張艷 伍國(guó)鋒 張靜萍

腦出血治療新進(jìn)展

張艷 伍國(guó)鋒 張靜萍

腦出血(ICH)是臨床常見(jiàn)多發(fā)癥之一，近年來(lái)隨著對(duì)該疾病認(rèn)識(shí)不斷加深和治療技術(shù)的發(fā)展，外科手術(shù)和藥物治療選擇的范圍也在擴(kuò)大，為進(jìn)一步提高搶救效果，本文將對(duì)腦出血的療法進(jìn)行總結(jié)，并提出新的治療方向，為臨床治療提供理論依據(jù)。

腦出血；療法；治療進(jìn)展

腦出血(ICH)是一種有較高死亡率和致殘率的嚴(yán)重疾病，對(duì)患者和社會(huì)均造成重大損害。過(guò)去幾年來(lái)，試圖改善這些患者的臨床結(jié)果似乎都收效甚微。隨著人口老齡化及使用抗凝劑治療房顫患者的增加，腦出血的發(fā)病率也在上升。由于腦出血后患者的體質(zhì)在很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)仍然非常虛弱，因此會(huì)對(duì)衛(wèi)生資源產(chǎn)生很大影響。

直到最近，腦出血(ICH)才被認(rèn)為是一個(gè)由腦水腫不斷惡化導(dǎo)致二次腦損傷的單相病理過(guò)程。在過(guò)去的數(shù)年里，已被證實(shí)，腦出血在發(fā)病后最初幾天是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程。隨著對(duì)腦血腫擴(kuò)大、神經(jīng)功能退化及其病理生理學(xué)發(fā)展的認(rèn)識(shí)，外科手術(shù)和藥物治療選擇的范圍也在擴(kuò)大。但到目前為止，還沒(méi)有治療措施被證明是有效的[1]。

本文探討了這種疾病在過(guò)去幾年里在治療上新的有效的方法，并對(duì)將來(lái)的療法了作簡(jiǎn)要討論。這些材料是目前可獲得的最佳科學(xué)證據(jù)并且已經(jīng)由美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)中風(fēng)協(xié)會(huì)發(fā)表。

1 血壓控制

腦出血的病因及其隨后的并發(fā)癥與血壓控制明確相關(guān)，這一點(diǎn)使其成為治療和預(yù)防的重點(diǎn)策略。在腦出血后雖然最佳血壓(BP)范圍還沒(méi)有明確，但迅速降低和顯著提高BP都與不良的結(jié)果相關(guān)，但優(yōu)化血壓控制仍然存在爭(zhēng)議[2]。

為確定了在急性腦出血SBP降至160mmHg以下及靜脈注射尼卡地平的效果，在2012年日本開(kāi)展的缺少對(duì)照組的前瞻性的、多中心的觀察性急性腦出血血壓控制研究，該研究共納入了211例日本患者［女81例，平均年齡（65.6±12.0)歲]，血壓基礎(chǔ)值為（201.8±15.7）/（107.9±15.0）mmHg，平均血腫體積為10.2mL(四分位距為5.6～19.2)，平均NIHSS評(píng)分為(13±3)。發(fā)病在3小時(shí)內(nèi)的幕上腦出血患者，入院后首先給予靜脈輸入尼卡地平治療，24小時(shí)連續(xù)血壓監(jiān)測(cè)，維持SBP在120～160mmH之間。主要終點(diǎn)是在72小時(shí)內(nèi)神經(jīng)功能惡化[GCS評(píng)分降低≥2分或NIHSS評(píng)分增加≥4分；評(píng)估在以前研究基礎(chǔ)上90%可信區(qū)間為15.2%～25.9%(CI)]和24小時(shí)內(nèi)導(dǎo)致停止靜脈注射尼卡地平的嚴(yán)重不良結(jié)果（SAE）(1.8%～8.9%)。次要終點(diǎn)包括24小時(shí)內(nèi)血腫擴(kuò)大超過(guò)33%(17.1%～28.3%)、改良Rankin 量表評(píng)分(mRS)≥4 (54.5%～67.9%)以及3個(gè)月時(shí)的死亡率(6.0%～13.5%)。其中17例患者(8.1%)發(fā)生了神經(jīng)功能惡化，SAE有2例(0.9%)，血腫擴(kuò)大有36例(17.1%)，改良Rankin量表評(píng)分(mRS)≥4有87例(41.2%)，死亡了4例(1.9%)。所有結(jié)果均≤估計(jì)較低的90%可信區(qū)間。因此提示SBP降至160mmHg以下或更少的靜脈注射尼卡地平似乎有更好的耐受性[3]。

