王佳妮　李青

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京　100021

紫杉醇化療致周圍神經(jīng)病變的診治進展

王佳妮李青#

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京100021

周圍神經(jīng)病變是化療常見相關(guān)不良反應(yīng)，多數(shù)患者因不能耐受神經(jīng)病變所致的疼痛而盲目中斷治療，從而影響了預(yù)后。應(yīng)用紫杉醇致周圍神經(jīng)病變（PIPN）是化療最主要的劑量限制相關(guān)不良反應(yīng)。本文就PIPN的發(fā)生機制、評估方法、治療原則以及經(jīng)驗思考予以闡述。

紫杉醇；周圍神經(jīng)病變；評估；治療

化療致周圍神經(jīng)病變（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）是化療藥物對周圍神經(jīng)或自主神經(jīng)損傷產(chǎn)生的一系列神經(jīng)功能紊亂癥狀和體征，其中30%～40%的化療患者曾有周圍神經(jīng)病變體驗［1］，嚴重影響了患者生活質(zhì)量，并且這為臨床醫(yī)師在分析患者病變原因為藥物因素與癌性疼痛因素（腫瘤侵犯、擠壓周圍神經(jīng)，副腫瘤綜合征，骨轉(zhuǎn)移等）以及診療方面時增加了難度［2］?；颊哂忠蛏窠?jīng)病變加重而要求減少化療次數(shù)及劑量，從而限制了化療藥物的正常使用［3］。紫杉醇作為紫杉烷類衍生化療藥，廣泛用于治療各種實體腫瘤，包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肉瘤等［4］。其主要不良反應(yīng)為過敏反應(yīng)、周圍神經(jīng)病變、血液學(xué)和胃腸道不良反應(yīng)等。其中，周圍神經(jīng)病變發(fā)生率、發(fā)生機制、損傷類型，以及臨床表現(xiàn)的嚴重分級與以下因素密切相關(guān)：年齡、既往病史（糖尿病及酒精濫用等）、藥物種類、劑量強度、劑量密度、治療持續(xù)時間等［1，3］，具體分析如下。

1　紫杉醇化療致周圍神經(jīng)病變發(fā)生率

紫杉醇是一類微管蛋白抑制劑，三環(huán)二萜類細胞毒制劑。周圍神經(jīng)病變?yōu)樽仙即汲Ｒ姴涣挤磻?yīng)。Nabholtz等［5］研究顯示，紫杉醇單藥使用劑量為135～175 mg/m2時，感覺神經(jīng)病變發(fā)生率為46%～70%，其中Ⅲ級或Ⅳ級神經(jīng)病變發(fā)生率為3%～7%；當(dāng)劑量調(diào)整到200～250 mg/m2時，Ⅳ級感覺神經(jīng)病變發(fā)生率為9%～12%。

紫杉烷類抗癌藥物包括紫杉醇（paclitaxel），多西紫杉醇（docetaxel）及研發(fā)的長效或靶向藥物膠體劑型。其中，以脂質(zhì)體、納米粒白蛋白溶劑型、聚合物膠束劑型，環(huán)糊精復(fù)合物等為研究熱點。Gradishar和Davidson［6］進行的一項Ⅲ期臨床試驗對不同劑型紫杉醇化療致周圍神經(jīng)病變結(jié)果進行對比。與紫杉醇相比，新型白蛋白納米紫杉醇（ABI-007，capxol）致相關(guān)周圍神經(jīng)病變發(fā)生率更高，Ⅰ、Ⅱ級發(fā)生率分別為71%與56%，Ⅲ級感覺神經(jīng)病變發(fā)生率分別為10%與2%（P＜0.001）。白蛋白納米紫杉醇導(dǎo)致的神經(jīng)病變多能很快恢復(fù)，所需中位時間為22 d，而紫杉醇為78 d，超過40%應(yīng)用白蛋白納米紫杉醇的患者，經(jīng)過適當(dāng)減量，通?；謴?fù)較快，一般可繼續(xù)治療。

