張 碩，唐德才，郭秀霞，尹 剛

（南京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 江蘇省中醫(yī)藥防治腫瘤協(xié)同創(chuàng)新中心 南京 210023）

中藥抗腫瘤血管生成的信號通路研究＊

張 碩，唐德才＊＊，郭秀霞，尹 剛

（南京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 江蘇省中醫(yī)藥防治腫瘤協(xié)同創(chuàng)新中心 南京 210023）

血管生成是腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的基本條件。調(diào)控腫瘤血管生成相關(guān)的信號通路包括PI3K/Akt/ mTOR、Ras/Raf/MEK/ERK、Notch轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等。中藥抗腫瘤血管生成的信號通路研究越來越受關(guān)注。調(diào)控PI3K/Akt/mTOR通路的中藥多集中于抑制Akt的磷酸化，且清熱藥居多。調(diào)控Ras/Raf/MEK/ERK通路的中藥多集中于抑制ERK的磷酸化，且活血化瘀藥居多。調(diào)控Notch轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的中藥多集中于抑制Notch1的表達(dá)，對配體的表達(dá)不一。對中藥抗腫瘤血管生成的信號通路進(jìn)行綜述，旨在尋求新的血管生成抑制劑，闡明作用靶點(diǎn)，為腫瘤研究提供方向。

腫瘤 血管生成 信號通路 中藥

血管生成是在各種生長因子的參與下發(fā)生內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、排列和管腔形成的過程[1]，它是腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的基本條件之一。抗血管生成治療與傳統(tǒng)的以腫瘤細(xì)胞為靶點(diǎn)相比，無細(xì)胞毒性，血管內(nèi)皮細(xì)胞基因組穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性，不受腫瘤間質(zhì)壓力高的影響[2,3]。因此，本文對腫瘤血管生成相關(guān)的信號通路及中藥作用進(jìn)行綜述，旨在尋求新的血管生成抑制劑，闡明作用靶點(diǎn)，為腫瘤研究提供方向。

1 中醫(yī)絡(luò)脈與腫瘤新生血管的相似性

《素問·脈要精微論》云：“夫脈者，血之府也”?？梢姡嗅t(yī)絡(luò)脈與西醫(yī)腫瘤新生血管存在一定的相似性。在結(jié)構(gòu)上，內(nèi)外病邪侵襲絡(luò)脈會(huì)表現(xiàn)為絡(luò)體迂曲、擴(kuò)張，絡(luò)脈分布異常等，而腫瘤新生血管多為不成熟血管，表現(xiàn)為血管膨脹、迂曲且分布不均，血管內(nèi)皮細(xì)胞排列無序，周細(xì)胞連接松散，基底膜厚薄不均[4,5]。在功能上，絡(luò)脈能夠運(yùn)行血液、滲灌濡養(yǎng)[6]。腫瘤新生血管也能夠?yàn)榱鲶w提供氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)，清除代謝廢物。在病機(jī)上，絡(luò)道亢變是指諸邪侵犯，正邪相爭，導(dǎo)致絡(luò)脈微環(huán)境穩(wěn)態(tài)破壞，脈道增生無制，亢變?yōu)楹7]。腫瘤血管生成亦是由于血管開關(guān)之間的平衡被打破，導(dǎo)致血管生成促進(jìn)因子增多，血管生成抑制因子相對減少，故表現(xiàn)為血管生成亢進(jìn)。

絡(luò)病理論在腫瘤發(fā)生、治療方面的研究日益成熟，為中藥抗腫瘤血管生成提供理論依據(jù)。腫瘤的發(fā)生不外乎機(jī)體正氣虧虛，血瘀、熱毒、痰飲、氣滯等邪阻絡(luò)脈，絡(luò)脈損傷，痹阻不通，日積成瘤[8,9]。故腫瘤從絡(luò)病論治應(yīng)該以通絡(luò)為大法，同時(shí)辨清虛實(shí)。偏實(shí)者以祛邪通絡(luò)為主，或祛瘀通絡(luò)、或清熱通絡(luò)、或化痰通絡(luò)、或理氣通絡(luò)；偏虛者以補(bǔ)虛通絡(luò)為主，或益氣通絡(luò)、或補(bǔ)陽通絡(luò)、或養(yǎng)血通絡(luò)、或滋陰通絡(luò)。此外，靈活配伍蟲類藥，如：全蝎、蜈蚣、斑蝥、水蛭等，其攻逐走竄之性，共奏破積消癥、解毒散結(jié)之功[10，11]。