急性腦溢血試驗(yàn)(INTERACT)研究中強(qiáng)化降壓治療方案用于評(píng)估腦出血急性期降血壓治療的安全性和有效性[4]。高血壓患者在發(fā)病6小時(shí)內(nèi)隨機(jī)分配到強(qiáng)化BP控制組［目標(biāo)收縮壓(SBP)140mmHg]或按指南治療措施控制組(目標(biāo)SBP 180mmHg)。這個(gè)試點(diǎn)試驗(yàn)表明，早期強(qiáng)化BP控制有較好的可行性和耐受性，早期強(qiáng)化BP控制可減少血腫擴(kuò)大發(fā)生率(6.2% vs 16.2%，P=0.06)。然而，在90天時(shí)神經(jīng)功能評(píng)分在兩個(gè)治療組無(wú)差別。后續(xù)的III期試驗(yàn)(INTERACT2)在2012年8月完成，該試驗(yàn)納入全世界140個(gè)地區(qū)超過(guò)2839個(gè)自發(fā)性顱內(nèi)出血(ICH)且高收縮壓(150～220mmHg)的患者，這些患者在早期強(qiáng)化降壓治療沒(méi)有發(fā)生并發(fā)癥，在腦出血發(fā)病6小時(shí)內(nèi)，患者被隨機(jī)分配到強(qiáng)化治療組(內(nèi)在1小時(shí)內(nèi)使用本地可用靜脈藥物使目標(biāo)收縮壓小于140mmHg)或指南推薦的治療方案組(目標(biāo)收縮壓小于180mmHg)。主要觀察指標(biāo)是死亡率或90天時(shí)殘疾評(píng)分(改良Rankin評(píng)分為≥3分)，我們通過(guò)邏輯和比例概率回歸模型估計(jì)血壓變異性與結(jié)果之間的聯(lián)系，血壓變異性的關(guān)鍵參數(shù)是收縮壓的標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)。我們研究超急性期2645例(93.2%)患者和2347例急性期患者(82.7%)[5]。在這兩個(gè)治療組結(jié)合，SD收縮壓與主要結(jié)果有明顯的線(xiàn)性關(guān)聯(lián)，在超急性期組(最高五分位數(shù)調(diào)整OR=1.41，95%CI 1.05～1.90；P趨勢(shì)=0.0167)，在急性期組(最高五分位數(shù)調(diào)整OR=1.57，95%CI 1.14～2.17；P趨勢(shì)= 0.0124)。在超急性期，預(yù)測(cè)結(jié)果最強(qiáng)的因素是最大收縮壓，而在急性期是SD收縮壓。

2 控制腦水腫

腦出血后，血腫周?chē)X水腫(PHE)的發(fā)展使得很多指標(biāo)惡化，引起顱內(nèi)壓(ICP)及腦組織變化，同時(shí)也導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷。滲透性利尿已用于治療腦水腫，傳統(tǒng)上用甘露醇來(lái)降低顱內(nèi)高壓，最近的研究表明高滲鹽水(HTS)降顱內(nèi)高壓作用與甘露醇等效，如果無(wú)禁忌，可用高滲鹽水(HTS)降顱內(nèi)高壓[6]。最近一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，高滲鹽水(HTS)控制腦水腫患者引起的顱內(nèi)高壓治療上比甘露醇更有效[7]。此外，一個(gè)小規(guī)模的臨床試驗(yàn)檢驗(yàn)了高滲鹽水的效果，該試驗(yàn)予26例腦出血患者持續(xù)性輸注3%高滲鹽水。高滲鹽水(HTS)治療后患者的住院死亡率、ICP增加的風(fēng)險(xiǎn)及PHE的體積都得到了改善，且不良事件并沒(méi)有明顯增加[8]。

3 抗凝劑相關(guān)性腦出血

口服抗凝劑(OAT)相關(guān)性腦出血比自發(fā)腦出血有更糟糕的結(jié)果。例如，在CHANT(腦出血性和NXY-059治療)試驗(yàn)中，口服抗凝劑(OAT)的患者服用安慰劑治療設(shè)為對(duì)照組，這一組患中風(fēng)程度越嚴(yán)重，不同出血量(30.6mL vs 14.4mL)這類(lèi)患者需要更大劑量的藥物基線(xiàn)值，而且血腫擴(kuò)大的可能性更大，同時(shí)死亡率(62% vs 17%)高于自發(fā)腦出血患者[8]。

