et al.Transurethral light delivery for prostate photoacoustic imaging[J].J Biomed Opt，2015，20（3）：36-42.

[31] Su JL，Bouchard RR，Karpiouk AB，et al.Photoacoustic imaging ofprostate brachytherapy seeds[J].Biomed Opt Express，2011，2（8）：2243-2254.

[32] Xie Z，Roberts W，Carson P，et al.Evaluation of bladder microvasculature with high-resolution photoacoustic imaging [J].Opt Lett，2011，36（24）：4815-4817.

[33] Kim C，Jeon M，Wang LV.Nonionizing photoacoustic cystography in vivo[J].Opt Lett，2011，36（18）：3599-3601.

[34] Koo J，Jeon M，Oh Y，et al.In vivo non-ionizing photoacoustic mapping of sentinel lymph nodes and bladders with ICG-enhanced carbon nanotubes[J].Phys Med Biol，2012，57（23）：7853-7862.

[35] Song KH，Wang LV.Noninvasive photoacoustic imaging of the thoracic cavity and the kidney in small and large animals[J]. Med Phys，2008，35（10）：4524-4529.

Research advances of photoacoustic imaging in urologic diseases

HUANG Shengsong，LIU Bo，WU Denglong
Department of Urology，Tongji Hospital，Tongji University School of Medicine，Shanghai 200065，China

Photoacoustic imaging has the potential for real-time molecular imaging deep inside the tissues，using nonionizing radiation，making this technique very promising for a range of clinical applications.The fact that photoacoustic imaging systems can be made compatible with existing imaging technologies like ultrasound favors clinical translation even more.The breadth of clinical applications in which photoacoustic could play a valuable role include urological diseases.In this review，the research advances of photoacoustic imaging in urological diseases are described.

Urologic diseases；Photoacoustic imaging；Nonionizing

R445.9

A

2095-378X（2016）01-0049-04

10.3969/j.issn.2095-378X.2016.01.016

2016-01-05）

黃盛松（1981—），男，主治醫(yī)師，研究泌尿男科疾病

吳登龍，電子信箱：wudenglong@163.com