2 調(diào)控腫瘤血管生成的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

2.1 腫瘤血管生成與PI3K/Akt/mTOR通路

磷脂酰肌醇3激酶（Phosphatidylinositol 3-Kinase，PI3K）信號通路是調(diào)控腫瘤血管生成的重要通路。當(dāng)表皮生長因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）、血管內(nèi)皮生長因子受體（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor，VEGFR）等受到相應(yīng)配體刺激后，激活PI3K，促使磷脂酰肌醇二磷酸酯（Phosphtidyli-Nositol（4，5）-Bisphosphate，PIP2）磷酸化為磷脂酰肌醇三磷酸酯（PIP3）。PIP3激活下游的絲氨酸/蘇氨酸激酶AKT，活化的AKT磷酸化真核細(xì)胞生長的中央控制器，即哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian Target of Rapamycin，mTOR），通過調(diào)控相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄促進(jìn)細(xì)胞增殖、存活和血管生成[12,13]。

PI3K/AKT/mTOR通路促進(jìn)腫瘤血管生成的具體機(jī)制如下：其一，磷酸酶和張力蛋白同源物（Phosphatase and Tensin Homolog，PTEN）基因編碼一種磷酸酶拮抗PI3K的作用，故PTEN的缺失引起PI3K的活化，從而導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子1α（Hypoxia Inducible Factor-1α，HIF-1α）穩(wěn)定介導(dǎo)的血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)增加[14]；其二，通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮（Nitric Oxide，NO）的含量參與血管生成。一氧化氮合酶（NOS）是NO合成的催化酶，Akt通過誘導(dǎo)NOS上1177位絲氨酸殘基磷酸化激活NOS，增加NO合成，提高血管通透性，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞遷移，從而促進(jìn)腫瘤血管生成[15]；其三，熱休克蛋白90（Heat Shock Protein，Hsp90）是一組高度保守的分子伴侶，能夠結(jié)合Akt、HIF-1α等蛋白，同時(shí)活化PI3K信號通路，促進(jìn)腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和血管生成[16,17]。

2.2 腫瘤血管生成與Ras/Raf/MEK/ERK通路

Ras/Raf/MEK/ERK信號通路也與腫瘤血管生成密切相關(guān)，當(dāng)G蛋白耦聯(lián)型受體（G Protein-Coupled Receptor，GPCR）與不同的配體如激素、氨基酸等結(jié)合后，三磷酸鳥苷（Guanosine Triphosphate，GTP）大量增加，細(xì)胞漿中的Ras-GDP被募集到細(xì)胞膜上，轉(zhuǎn)化成有活性的Ras-GTP，Ras再依次激活絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（Raf）、絲裂原細(xì)胞外激酶（Mitogen Extracellular Kinase，MEK）、胞外信號調(diào)控激酶（ERK）?；罨腅RK從Ras/Raf/MEK/ERK復(fù)合體中被分離出來，進(jìn)入細(xì)胞核后通過磷酸化作用激活轉(zhuǎn)錄因子，誘導(dǎo)基質(zhì)降解，促進(jìn)腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和血管生成[18]。

Ras/Raf/MEK/ERK信號通路參與腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞定向遷移，一方面調(diào)節(jié)細(xì)胞突觸，促進(jìn)細(xì)胞黏附，另一方面通過鈣蛋白酶促進(jìn)黏附解聚[19,20]。轉(zhuǎn)錄因子FOXO參與胚胎期和成年期血管系統(tǒng)的正常運(yùn)行，ERK能夠磷酸化FOXO中的絲氨酸殘基，直接調(diào)節(jié)FOXO的轉(zhuǎn)錄活性[21]。Shankar S等[22]研究表明MEK/ERK信號通路通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子FOXO促進(jìn)人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）增殖和遷移，從而促進(jìn)腫瘤血管生成。MEK/ERK促進(jìn)腫瘤血管生成的機(jī)制還與下調(diào)Rho蛋白，上調(diào)HIF-1α蛋白的表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的存活和發(fā)芽有關(guān)[23,24]。