人們認(rèn)為在某種程度上，血腫擴(kuò)大的傾向越大，與這個(gè)條件相關(guān)的預(yù)后就越差，因此快速糾正潛在的凝血功能障礙應(yīng)該是治療的主要目標(biāo)。新鮮冷凍血漿(FFP)和維生素K是用于逆轉(zhuǎn)華法林相關(guān)性凝血障礙的傳統(tǒng)治療[9]。然而，據(jù)文獻(xiàn)使用這種方法會(huì)顯著延遲INR正?；瘯r(shí)間，在最近的一項(xiàng)回顧性研究表明，INR接近正常化的平均時(shí)間是30小時(shí)。在此系列研究中，INR逆轉(zhuǎn)后發(fā)生了嚴(yán)重并發(fā)癥(如肺水腫)和持續(xù)血腫擴(kuò)大[10]。

由于FFP治療存在缺陷，已經(jīng)在探索逆轉(zhuǎn)華法林作用的替代治療。例如，rFVIIa被證明可快速糾正維生素K拮抗劑使用患者的INR延長(zhǎng)。在另一個(gè)小型研究，與單獨(dú)應(yīng)用FFP治療相比，rFVIIa和FFP的聯(lián)合治療使INR值正?；?8.8 vs 32.2小時(shí))，但在后一組出現(xiàn)了嚴(yán)重的血栓栓塞并發(fā)癥[11]。此外，華法林抗凝作用的體外和體內(nèi)模型研究表明，盡管rFVIIa使用后PT/ INR快速正?；?，但內(nèi)源性凝血酶生成(可能會(huì)止血)得不到持續(xù)恢復(fù)。鑒于所有這些問(wèn)題及缺乏足夠的臨床數(shù)據(jù)，當(dāng)前的指南不建議使用rFVIIa作為華法林相關(guān)性腦出血患者唯一的治療措施。

凝血酶原復(fù)合濃縮制劑(PCC)是血漿分離因子濃縮劑，包含Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子，已被用于急性華法林作用的逆轉(zhuǎn)，且專(zhuān)家指南認(rèn)為在華法林相關(guān)性腦出血患者，在INR正?；委熒?，他們是FFP一個(gè)合理的替代治療方案。單中心試驗(yàn)記錄顯示超過(guò)70%的患者在1小時(shí)內(nèi)就可以糾正INR，且血栓栓塞事件發(fā)生率低(2%～5%)。在防止血腫擴(kuò)大的效果和改善臨床結(jié)果上，這些研究存在著相互矛盾的數(shù)據(jù)，這可能反映了不同的商用產(chǎn)品(如3-因子vs 4-因子、PCC激活和未激活的PCC)、所用劑量和不同患者之間所呈現(xiàn)的變化[12]。有一個(gè)正在進(jìn)行的多中心前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)在探索PCC和FFP在華法林相關(guān)性腦出血患者的使用(INCH試驗(yàn))。

4 血小板活性降低性腦出血

對(duì)血小板活性降低性腦出血患者可采用去氨加壓素治療，有一項(xiàng)研究檢測(cè)了去氨加壓素治療腦出血的作用，該研究納入了14例平均年齡在（66.8±14.6）歲的患者，其中11例(85%)為白種人，8例(57%)為男性，患者分為快速檢測(cè)血小板活性降低患者組，僅用阿司匹林組或兩者均有者接受靜脈注射去氨加壓素0.4 μg/kg治療，從基線(xiàn)至用藥后1小時(shí)通過(guò)腎上腺素分析器（德國(guó)西門(mén)子公司）測(cè)量血小板功能及血管假性血友病因子抗原，用CT觀察血腫體積，快速檢測(cè)血小板功能顯示在1小時(shí)后從預(yù)處理的(192±18)秒平均縮短至（124±15）秒(P=0.01)，提示血小板活性增強(qiáng)了，血管假性血友病因子抗原活性從（242±96）%增加到了（289±103）%(P=0.004)，到達(dá)了預(yù)期增加值，7例（50%）在腦出血發(fā)病后12小時(shí)內(nèi)接受去氨加壓素治療的患者血腫體積平均-0.5(-1.4～8.4)mL，只有2例血腫增加。1例有低血壓，另外1例在用去氨加壓素后6小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱[13]。該結(jié)論顯示靜脈注射去氨加壓素有很好的耐受性，在急性腦出血后可明顯改善血小板活性。但需更大規(guī)模的研究確定與輸注血小板及安慰劑對(duì)照，其是否具有減少血腫體積的作用。