2　紫杉醇化療致周圍神經(jīng)病變的機制

紫杉醇具有與微管β位特異性結(jié)合的特點，可干擾微管動力，激活紡錘體組裝檢查點（spindle-assembly checkpoint，SAC），從而發(fā)揮細胞毒性作用，導(dǎo)致微管聚合成團塊束狀，穩(wěn)定不易分解，進而影響軸突運輸，阻礙細胞有絲分裂。紫杉醇的細胞毒性抗癌原理同樣可能為致周圍神經(jīng)病變的機制［7］。

紫杉醇致周圍神經(jīng)病變（paclitaxel-induced peripheral neuropathy，PIPN）是紫杉醇治療過程中最主要的劑量限制相關(guān)不良反應(yīng)，病理機制目前尚不明確［8］。Scuteri等［9］研究表明紫杉醇通過造成脊神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglion，DRG）損傷和干擾周圍神經(jīng)巨噬細胞以及脊髓小神經(jīng)膠質(zhì)的活化，影響軸突的運輸，并通過調(diào)節(jié)信號傳導(dǎo)引發(fā)PIPN，癥狀嚴重患者甚至?xí)鹕窠?jīng)纖維的脫髓鞘。鄭璐等［10］研究表明，神經(jīng)生長因子（nerve grow th factor，NGF）促進神經(jīng)元軸突上微管相關(guān)蛋白表達，其表達下調(diào)可導(dǎo)致紫杉醇對神經(jīng)細胞的損傷。另外有相關(guān)研究［11］證實紫杉醇致神經(jīng)病變與瞬時受體電位（transient receptor potential，TRP）通道激活引起痛覺過敏及依賴酪氨酸激酶信號感受器傳導(dǎo)速度加快相關(guān)。

3　紫杉醇化療致周圍神經(jīng)病變臨床表現(xiàn)及評價標準

3.1臨床表現(xiàn)

臨床上，接受紫杉醇化療的58%患者均會在治療后1～3 d內(nèi)出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變癥狀［12］，主要表現(xiàn)為感覺神經(jīng)相關(guān)癥狀，而運動神經(jīng)與自主神經(jīng)相關(guān)癥狀較少。癥狀常起始于手足部，主要包括感覺缺失、麻木、刺痛、感覺異常、襪套樣分布的灼燒樣疼痛以及振動覺、位覺、痛溫覺減弱和深反射損傷。隨著治療的深入，可出現(xiàn)面部不適、肌肉無力（足部、手指、趾伸肌）和神經(jīng)源性疼痛（關(guān)節(jié)痛、肌痛，多局限于手指腳趾）［13］。

體格檢查和必要輔助檢查是診斷PIPN主要手段的研究證據(jù)有限，故神經(jīng)影像學(xué)常常僅作為評估特定人群的臨床研究工具［14］。常用的影像學(xué)檢查方法，如CT及MRI等，有助于明確診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)是否受侵，確認脊髓后索損傷病變［15］。

神經(jīng)電生理檢查對診斷CIPN有重要價值，可確定纖維類型，對診斷CIPN早期亞臨床損傷也具有一定作用。神經(jīng)傳導(dǎo)檢測（nerve conduction study，NCS）是侵襲性最小的神經(jīng)生理學(xué)檢查［16］。臨床上可表現(xiàn)為以神經(jīng)脫髓鞘為標志的神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。由于尚未確定參考值，NCS能否預(yù)測CIPN的結(jié)論并不明確。在疾病進展中，當(dāng)神經(jīng)尚未完全損傷時，NCS檢查結(jié)果可完全正常。CIPN癥狀出現(xiàn)與否及其嚴重程度與神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢并無關(guān)聯(lián)。NCS尚無可靠的數(shù)據(jù)表明直徑大、傳導(dǎo)速度快的神經(jīng)纖維更容易傳導(dǎo)神經(jīng)痛。此外，神經(jīng)肌電圖檢查因評分困難且可重復(fù)性差，其在CIPN的評估和檢測中很少應(yīng)用［17］。