2.3 腫瘤血管生成與Notch轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

腫瘤血管生成過程中血管內(nèi)皮細(xì)胞的激活離不開Notch信號通路。在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)5種Notch配體，即Dll1、Dll3、Dll4、Jagged-1和Jagged-2。Notch受體家族包括Notch1、Notch2、Notch3、Notch4，由胞外域和跨膜區(qū)/胞內(nèi)域組成。當(dāng)Notch配體與受體結(jié)合后觸發(fā)Notch信號的活化，Notch受體相繼發(fā)生2次蛋白水解。首先由去整合素-金屬蛋白酶（ADAM）在胞外酶解Notch受體，釋放胞外域；其次是γ-分泌酶復(fù)合體在跨膜區(qū)切割并釋放Notch受體胞內(nèi)域[25]。胞內(nèi)域從膜表面轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，與核內(nèi)DNA結(jié)合蛋白CSL結(jié)合并使之活化，從而調(diào)節(jié)下游靶基因的表達(dá)[26]。

根據(jù)配體的不同，Notch通路促進(jìn)腫瘤血管生成的作用機(jī)制也不同。如阻斷Dll/Notch通路以腫瘤血管功能失調(diào)為特征抑制腫瘤生長，阻斷Jag/Notch通路能夠破壞周細(xì)胞之間的連接，從而減少腫瘤血管生成和灌注[27,28]。Notch信號通路對腫瘤血管生成亦存在拮抗作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞分2種細(xì)胞表型：頂端細(xì)胞位于血管最前端，感應(yīng)微環(huán)境并引導(dǎo)細(xì)胞遷移；柄細(xì)胞的主要作用是調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及管腔形成[29,30]。在柄細(xì)胞中Notch協(xié)同激活素受體樣激酶1（Activin Receptor-Like Kinase1，ALK1）誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄抑制因子HEY1和HEY2的表達(dá)，從而抑制頂端細(xì)胞形成以及血管發(fā)芽[31]。內(nèi)皮特定分子Sox17干擾內(nèi)皮聯(lián)接點(diǎn)的穩(wěn)定，重組細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移。研究表明Notch信號通路能夠通過下調(diào)Sox17的表達(dá)抑制血管生成[32]。

3 中藥抗腫瘤血管生成的信號通路研究

3.1 調(diào)控PI3K/Akt/mTOR通路的中藥

清熱藥夏枯草的活性成分熊果酸能夠抑制VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長因子（Basic Fibroblast Growth Factor，bFGF）的表達(dá)以及Akt和mTOR下游效應(yīng)分子p70S6K的活性，從而發(fā)揮抗結(jié)腸癌生長和血管生成效應(yīng)[33]。漢黃芩素是從清熱藥黃芩中提取的黃酮類化合物，Zhou M等[34]研究發(fā)現(xiàn)漢黃芩素通過抑制Akt的磷酸化，下調(diào)VEGF和核轉(zhuǎn)錄因子kappa B（NF-κB）的水平抑制血管生成。清熱藥青黛及其活性成分色胺酮被認(rèn)為是一種新型的血管生成抑制劑，能夠抑制PI3K/Akt中Akt的磷酸化，從而抑制HUVEC增殖、遷移和管腔形成[35]。清熱藥白花蛇舌草通過抑制PI3K、Akt、p-Akt的表達(dá)抑制肝癌血管生成[36]。Yang Y等[37]證實(shí)了逐水藥狼毒的根部提取物12-去氧佛波醇-13-棕櫚酸酯可能成為治療乳腺癌的候選藥物，其機(jī)制與顯著地抑制PI3K、Akt和mTOR的磷酸化，以及減少VEGF、HIF-1α的蛋白水平有關(guān)。息風(fēng)止痙藥全蝎的化學(xué)成分蝎毒多肽也能夠抑制PI3K、p-Akt、VEGF、HIF-1α的表達(dá)，從而抑制H22型肝癌的血管生成[38]。溫里藥胡椒的主要成分胡椒堿抑制Akt中Ser473和Thr308殘基的磷酸化，該分子是內(nèi)皮細(xì)胞功能和血管生成的重要調(diào)節(jié)者，從而抑制體外HUVEC增殖和管腔形成，同時(shí)抑制體內(nèi)乳腺癌細(xì)胞誘導(dǎo)的血管生成[39]。理氣藥陳皮的活性成分川陳皮素抗卵巢癌血管生成的機(jī)制，與抑制卵巢癌細(xì)胞中Akt信號通路以及血管生成相關(guān)因子HIF-1α、NF-κB、VEGF的表達(dá)有關(guān)[40]。詳見圖1。