5 控制腦水腫

在2011年，臺(tái)灣有一項(xiàng)研究為觀察前列腺素E1(PGE1)對(duì)高血壓性腦出血（HICH）患者血腫、血腫周?chē)X組織及神經(jīng)功能損害的效果。有1個(gè)試驗(yàn)納入了40例HICH患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組(n=20)、PGE1治療組(n=20)。在每組患者在發(fā)病后5、20天行99mTc-胱乙酯(ECD)SPECT檢查，采用半定量的方法測(cè)定腦灌注成像、血腫區(qū)域、血腫周?chē)M織鄰近及遠(yuǎn)隔區(qū)域及額葉、頂葉的腦血流量。Ra值以攝取率計(jì)算。血腫量及腦水腫組織（頭顱CT上顯示的血腫周?chē)兔芏葏^(qū)域）由頭顱CT掃描確定，同時(shí)，在入院時(shí)、住院后第5、12及20天時(shí)對(duì)每個(gè)患者進(jìn)行NIHSS評(píng)分。入院后第1、20天對(duì)每個(gè)患者進(jìn)行mRS評(píng)分。住院后3個(gè)月進(jìn)行NIHSS和mRS評(píng)分。結(jié)果顯示高血壓性腦出血（HICH）發(fā)病5天后用前列腺素E1(PGE1)進(jìn)行治療可增加腦水腫組織腦血流量。并可顯著改善預(yù)后和神經(jīng)功能缺損的恢復(fù)[14]。

尿激酶、鏈激酶作為基礎(chǔ)的溶栓藥物用于促進(jìn)血腫的吸收，但最近更多地選擇組織纖溶酶原激活物(t-PA)。例如，有1個(gè)包含15例患者的小規(guī)模研究，無(wú)框架立體定向血凝塊抽吸-溶解技術(shù)每12個(gè)小時(shí)使用2mg的t-PA，結(jié)果顯示血腫體積減少17%，30天生存率改善了。盡管報(bào)道有腦室炎和血腫擴(kuò)張的可能，但總體并發(fā)癥沒(méi)有超過(guò)預(yù)期發(fā)生率。

MISTIE試驗(yàn)是二期概念驗(yàn)證研究，測(cè)試了與標(biāo)準(zhǔn)的藥物治療相比微創(chuàng)立體定向手術(shù)結(jié)合t-PA注入血腫治療的安全性、可行性及手術(shù)的可重復(fù)性。共納入93例患者(54例在手術(shù)組)，在減少血腫量(到治療第3天平均為28cm3)上這一技術(shù)是安全、有效的。在不同中心標(biāo)準(zhǔn)化的外科手術(shù)被證明是可行的。治療結(jié)束時(shí)(3天)，達(dá)到腦出血血腫量不到15cm3，比值比為3.6，為進(jìn)一步研究確立一個(gè)外科的目標(biāo)。為了證實(shí)這些初步研究結(jié)果，計(jì)劃開(kāi)展一個(gè)更大的Ⅲ期研究[15]。

CLEAR Ⅲ期試驗(yàn)?zāi)壳罢诜e極收錄患者(預(yù)計(jì)將納入500例患者)，它將評(píng)估腦室出血90天和180天的神經(jīng)功能結(jié)果。

6 神經(jīng)干細(xì)胞移植

在中國(guó)有一項(xiàng)研究在腦出血發(fā)病7天后，通過(guò)腰椎穿刺術(shù)向蛛網(wǎng)膜下腔移植神經(jīng)干細(xì)胞，每次移植4.0×10(8)單位，1周2次，總共4次，對(duì)患者第1、7、14、21及28天時(shí)進(jìn)行NIHSS評(píng)分和CT掃描以評(píng)估神經(jīng)功能及血腫周?chē)∽兊捏w積，結(jié)果顯示14天后NIHSS評(píng)分和血腫周?chē)∽兊捏w積均顯著降低，在治療組和對(duì)照組治療前后的差別非常明顯(P<0.05)。除了少數(shù)患者有短暫的發(fā)熱和寒戰(zhàn)，并沒(méi)有嚴(yán)重副反應(yīng)，因此鞘內(nèi)移植神經(jīng)干細(xì)胞治療腦出血可能是安全有效的，但該治療措施效果尚需要進(jìn)一步大規(guī)模的臨床研究證實(shí)[16]。