神經(jīng)病理學(xué)檢查更有助于發(fā)現(xiàn)亞臨床型周圍神經(jīng)病變，是確診PIPN的金標準。神經(jīng)活檢及病理檢測方面，化療致神經(jīng)病變的數(shù)據(jù)多來源于動物模型［15］。通過皮膚活檢（檢測表皮內(nèi)纖維密度）可以獲取CIPN病理變化信息，其創(chuàng)傷較小，并可重復(fù)檢測。在肢體遠端檢測小神經(jīng)病變較NCS敏感，可明確評估長期存在CIPN患者。此外部分研究已證實，腓腸神經(jīng)活檢也可作為保留的檢查項目［18］。

3.2CIPN評價標準

相關(guān)PIPN嚴重程度的權(quán)威評價標準尚未確定，目前主要依靠患者的主觀描述，如：輕、中、重等。但是，患者的主觀描述，研究者的問詢技巧以及依據(jù)不同的神經(jīng)病變評分量表進行評價均將導(dǎo)致結(jié)果存在誤差［16］。美國國立癌癥研究所通用不良事件術(shù)語標準（NCI-CTCAE）4.0版，美國東部腫瘤協(xié)作組（eastern cooperative oncology group，ECOG）評分為常用的評估標準，適用廣泛，且易于臨床操作［19］。但此評估標準存在以下不足：評價范圍較窄，相鄰病變分級范圍跨度不同；缺乏神經(jīng)損傷部位、類型和嚴重程度細化分級，無法區(qū)分不同類型神經(jīng)損傷。此外，該標準尚無神經(jīng)病變對日?；顒佑绊懙奶禺愋栽u價［20-21］。

新發(fā)展的CIPN臨床評價標準較CTC所含信息更加全面，建立了以患者神經(jīng)病變對日?；顒?、生活質(zhì)量影響為基礎(chǔ)的復(fù)合評價體系［22］。最常用的總神經(jīng)病變評分（total neuropathy score，TNS）是一種綜合患者主觀癥狀及客觀檢查的評估工具，可以對周圍神經(jīng)功能情況進行綜合評定。在對PIPN患者評估中借鑒了糖尿病周圍神經(jīng)病變患者CIPN評估方法，將臨床癥狀與輔助檢查（神經(jīng)生理學(xué)檢查和半定量檢查）結(jié)合；問診查體方面，融合了神經(jīng)損傷癥狀和體征，著重于患者運動、感覺和自主神經(jīng)癥狀；結(jié)合體格檢查，如肌力、腱反射、振動覺、位覺、痛溫覺及神經(jīng)傳導(dǎo)功能等，對神經(jīng)生理學(xué)檢查結(jié)果及生活質(zhì)量的影響進行多維評價，以確認感覺神經(jīng)損傷類型，全面徹底分析CIPN情況并精確評分。

許多研究對TNS進行了修訂，使其更適用于PIPN評估發(fā)展方向。Cavaletti等［22］對428例CIPN患者采用TNS-R及TNS-C評價系統(tǒng)進行了評估。Wampler等［23］評估了乳腺癌患者周圍神經(jīng)功能損傷情況，提示修訂后TNS評分與原始TNS比較，評估效率高，內(nèi)容更全面且具有預(yù)測性。修改后TNS內(nèi)容包含了對患者主觀癥狀的問診及神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)體格檢查，更全面、簡便地為PIPN評估提供了新契機［16］。靈活應(yīng)用修訂TNS評估標準可適用于不同方案與劑量化療的神經(jīng)病變預(yù)測。

4　PIPN治療管理

PIPN患者的治療管理包括三個步驟：預(yù)防性治療，功能恢復(fù)以及對癥支持治療［24］。

4.1預(yù)防性治療

預(yù)防性治療針對高危人群，明確是否存在造成周圍神經(jīng)損傷或影響神經(jīng)再生的既往因素，是PIPN預(yù)防性治療的關(guān)鍵。糖尿病、酒精依賴、營養(yǎng)狀況不良、甲狀腺功能下降、腎功能不全等病癥均可導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變?；熐盎颊邞?yīng)進行全面的神經(jīng)系統(tǒng)基線檢查，關(guān)注深反射和振動覺。存在潛在遺傳或炎性神經(jīng)損傷因素患者發(fā)生PIPN的風(fēng)險更高［1］。