3.2 調(diào)控Ras/Raf/MEK/ERK通路的中藥

活血化瘀藥紅花的主要水溶性成分羥基紅花黃色素A通過抑制ERK和NF-κB的活性以及核轉(zhuǎn)運(yùn)，從而抗肝癌血管生成[41]?；钛鏊幇唑械娜ゼ装唑夭粌H能夠升高白細(xì)胞，而且是腫瘤血管生成重要的抑制劑，Zhang L等[42]研究發(fā)現(xiàn)它通過抑制MEK/ERK通路激酶的磷酸化，抑制體外毛細(xì)血管管腔形成以及體內(nèi)結(jié)腸癌血管生成。川芎嗪是從活血化瘀藥川芎中分離出的一種生物堿，它既能通過PI3K/Akt/mTOR通路調(diào)節(jié)真核起始因子4E（eIF4E）的活性，又能抑制MEK/ERK通路，從而抑制前列腺癌細(xì)胞的生長[43]。二甲馬錢子堿是從活血化瘀藥馬錢子中提取的生物堿，其抗腫瘤血管生成機(jī)制為抑制VEGFR2下游蛋白激酶，包括ERK、Akt、mTOR，進(jìn)一步下調(diào)VEGF、NO、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）的表達(dá)[44]。Lai L等[45]研究發(fā)現(xiàn)祛風(fēng)濕藥百花丹的提取物百花丹素呈劑量依賴方式抑制VEGFR2誘導(dǎo)的MEK和ERK的磷酸化，即通過阻斷Ras/Raf/MEK/ERK通路抑制大腸癌血管生成和瘤體生長。補(bǔ)氣藥人參的活性成分人參皂苷Rg3抑制Lewis肺癌血管生成，其機(jī)制與抑制ERK、p-ERK蛋白的表達(dá)有關(guān)[46]。補(bǔ)陽藥補(bǔ)骨脂抑制哺乳動(dòng)物細(xì)胞增殖的機(jī)制與下調(diào)EGFR，抑制MEK/ERK通路中MEK的磷酸化有關(guān)[47]。滋陰補(bǔ)腎方六味地黃丸通過減少VEGF、ERK和下游效應(yīng)分子細(xì)胞周期蛋白（Cyclin D1）的表達(dá)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化、抑制血管生成，從而抑制乳腺癌生長[48]。詳見圖2。

3.3 調(diào)控Notch轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的中藥

β-欖香烯是從活血化瘀中藥溫莪術(shù)中提取分離得到的化合物，具有抗腫瘤活性。研究表明CD44+胃癌干細(xì)胞其微血管密度和致瘤性比CD44-更顯著，且β-欖香烯通過干擾Notch1抑制CD44+胃癌干細(xì)胞生長和血管生成[49]。活血化瘀藥蒲葵子抑制Notch通路中配體Dll4和Jagged-1的表達(dá)，從而發(fā)揮抗肝癌血管生成活性[50]。清熱藥冬凌草的抗癌活性成分冬凌草素既能抑制Jagged-2和Notch1的活性，又能下調(diào)兩者的表達(dá)，從而抑制體內(nèi)外血管生成[51]。在臨床拔毒化腐生肌藥砒石的主要成分三氧化二砷（As2O3）用來治療急性早幼粒細(xì)胞白血病和某些實(shí)體瘤。研究發(fā)現(xiàn)As2O3能夠顯著地抑制體內(nèi)和體外VEGF、VEGFR2、HIF-1α、Dll4和Notch1的表達(dá)，通過抑制肺癌血管生成發(fā)揮抗癌活性[52]。此外，以半夏、天南星為君藥的復(fù)方消痰散結(jié)湯也能夠通過抑制Notch1的表達(dá)抑制胃癌血管生成[53]。

