譚莉　吳軍　涂鄂文　劉秋庭

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不同劑量瑞舒伐他汀聯(lián)合重組人組織纖溶酶原激活劑治療急性腦梗死臨床療效對照分析

譚莉吳軍涂鄂文劉秋庭

【摘要】目的探討不同劑量瑞舒伐他汀聯(lián)合重組人組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)治療急性腦梗死的有效性。方法選取203年5月～2015年5月本院收治的發(fā)病3～6 h內(nèi)的急性腦梗死患者40例，將其隨機分為對照組和試驗組，每組各20例。試驗組入院后，先予以rt-PA治療，再口服瑞舒伐他汀20 mg/d，治療90 d；對照組給予rt-PA靜脈滴注后，再口服瑞舒伐他汀10 mg/d，常規(guī)治療90 d；治療前、治療后7 d及30 d分別對2組患者進行神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)和日常生活能力指數(shù)評分(BI)，并評價患者臨床療效。結(jié)果2組均無死亡病例、腦出血病例；治療前2組NIHSS評分與BI評分比較差異不明顯(P>0.01)，治療后7 d和30 d試驗組NIHSS評分與對照組比較明顯降低，試驗組BI與對照組比較明顯升高(P<0.05)。結(jié)論較大劑量瑞舒伐他汀聯(lián)合rt-PA治療急性腦梗死有更好的療效，可以明顯改善患者的神經(jīng)功能缺損程度和日常生活能力。

【關(guān)鍵詞】瑞舒伐他汀重組人組織型纖溶酶原激活劑急性腦梗死療效

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2016.01.012

隨著我國人口老齡化，缺血性腦卒中已成為導(dǎo)致人類死亡和殘疾的主要疾病之一，其危害日趨嚴重，為社會和家庭帶來沉重負擔(dān)。因此，急性腦梗死的治療受到人們的高度關(guān)注。腦梗死是缺血所致，恢復(fù)或改善缺血組織的灌注應(yīng)成為治療的重心，并應(yīng)貫徹于治療全程。

作者單位： 410011長沙，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[譚莉(現(xiàn)在湖南省腦科醫(yī)院)吳軍(通信作者)]；湖南省腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(涂鄂文劉秋庭)

因此，超早期的溶栓治療尤為關(guān)鍵，其有效性已經(jīng)得到了證實。據(jù)2008年版歐洲急性腦卒中協(xié)作組研究(ECASSⅢ)顯示tPA溶栓時間窗可延長至4.5 h。目前我國臨床普遍開展了溶栓治療[1]。近來臨床研究提示，腦卒中急性期使用他汀類藥物可降低死亡風(fēng)險，改善近期和遠期預(yù)后[2-3]。有動物實驗表明他汀聯(lián)合組織型纖溶酶原激活劑治療急性腦梗死能夠顯著減小腦梗死體積，促進神經(jīng)功能恢復(fù)，增強溶栓藥物療效[4]。本研究對本院收治的40例急性腦梗死患者給予重組型組織纖溶酶原激活劑溶栓治療后分別予以大劑量和常規(guī)劑量瑞舒伐他汀聯(lián)合治療，并取得了明顯療效，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取本院2013年5月～2015年5月收治的起病3～6 h內(nèi)的住院急性腦梗死患者40例，均為首次發(fā)生急性腦梗死，入選標(biāo)準：(1)年齡18～80歲；(2)腦功能損害的體征持續(xù)存在超過1 h，美國國立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)評分≥4分，且<20分；(3)腦CT已排除顱內(nèi)出血，且無早期大面積腦梗死影像學(xué)改變；(4)患者或家屬簽署溶栓治療知情同意書。排除標(biāo)準參照2013 ASA/AHA急性缺血性卒中指南。將全部入選的40例患者隨機分成對照組和試驗組，各20例。對照組中男12例，女8例； 年齡48～74歲，平均63.8歲；試驗組中男14例，女6例，年齡41～72歲，平均60.45歲。2組患者性別、年齡間具有均衡性(P>0.05)。