預(yù)防性治療目的是在降低PIPN發(fā)生率或嚴重程度，減輕化療藥物致神經(jīng)病變的同時，還要保證不影響化療藥物抗腫瘤效果［12］。目前，許多藥物已被提議作為神經(jīng)保護劑，包括乙酰左旋肉堿、谷胱甘肽、氨磷汀、促紅細胞生成素、維生素E等［25］。小范圍的初步臨床研究顯示這類藥物具有很好的治療前景，但因臨床試驗的數(shù)據(jù)尚不充分，一般不被推薦使用。

預(yù)防性治療的另一種方法是減少化療藥物的劑量以減少不良反應(yīng)發(fā)生。個別化療藥物不良反應(yīng)具有累積劑量，可根據(jù)藥代動力學(xué)特征提供理論依據(jù)改變劑量，調(diào)整用藥頻率以維持療效，以減少神經(jīng)病變發(fā)生。一些神經(jīng)保護劑和α-硫辛酸也被認為是利于神經(jīng)病變恢復(fù)功能的藥物，但治療試驗取得的效果尚需嚴謹論證［26］。

4.2功能恢復(fù)與對癥支持治療

PIPN若未得到良好控制，對癥支持治療和功能恢復(fù)則是臨床管理的主體，分析運動神經(jīng)、感覺神經(jīng)、自主神經(jīng)和神經(jīng)復(fù)合功能損傷，如疼痛、步態(tài)、姿勢以及PIPN造成的其他不良反應(yīng)，如胃潰瘍或骨骼畸形，生活質(zhì)量，心理變化，溝通障礙，疲勞及社會功能等，給予對癥處理，以達到維持治療和提高生活質(zhì)量目的［15］。

類似于其他類型的神經(jīng)性疼痛管理，PIPN的臨床治療常應(yīng)用止痛藥、抗抑郁藥和抗癲癇藥，但目前研究結(jié)果尚不確切［27］，應(yīng)關(guān)注每種藥物的作用機制，制定相應(yīng)治療計劃。另外有一些藥物，如選擇性5-羥色（5-HT）胺再攝取抑制劑、普瑞巴林、左旋多巴、奧卡西平等，不能片面地認為對其他神經(jīng)性疼痛有效的藥物對PIPN亦有效，這尚需進一步研究證明。現(xiàn)有研究表明，5-HT3及去甲腎上腺素重攝取抑制劑對PIPN有潛在治療作用［28］。萬拉法新就是一種抑制5-HT3及去甲腎上腺素重攝取的抗抑郁藥物，有數(shù)據(jù)表明它對神經(jīng)病變引起的疼痛亦有治療作用。幾項個案研究表明［29］，每日口服25～37.5 mg緩釋劑量的萬拉法新對紫杉醇等化療藥物所引起的神經(jīng)病變疼痛均有緩解作用。

2012年ASCO報道抗抑郁藥物度洛西汀可減輕紫杉類相關(guān)麻木刺痛。度洛西汀是抑制5-HT3和去甲腎上腺素攝取的抗抑郁藥，對于神經(jīng)病變疼痛亦有治療作用［30］。目前，F(xiàn)DA已批準度洛西汀用于治療糖尿病引起的周圍神經(jīng)病變及纖維肌痛，鑒于度洛西汀對治療糖尿病致神經(jīng)病變的效果，因此考慮度洛西汀對治療CIPN也可能有一定效果［31］。一項Ⅲ期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗［32］研究了度洛西汀對CIPN的治療作用。231例入組患者曾接受含有神經(jīng)病變不良反應(yīng)的化療藥物治療，結(jié)果患者至少出現(xiàn)Ⅰ級或Ⅰ級以上周圍神經(jīng)病變癥狀，或在0～10分的疼痛量表上評分至少為4分。實驗組：最初治療（1～5周）的患者第1周每日口服30 mg度洛西汀，第2～5周每日口服60 mg度洛西汀，第6～7周停藥，交叉治療（第8～12周）使用安慰劑；對照組：最初治療的第1～5周使用安慰劑，第6～7周停藥，交叉治療期每日使用60 mg度洛西汀。此項研究結(jié)果顯示，實驗組與對照組所觀察到的平均疼痛分數(shù)差異為0.73（95%CI，0.26～1.20），而主訴疼痛程度有所減輕的患者，實驗組和對照組分別為59%和38%。與安慰劑治療組相比，為期5周的度洛西汀治療對改善神經(jīng)病變具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義［30-32］。

