陳堅(jiān)+劉杰

摘 要 小檗堿又稱黃連素，是傳統(tǒng)中藥黃連的有效成分，是一種可治療由各種原因引起的腹瀉的傳統(tǒng)良藥。近年研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿還有許多新的臨床用途，如對(duì)糖尿病、高脂血癥等代謝性疾病治療有確切的療效；還具有抗炎、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等作用，可用于腫瘤和炎癥性腸病的輔助治療。本文就小檗堿的臨床新用途及其可能的作用機(jī)制作一系統(tǒng)綜述。

關(guān)鍵詞 小檗堿 代謝綜合征 腫瘤 潰瘍性結(jié)腸炎

中圖分類號(hào)：R975.3 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2016）03-0026-05

The novel applications and pharmological advances of berberine

CHEN Jian*， LIU Jie

（Department of Gastroenterology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Berberine， a major component of the traditional Chinese herb Coptis chinensis， which has been originally used to treat bacterial diarrhea， has been recently demonstrated to be effective in ameliarating the metabolic syndrome， especially in lowering body weight， improving hyperglycemia and hyperlipidemia. In addition， berberine can also alleviate the gut inflammation in ulcerative colitis and inhibit the growth of polypus and malignant tumors. Here we make a systemic review on the novel clinical indications and the pharmological mechanisms for berberine.

KEY WORDS berberine； metabolic syndrome； tumor； ulcerative colitis

小檗堿（berberine）又稱黃連素，是傳統(tǒng)中藥黃連的有效成分，是一種可治療由各種原因引起的腹瀉的傳統(tǒng)良藥。此外，近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿還有許多新的臨床用途，如治療糖尿病、高脂血癥等代謝性疾病的療效確切[1-2]；還具有抗炎、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等作用[3-4]，可用于腫瘤和炎癥性腸病的輔助治療[5]。本文就小檗堿的臨床新用途及其可能的作用機(jī)制作一系統(tǒng)綜述。

1 小檗堿與代謝性疾病

代謝綜合征是一組以存在中心性肥胖、高血壓、高血糖、高血脂和胰島素抵抗（高胰島素血癥）為特征的臨床綜合征，在我國(guó)越來(lái)越常見。據(jù)權(quán)威統(tǒng)計(jì)，我國(guó)18歲以上人群的代謝綜合征患病率已達(dá)6.6%，其中男、女性患病率分別為6.8%和6.4%，總患病人數(shù)超過(guò)6 000萬(wàn)人。在患有代謝綜合征的人群中，有糖代謝異常的約占45%，有血脂水平異常的約占80%，有血壓升高的約占90%。雖然代謝綜合征及其每一組分的發(fā)病機(jī)制均甚復(fù)雜，但是許多研究都發(fā)現(xiàn)中心性肥胖和胰島素抵抗是代謝綜合征發(fā)病的基本因素。

2型糖尿病是由遺傳和環(huán)境因素共同作用導(dǎo)致產(chǎn)生的一種代謝性疾病，其患病率呈逐年升高的趨勢(shì)。我國(guó)2010年糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)成年人群的糖尿病患病率約為11.6%，前糖尿病患病率約為50.1%。小檗堿原被用作抗菌藥廣泛用于臨床，后因發(fā)現(xiàn)其有低血糖的不良反應(yīng)，由此啟動(dòng)了小檗堿用于降血糖的新臨床研究。

寧光團(tuán)隊(duì)的研究[1]發(fā)現(xiàn)，小檗堿可顯著改善2型糖尿病合并血脂水平異常患者的血糖、血脂和胰島素抵抗水平，對(duì)代謝綜合征有治療作用。該隨機(jī)、對(duì)照研究將嚴(yán)格控制飲食和合理運(yùn)動(dòng)的2型糖尿病患者分為小檗堿治療組和安慰劑對(duì)照組并觀察3個(gè)月，結(jié)果顯示與治療前相比，治療組患者的空腹血糖、以口服糖耐量試驗(yàn)檢測(cè)的餐后2 h血糖水平和糖化血紅蛋白值等均顯著下降，且均顯著低于對(duì)照組患者。研究者認(rèn)為，小檗堿的降血糖效力接近于目前臨床常規(guī)使用的降血糖藥。該研究還發(fā)現(xiàn)，治療組患者的胰島素抵抗水平也獲得了一定程度的改善，血清甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平也比治療前顯著下降。

仝小林團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了小檗堿用于糖尿病和高脂血癥治療的大量臨床觀察及作用機(jī)制研究[6-9]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，糖尿病源于腸道內(nèi)熱及過(guò)食肥甘厚膩，因此用黃連等清熱苦寒的中藥治療可標(biāo)本兼治，療效顯著。細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及臨床研究均證實(shí)，這主要與此類中藥能上調(diào)低密度脂蛋白膽固醇和胰島素受體、促進(jìn)肝臟對(duì)低密度脂蛋白膽固醇的吸收和改善胰島素抵抗有關(guān)[10-11]。臨床研究顯示，接受小檗堿治療3個(gè)月的高膽固醇血癥患者的血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平均下降了20% ～ 28%[8]。