1.2治療對照組患者應(yīng)用重組型組織纖溶酶原激活劑(rt-PA)0.9 mg/kg(最大劑量為90 mg)靜脈滴注，其中10%在最初1 min內(nèi)靜脈推注，其余持續(xù)滴注1 h，然后口服瑞舒他汀鈣片(5 mg/片)10 mg /d，治療30 d；治療組患者應(yīng)用重組型組織纖溶酶原激活劑(rt-PA)0.9 mg/kg(最大劑量為90 mg)靜脈滴注，其中10%在最初1 min內(nèi)靜脈推注，其余持續(xù)滴注1 h，然后口服瑞舒他汀鈣片(5 mg/片)20 mg /d，治療30 d；所有患者同時予控制血壓和血糖等其它藥物治療，2組其他聯(lián)合用藥的種類和劑量無明顯差異(P>0.05)。

1. 3安全性評定對入選2組患者均于入院后即刻抽血檢測血常規(guī)、凝血常規(guī)、血糖、電解質(zhì)、肝功能、腎功能、血糖、電解質(zhì)、心肌酶指標(biāo)，第2 d清晨空腹抽靜脈血檢測血脂，復(fù)查其它異常指標(biāo)；溶栓后24 h復(fù)查頭顱CT掃描，確定有無腦出血等并發(fā)癥發(fā)生；同時隨訪觀察兩組藥物的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括：癥狀性腦出血，消化道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高、過敏反應(yīng)、肌酶升高、肌肉疼痛、肌肉溶解；記錄溶栓后90 d內(nèi)癥狀性顱內(nèi)出血及病死率。顱內(nèi)出血的發(fā)生及嚴重性根據(jù)歐洲急性卒中研究協(xié)會的標(biāo)準確定[5]。癥狀性顱內(nèi)出血是指溶栓后36 h引起NIHSS評分增加>4分或死亡的顱內(nèi)出血[6]?；颊咴谠囼炂陂g如出現(xiàn)由服藥物引起的嚴重胃腸道反應(yīng)或使用瑞舒伐他汀導(dǎo)致肌肉疼痛、肌酶顯著升高(升至正常值的10倍以上)、或轉(zhuǎn)氨酶升高至正常值3倍或3倍以上者，立即停藥并進行臨床觀察處理。

1.4療效評定安全性：發(fā)病后神經(jīng)功能缺損癥狀采用NIHSS評分來評價，同時進行日常生活能力指數(shù)(BI)評分。出院后隨訪90 d，記錄2組治療前、治療后7 d及30 d神經(jīng)功能缺損量表(NIHSS) 評分和日常生活能力指數(shù)(BI) 評分，評價患者的臨床療效。參照全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的《腦卒中患者臨床療效評定標(biāo)準》進行評價?；救?患者癥狀及體征完全消失;顯效:肌力提高2級以上，失語有明顯改善;有效:肌力提高1 級，失語有一定改善;無效:臨床癥狀及體征無變化;死亡?？傆行?基本痊愈率+顯效率+有效率[7]。

2結(jié)果

2.1安全性與不良反應(yīng)2組均無死亡病例和腦出血病例，2組均未出現(xiàn)過敏反應(yīng)、肌酶升高、肌肉溶解。隨訪期間2組各有1例出輕度ALT升高(小于正常參考值上限3倍)；試驗組有1例輕微肌肉疼痛，但無肌酶升高。

2.2兩組治療前后NIHSS評分和BI評分比較治療前2組患者NIHSS評分和BI評分比較，差異均不明顯(P>0.05)；治療后7 d和30 d治療組NIHSS評分低于對照組，BI評分高于對照組(P均<0.05)(表1)。