許多研究者將對PIPN的治療關(guān)注轉(zhuǎn)向了對神經(jīng)細胞、干細胞表達的同源受體——血清循環(huán)神經(jīng)生長因子受體（never grow th factor，NGF）［33］?；熁颊逳GF水平降低，補充外源NGF可以預(yù)防CIPN發(fā)生，促進神經(jīng)細胞產(chǎn)生、活化。在糖尿病周圍神經(jīng)病變患者中，外源性NGF應(yīng)用已取得陽性結(jié)果，最終因其局部和全身不良反應(yīng)報道而使其應(yīng)用受限［33］。Davis等［34］進行紫杉醇治療的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗選用重組人白血病抑制因子治療，但未能取得理想結(jié)果。另一種多功能營養(yǎng)因子——促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO），在神經(jīng)損傷后受體明顯上調(diào)，對中樞、周圍神經(jīng)損傷均有較好的治療作用。既往研究表明，EPO在PIPN動物模型中取得很好的療效且不影響化療藥物活性。一項前瞻性Ⅱ期GINECO研究［35］結(jié)果表明：對于正接受紫杉醇治療的卵巢癌患者而言，EPO可充當(dāng)神經(jīng)保護劑。此外，一些體外研究發(fā)現(xiàn)自由基和氧化應(yīng)激與CIPN發(fā)生有關(guān)。小型臨床試驗證實，應(yīng)用抗氧化劑，如谷胱苷肽和維生素E作為鉑類或紫杉烷類化療藥物的神經(jīng)保護因子，具有一定的有效性和安全性，但尚無研究明確此結(jié)論［36］。

5　展望

隨著腫瘤患者生存期不斷延長，長期甚至永久存在PIPN對日常生活質(zhì)量的不良影響日益突出，特別是PIPN高危人群，應(yīng)提高認識，早期發(fā)現(xiàn)，全面評價，多學(xué)科密切合作。臨床醫(yī)師在給予患者治療前需要注意的問題有：①是否存在外周神經(jīng)病變癥狀；②神經(jīng)病變是由于潛在疾病還是化學(xué)治療所引起的；③化療的劑量是否因神經(jīng)病變被修改甚至停止；④對癥支持治療、神經(jīng)疼痛管理、康復(fù)治療對患者的個體化方案如何［3］。

PIPN作為紫杉醇最主要的劑量限制性不良反應(yīng)，對患者化療療效產(chǎn)生一定影響，需要采取更有效的防治手段。神經(jīng)病變與瞬時受體電位通道激活，神經(jīng)生長因子受體下調(diào)，氧化應(yīng)激，脊神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)損傷，軸索病變等機制密切相關(guān)，更明確的病理機制尚需進一步研究探討。臨床治療方面，目前國際上對PIPN的預(yù)防性治療均未顯示有確切療效，治療藥物主要以抗氧化劑、神經(jīng)營養(yǎng)及抗抑郁藥為主，但對此尚缺乏多中心大樣本的臨床研究。為尋求防治PIPN的有效藥物，尚需探究應(yīng)用于糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的藥物，如度洛西汀對PIPN治療的可能性，這將為臨床治療選擇提供一定的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。此外，遺傳因素有可能造成PIPN風(fēng)險，藥物基因組學(xué)闡釋了個體對藥物反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)，有關(guān)這一領(lǐng)域的探究，未來將會對PIPN患者的預(yù)防及治療帶來重要意義［37］。

［1］Wolf S，Barton D，Kottschade L，et al.Chemotherapy-induced peripheral neuropathy:prevention and treatment strategies［J］.Eur J Cancer，2008，44（11）:1507-1515.