7 討論

對(duì)腦出血病理生理機(jī)制和技術(shù)進(jìn)步的掌握，將大大降低腦出血這種嚴(yán)重中風(fēng)的發(fā)病率和死亡率。本文回顧了正在進(jìn)行的幾個(gè)臨床試驗(yàn)，它可能會(huì)改變這類(lèi)患者在未來(lái)5年內(nèi)的治療方式。盡管還需要更多的研究，但一個(gè)腦出血治療的新時(shí)代已經(jīng)開(kāi)始。

[1] Jose Javier Provencio,Ivan Rocha Ferreira Da Silva,Edward Michael Manno.Intracerebral Hemorrhage New Challenges and Steps Forward[J]. Neurosurg Clin N Am,2013(24):349-359.

[2] Morgenstern LB,Hemphil CJ,Anderson C,et al.Guidelines for themanagement of spontaneous intracerebral hemorrhage:a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke,2010,41:2108-2129.

[3] Koga,Masatoshia,Toyoda,et al.Systolic blood pressure lowering to 160 mmHg or less using nicardipine in acute intracerebral hemorrhage:a prospective,multicenter,observational study(the Stroke Acute Management with Urgent Risk-factor Assessment and Improvement-Intracerebral Hemorrhage study[J].Journal of Hypertension,2013,30(12):2357-2364.

[4] Manning L,Hirakawa Y.Blood pressure variability and outcome after acute intracerebral haemorrhage:a post-hoc analysis of INTERACT2,a randomised controlled trial[J].Lancet Neurol,2014,13:364-373.

[5] ATACH investigators.Antihypertensive treatment of acute cerebral hemorrhage[J].Crit Care Med,2010,38:637-648.

[6] D Hoefnagel,R Dammers,MP Ter Laak-Poort,et al.Risk factors for infections related to external ventricular drainage[J].Acta Neurochirurgi ca,2013,13(3):143-148.

[7] Kollmar R,Staykov D,Dorfler A,et al.Hypothermia reduces perihemorrhagic edema after intracerebral hemorrhage[J].Stroke,2010,41:1684-1689.

[8] Satykov D,Wagner I,Volbers B,et al.Mild prolonged hypothermia for large intracerebral hemorrhage[J].Neurocrit Care,2013,18(2):178-183.

[9] Kollmar R,Juetler E,Huttner HB,et al.Cooling in intracerebral hemorrhage(CINCH)trial:protocol of a randomized German-Austrian clinical trial[J].Int J Stroke,2012,7:168-172.

[10] Venkatasubramanian C,Mlynash M,Finley-Caufield A,et al.Natural history of perihematomal edema after intracerebral hemorrhage measured by serial magnetic resonance imaging[J].Stroke,2011,42:73-80.

[11] Kamel H,Navi B,Nakagawa K,et al.Hypertonic saline versus mannitol for the treatment of elevated intracranial pressure[J].Crit Care Med,2011,39:554-559.

[12] da Silva JC,de Lima Fde M,Valenca MM,et al.Hypertonic saline more efficacious than mannitol in lethal intracranial hypertension model[J]. Neurol Res,2010,32:139-143.

[13] Wagner I,Hauer EM,Staykov D,et al.Effects of continuous hypertonic saline infusion on perihemorrhagic edema evolution[J]. Stroke,2011,42:1540-1545.

[14] Diedler J,Karpel-Massler G,Sykora M,et al.Autoregulation and brain metabolism in the perihematomal region of spontaneous intracerebral hemorrhage:an observational pilot study[J].J Neurol Sci,2010,295:16-22.

[15] Vespa PM.Metabolic penumbra in intracerebral hemorrhage[J].Stroke 2009,40:1547-1548.

[16] Zazulia AR,Videen TO,Powers WJ.Transient focal increase in perihematomal glucose metabolism after acute human intracerebral hemorrhage[J].Stroke,2009,40:1638-1643.

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.3.007

貴州 550004 貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 （張艷） 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院急診科 （伍國(guó)鋒） 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院急診科 （張靜萍）

伍國(guó)鋒 E-mail：wuguofeng3013@sin.com