表1　2組治療前后NIHSS 評分和BI 評分比較

注：NIHSS(National Institutes of Health Stroke Scale)=美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分； BI=日常生活能力指數(shù)評分；與對照組比較，ΔP>0.05，*P<0.05

2.32組療效比較對照組總有效率為80%(16/20)，試驗組為95%(19/20)，2組比較差異明顯(P<0.05)(表2)。

表2　 2組療效比較(例，%)

3討論

急性腦梗死又稱為缺血性腦卒中，是各種原因所致腦部血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致局部腦組織缺血、缺氧性壞死而出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺損的一類臨床綜合征。腦梗死是一種發(fā)病率很高的腦血管疾病，其病死率、致殘率、復(fù)發(fā)率均較高，且難治愈，常給患者留下不同程度的后遺癥，成為健康的一個很大隱患[7]。絕大多數(shù)急性腦梗死是由血栓栓塞性閉塞所致，在腦組織未完全壞死之前對腦組織恢復(fù)供血供氧可以很大程度地幫助患者恢復(fù)健康，因此溶解血栓、盡快再通閉塞的腦血管、恢復(fù)或改善缺血區(qū)的灌注是治療急性腦梗死最迫切的方法。

重組型組織纖溶酶原激活劑(rt-PA)為基因重組溶栓藥，是一種纖溶酶原激活劑，其能啟動纖溶系統(tǒng)，使血栓或栓塞內(nèi)纖維蛋白水解成纖維蛋白降解產(chǎn)物，使血栓或栓塞溶解。rt-PA 對血栓內(nèi)纖溶酶原親和力強，具有特異性局部溶栓作用，溶栓作用快，代謝迅速(半衰期7～8 min)[8]。炎癥貫穿于缺血性腦卒中發(fā)生、發(fā)展全過程，且與嚴重危及生命的并發(fā)癥相關(guān)，研究證實在急性缺血性腦卒中的病理生理演化過程中炎癥作用非常重要。有研究證明超敏C-反應(yīng)蛋白可作為缺血事件發(fā)生、發(fā)展的一項獨立評價指標(biāo)，并與病變嚴重程度和預(yù)后直接相關(guān)。除超敏C-反應(yīng)蛋白外，研究較多的標(biāo)志物還包括血管細胞粘附分子、纖維蛋白原、血清淀粉樣蛋白A、基質(zhì)金屬蛋白9、核苷二磷酸激酶A、髓過氧化物酶、脂聯(lián)素、熱休克蛋白、轉(zhuǎn)化生長因子、巨噬細胞移動抑制因子、蛋白相關(guān)磷脂酶A、可溶性選擇素、sCD40 L、基質(zhì)金屬蛋白酶、腫瘤壞死因子α、白細胞介素1、蛋白酶激活受體7等，它們相互關(guān)聯(lián)、相互作用，構(gòu)成了復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，對免疫功能、脂質(zhì)代謝、血管舒縮功能、內(nèi)皮損傷、動脈斑塊、血栓形成等均產(chǎn)生影響，從而級聯(lián)放大了炎癥作用，直接促進動脈粥樣硬化及腦血管并發(fā)癥的發(fā)生。瑞舒伐他汀屬于新型他汀類藥物，是一種選擇性3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑，主要作用于肝臟，具有較強的降血脂作用，臨床上主要應(yīng)用于治療血脂異常。越來越多的研究表明瑞舒伐他汀對急性腦梗死患者主要有以下作用：(1)可顯著降低血清超敏C-反應(yīng)蛋白水平，并減少成人腦卒中事件的發(fā)生風(fēng)險[9]，因此在腦梗死發(fā)生后盡可能降低炎癥反應(yīng)的程度成為腦梗死治療的新方向；(2)有研究表明瑞舒伐他汀還具有腦保護作用，可減輕腦梗死導(dǎo)致的殘疾或癱瘓，可降低腦梗死患者病死率和并發(fā)癥的發(fā)生率[10]，其作用機理已被多個實驗證實，其機理在于保護血管內(nèi)皮、抑制炎性細胞、抗氧化應(yīng)激、抑制血小板聚集和血栓形成、減少缺血/再灌注損傷、促新生血管形成、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊減少血腦屏障損害等神經(jīng)血管保護作用，進而促進腦梗死后神經(jīng)功能的恢復(fù)；(3)目前研究還認為他汀可能具有神經(jīng)保護作用，是一個潛在的神經(jīng)保護劑[11]。研究表明對急性腦梗死患者早期積極他汀治療可改善腦梗死預(yù)后，他汀在缺血性腦卒中的急性期治療中顯示出有益作用[3，12-13]。應(yīng)用瑞舒伐他汀治療急性腦梗死，可以很好地減緩動脈粥樣硬化，且有很好的調(diào)脂效果，增強免疫、血管收縮功能、減少平滑肌細胞的遷移等作用；(4)同時他汀還可增強rt-PA 活性，減少rt-PA抑制劑活性[14]。因此，兩者合用增強腦梗死療效是有科學(xué)依據(jù)，但不同劑量的瑞舒伐他汀與rt-PA合用對腦梗死的預(yù)后改善程度，目前尚無明確的證據(jù)。