［2］Windebank AJ.Chemotherapeutic neuropathy［J］.Curr Opin Neurobiol，1999，12（5）:565-571.

［3］Grisold A.Chemotherapy-induced neuropathy［J］.J Peripher Nerv Syst，2008，1（13）:27-46.

［4］Row insky EK，Onetto N，Canetta RM，et al.Taxol:the first of the taxanes，an important new class of antitumor agents［J］.Sem in Oncol，1992，19（6）:646-662.

［5］Nabholtz JM，Gelmon K，Bontenbal M，et al.Multicenter，randomized comparative study of two doses of paclitaxel in patients w ith metastatic breast cancer［J］.J Clin Oncol，1996，14（6）:1858-1867.

［6］Gradishar W J，Davidson N.Phase III trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel compared w ith polyethylated castor oil-based paclitaxel in women w ith breast cancer［J］.J Clin Oncol，2005，23（31）:7794-7803.

［7］Onetto N，Canetta R，Winograd B，et al.Overview of Taxol safety［J］.J Natl Cancer Inst Monogr，1993，5（15）:131-139.

［8］New PZ，Jackson CE，Rinaldi D，et al.Peripheral neuropathy secondary to docetaxel（Taxotere）［J］.Neurology，1996，46（1）:108-111.

［9］Scuteri A，Nicolini G，M iloso M，et al.Paclitaxel toxicity in post-mitotic dorsal root ganglion（DRG）cells［J］.Anticancer Research，2006，26（2A）:1065-1070.

［10］鄭璐，伍源，李君.紫杉醇誘導(dǎo)的大鼠神經(jīng)病理性疼痛中外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)NGF動態(tài)變化［J］.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2014，20（8）:546-547.

［11］Alessandri-Haber N，Dina OA，Yeh JJ，et al.Transient receptor potential vanilloid 4 is essential in chemotherapyinduced neuropathic pain in the rat［J］.J Neurosci，2004，24（18）:4444-4452.

［12］Apfel SC.Managing the neurotoxicity of paclitaxel（Taxol）and docetaxel（Taxotere）w ith neurotrophic factors［J］. Cancer Investigation，2000，18（6）:564-573.

［13］Bianchi G，Vitali G，Caraceni A，et al.Symptomatic and neurophysiological responses of paclitaxel-or cisplatin-induced neuropathy to oral acetyl-L-carnitine［J］.Eur J Cancer，2005，41（12）:1746-1750.

［14］Ohsumi S，Sunada Y.Techniques for the neurological examination of taxane-induced neuropathy［J］.Breast Cancer，2004，11（1）:86-91.

［15］解麗，王靜萱，張清媛.化療藥物所致周圍神經(jīng)病變防治研究的現(xiàn)狀［J］.中華腫瘤防治雜志，2013，20（14）:1123-1125.

［16］Argyriou AA，Koltzenburg M，Polychronopoulos P，et al. Peripheral nerve damage associated w ith administration of taxanes in patients w ith cancer［J］.Critical Reviews in Oncology/Hematology，2008，66（3）:218-228.

［17］Bird SJ，Brown MJ，Spino C，et al.Value of repeated measures of nerve conduction and quantitative sensory testing in a diabetic neuropathy trial［J］.Muscle&Nerve，2006，34（2）:214-224.

［18］王玉棟，杜玉娟，劉巍.化療致周圍神經(jīng)病變的臨床治療［J］.中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2011，17（8）:470-475.

［19］Cella D，Peterman A，Hudgens S，et al.Measuring the side effects of taxane therapy in oncology:the functional assesment of cancer therapy-taxane（FACT-taxane）［J］.Cancer，2003，98（4）:822-831.

［20］Chen AP，Setser A，Anadkat M J，et al.Grading dermatologic adverse events of cancer treatments:the common term inology criteria for adverse events version 4.0［J］.J Am Acad Dermatol，2012，67（5）:1025-1039.