圖1 調(diào)控PI3K/Akt/mTOR通路的中藥

圖2 調(diào)控Ras/Raf/MEK/ERK通路的中藥

4 結(jié)語

中藥抗腫瘤血管生成的信號通路研究已經(jīng)越來越受國內(nèi)外的關(guān)注，但目前仍然存在3方面問題：①調(diào)控腫瘤血管生成的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以看作是細(xì)胞外的刺激因子、細(xì)胞膜上的相應(yīng)受體、細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的調(diào)節(jié)蛋白、細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子相互作用的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，不能局限于從單一的信號通路揭示中醫(yī)藥抗腫瘤血管生成機(jī)理[54]；②單味中藥抗腫瘤血管生成效應(yīng)的研究較多，又多集中在中藥活性成分的研究上，缺乏在中醫(yī)理論指導(dǎo)下的復(fù)方配伍研究。此外，“中藥不傳之秘在于量”，對于腫瘤這樣的頑疾，一般的劑量或許達(dá)不到抗血管生成的有效濃度；③臨床上尚未發(fā)現(xiàn)評估抗血管生成療效的公認(rèn)指標(biāo)，僅僅對腫瘤組織進(jìn)行微血管密度的計(jì)數(shù)是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。針對以上問題，我們應(yīng)該注重網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)、復(fù)合藥理學(xué)等多門學(xué)科的交叉貫通，加強(qiáng)合適的劑量劑型研究，尋求血管功能評價(jià)新技術(shù)，建立抗腫瘤血管生成療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)體系[55]。

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A Research on Angiogenic Signaling Pathways of Anti-Tumor Therapies in Chinese Metaria Medica (CMM)

Zhang Shuo, Tang Decai, Guo Xiuxia, Yin Gang
(College of Basic Medical Sciences, Nanjing University of Chinese Medicine, Jiangsu Collaborative Innovation Center of Traditional Chinese Medicine Prevention and Treatment of Tumor, Nanjing 210023, China)

Angiogenesis is an essential prerequisite in the process of tumorigenesis and metastasis. Signaling pathways, such as PI3K/AKT/mTOR, Ras/Raf/MEK/ERK and Notch transduction pathway, were involved in the regulation of tumor angiogenesis. More attention has been paid to the signaling pathways of anti-angiogenic CMM studies. Traditional Chinese medications, especially heat clearing drugs, of the regulation of PI3K/AKT/ mTOR pathways chiefly functioned by means of inhibiting the phosphorylation of p-Akt. While activating blood and dissolving stasis drugs in TCM mediated by the Ras/Raf/MEK/ERK pathway in the way of suppressing the phosphorylation of ERK. CMM of regulating the Notch transduction pathway mainly showed inhibitory effect on the expression of Notch1 with its varied expressions of its ligands. This review summarized the angiogenic signaling pathways of anti-tumor therapies in CMM, aiming to develop new angiogenesis inhibitors, expound their targets and make a foundation for tumor studies.

Tumor, angiogenesis, signaling pathways, Chinese metaria medica

10.11842/wst.2016.10.027

R285

A

（責(zé)任編輯：朱黎婷，責(zé)任譯審：朱黎婷）

2016-05-18

修回日期：2016-05-18

＊ 國家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目（81373990）：黃芪、莪術(shù)配伍調(diào)控肝癌血管生成的體視學(xué)及分子機(jī)制研究，負(fù)責(zé)人：唐德才。

＊＊ 通訊作者：唐德才，教授，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：中藥配伍抗腫瘤的理論與實(shí)驗(yàn)研究。