本結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀聯(lián)合rt-PA溶栓治療腦梗死，2組均未發(fā)生死亡病例及腦出血，聯(lián)合治療能進一步改善神經(jīng)功能，并且本實驗證實大劑量瑞舒伐他汀對rt-PA溶栓治療后的腦梗死患者療效更好，結(jié)合上述對他汀類藥物的作用機制分析，本研究認為瑞舒伐他汀在缺血性腦卒中急性期獲益的機制與其降脂作用無關(guān)，其獲益的主要原因是具有快速、不依賴于降低LDL的神經(jīng)保護作用，是一種潛在的神經(jīng)保護劑，并且存在時間、劑量效應(yīng)關(guān)系，治療越早，劑量大，預(yù)后改善愈佳[15]。瑞舒伐他汀在腦卒中急性期與神經(jīng)保護作用相關(guān)的多效性作用機制為其能抑制單核細胞表面CD11表達，調(diào)整細胞粘附分子的表達，抑制炎性因子生成，降低動脈粥樣硬化斑塊中炎性因子數(shù)量，減少選擇素的生成，使血小板激活因子和白三烯的細胞粘附反應(yīng)減輕，同時通過直接激活一氧化氮合酶活性，使內(nèi)皮細胞一氧化氮合酶mRNA 表達上調(diào)，提高一氧化氮合酶的活性。該酶上調(diào)可以改善內(nèi)皮功能、減少血栓形成和增加組織纖溶酶原激活物的表達，通過增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達導(dǎo)致血管內(nèi)一氧化氮含量增加，從而促進血管平滑肌松弛，誘導(dǎo)血管擴張和增加腦血流；其次瑞舒伐他汀可促進新生血管生成，改善側(cè)支循環(huán)及腦灌注，可促進神經(jīng)再生，減少自由基生成，保護神經(jīng)元免受細胞毒性損害。另外，瑞舒伐他汀和其它他汀類藥物一樣，還可增強rt-PA 活性，減少rt-PA 抑制劑活性[14]。同時本實驗也證明了大劑量瑞舒伐他汀聯(lián)合rt-PA溶栓不增加腦出血風(fēng)險，瑞舒伐他汀聯(lián)合rt-PA溶栓治療腦梗死安全有效。

綜上所述，較大劑量瑞舒伐他汀聯(lián)合rt-PA治療急性腦梗死有更好療效，可以明顯改善患者的神經(jīng)功能缺損程度和日常生活能力，不增加副反應(yīng)，值得臨床推廣。

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(2015-09-30收稿)

【中圖分類號】R743

【文獻標(biāo)識碼】A

【文章編號】1007-0478(2016)01-0050-04

(2015-03-03收稿2015-10-23修回)