［21］李旭寧，張如旭.周圍神經(jīng)病評分量表的研究進展［J］.中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志，2013，28（4）:381-384.

［22］Cavaletti G，Marzorati L，Zincone A，et al.Grading of chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity using the Total neuropathy scale［J］.Neurology，2003，61（9）:1297-1300.

［23］Wampler MA，M iaskowski C，Hamel K，et al.The modified total neuropathy score:A clinically feasible and valid measure of taxane-induced peripheral neuropathy in wornen w ith breast cancer［J］.J Support Oncol，2006，2（4）:397-402.

［24］Loprinzi CL，Reeves BN，Dakhil SR，et al.Natural history of paclitaxel-associated acute pain syndrome:prospective cohort study NCCTG N08C1［J］.J Clin Oncol，2011，29（11）:1472-1478.

［25］Stubblefield MD，Burstein HJ，Burton AW，et al.NCCN task force report:management of neuropathy in cancer［J］. J Natl Compr Canc Netw，2009，7（5）:S1-S26.

［26］Argyriou AA，Bruna J，Marmiroli P，et al.Chemotherapyinduced peripheral neurotoxicity（CIPN）:an update［J］. Crit Rev Oncol Hematol，2012，82（1）:51-77.

［27］Saarto T，Wiffen PJ.Antidepressants for neuropathic pain［J］.Cochrane Database Syst Rev，2007，4（3）:12-32.

［28］Rowbotham MC，Goli V，Kunz，et al.Venlafaxin extended release in the treatment of painful diabetic neuropathy:a double-blind，placebo controlled study［J］.Pain，2004，110（3）:697-706.

［29］Marchand F，Alloui A，Pelissier T，et al.Evidence for an antihyperalgesic effect of venlafaxine in vincristine-induced neuropathy in rat［J］.Brain Res，2003，980（1）:117-120.

［30］Takenaka M，Iida H，Matsumoto S，et al.Successful treatment by adding duloxetine to pregabalin for peripheral neuropathy induced by paclitaxel［J］.Am J Hosp Palliat Me，2013，30（7）:734-736.

［31］Sultan A，Gaskell H，Derry S，et al.Duloxetine for painful diabetic neuropathy and fibromyalgia pain:systematic review of random ised trials［J］.BMC Neurol，2008，8（1）:29-32.

［32］Lavoe S，Cirrincione C.CALGB 170601:a phase III double blind trial of duloxetine to treat painful chemotherapyinduced peripheral neuropathy（CIPN）［J］.J Clin Oncol，2012，30（Suppl）:Abstr CRA9013.

［33］Baron R，Binder A，Wasner G.Neuropathic pain:diagnosis，pathophysiological mechanisms，and treatment［J］.Lancet Neurol，2010，9（8）:807-819.

［34］Davis ID，Kiers L，MacGregor L，et al.A randomized，double-blinded，placebo-controlled phase II trial of recombinant human leukemia inhibitory factor（rhuLIF，em filerm in，AN1424）to prevent chemotherapy induced peripheral neuropathy［J］.Clin Cancer Res，2005，11（5）:1890-1898.

［35］Weber B，Largillier R，Ray-Coquard I，et al.A potentially neuroprotective role for erythropoietin w ith paclitaxel treatment in ovarian cancer patients:a prospective phase II GINECO trial［J］.Support Care Cancer，2013，21（7）: 1947-1954.

［36］Argyriou AA，Chroni E，Koutras A，et al.Preventing paclitaxel-induced peripheral neuropathy:a phase II trial of vitamin E supplementation［J］.J Pain Symptom Manage，2006，32（3）:237-244.

［37］劉寶瑞，錢曉萍，王立峰.藥物遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)在腫瘤治療中的應(yīng)用［J］.世界華人消化雜志，2006，14（3）: 318-323.

R730.53

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2016.14.04.03

2015-06-29）

（corresponding author），郵箱：cheryliqing@aliyun.com