雖然小檗堿具有良好的降血糖、降血脂水平和改善胰島素抵抗的療效，但其詳細(xì)的作用機(jī)制仍待闡明。按照現(xiàn)代藥理學(xué)的觀點(diǎn)，一種藥物如果不能進(jìn)入血液就不會(huì)產(chǎn)生藥理作用，因?yàn)樗幬镒饔糜诩?xì)胞需要通過(guò)血液循環(huán)輸送到靶細(xì)胞。大量的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，小檗堿的口服生物利用度很低，血藥濃度低，單次口服400 mg后的最大血漿濃度僅為0.4 μg/L[12]。因此，用經(jīng)典的藥代動(dòng)力學(xué)理論不能解釋小檗堿的降血糖作用。

近年來(lái)，一種全新的觀點(diǎn)開始受到重視，即很多慢性病的發(fā)生、發(fā)展與腸道菌群結(jié)構(gòu)失調(diào)密切相關(guān)。小檗堿有可能是通過(guò)改善腸道菌群結(jié)構(gòu)而產(chǎn)生代謝性疾病治療療效的[13]，這已被趙立平團(tuán)隊(duì)的研究[14]所證實(shí)。該研究以高脂飲食誘導(dǎo)SD大鼠肥胖和胰島素抵抗等代謝紊亂，然后給其中一組大鼠灌服小檗堿100 mg/（kg·d），結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些大鼠的體重和代謝狀況沒有顯著變化，而未灌服小檗堿組大鼠的體重迅速增加、血糖和血脂水平迅速升高，并在2個(gè)月后罹患上了胰島素抵抗及糖尿病。研究者采用高通量測(cè)序技術(shù)測(cè)定灌服小檗堿大鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)，從6 000多種細(xì)菌中鑒別出因灌服小檗堿而發(fā)生數(shù)量變化的268種細(xì)菌，并發(fā)現(xiàn)其中175種細(xì)菌因灌服小檗堿而數(shù)量減少或消失，其中大部分是有害菌；93種細(xì)菌的數(shù)量提高，都是有益菌。數(shù)量提高的腸道細(xì)菌中有兩類可以產(chǎn)生短鏈脂肪酸的細(xì)菌明顯因灌服小檗堿而呈富集狀態(tài)（Blautia和Allobaculum增多并伴糞便中的短鏈脂肪酸含量提高）。研究者還測(cè)定了大鼠血液中的內(nèi)毒素載量和各種炎癥指標(biāo)，結(jié)果顯示小檗堿能顯著降低大鼠血液中的內(nèi)毒素載量和炎癥指標(biāo)。

人體體表、體腔中的細(xì)菌種類有1 000余種，數(shù)量超過(guò)100萬(wàn)億個(gè)，它們構(gòu)成了人體的微生態(tài)系統(tǒng)。腸道菌群是“器官中的器官”，被稱為“人體的第八大器官”。腸道菌群中90% ～ 99.9%是以雙歧桿菌為主的厭氧菌，近0.1%是以腸桿菌科細(xì)菌為主的需氧菌[15]。腸道的微生態(tài)平衡對(duì)保護(hù)宿主健康至關(guān)重要。

小檗堿能減輕腸道菌群結(jié)構(gòu)失調(diào)引起的低水平慢性炎性反應(yīng)，而肥胖、胰島素抵抗和2型糖尿病與低水平慢性炎性反應(yīng)狀態(tài)密切相關(guān)，其特征為異常細(xì)胞因子產(chǎn)生、急性期反應(yīng)物增加和炎性反應(yīng)信號(hào)通路激活等。

小檗堿具有抗炎性反應(yīng)作用。Jeong等[16]研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿能顯著抑制促炎基因在小鼠白色脂肪組織中的表達(dá)，包括α-腫瘤壞死因子、白介素-1β、白介素-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1和一氧化氮合酶等基因。目前，腸道菌群已成為肥胖和糖尿病藥物治療和飲食干預(yù)的潛在作用靶點(diǎn)之一。

有鑒于此，考慮到小檗堿是一種對(duì)腸道細(xì)菌具有雙向調(diào)節(jié)作用的藥物，其抗代謝紊亂作用亦可能與其能改善腸道菌群結(jié)構(gòu)、加強(qiáng)腸道黏膜屏障和改善局部的慢性炎癥狀態(tài)有關(guān)。

2 小檗堿與潰瘍性結(jié)腸炎

潰瘍性結(jié)腸炎是一種慢性、特發(fā)性腸道炎癥性疾病，病因不明，臨床上以慢性腹痛、腹瀉伴黏液血便為主要特征，病理上以結(jié)腸黏膜層及黏膜下層的持續(xù)性炎癥為特征。國(guó)內(nèi)近年來(lái)的潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病率不斷升高，現(xiàn)約為11.6例/10萬(wàn)人，年新增患者數(shù)近3萬(wàn)人，成為嚴(yán)重危害人們健康的常見病、多發(fā)病[17]。潰瘍性結(jié)腸炎多遷延不愈，會(huì)給患者帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)。

潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病似與短鏈脂肪酸（主要包括乙酸、丙酸和丁酸）的產(chǎn)生異常有關(guān)[18-19]。短鏈脂肪酸主要由結(jié)腸內(nèi)的厭氧菌酵解小腸中不能吸收的膳食纖維而產(chǎn)生，其中丁酸是結(jié)腸上皮細(xì)胞的主要能量源。短鏈脂肪酸對(duì)維持結(jié)腸黏膜屏障的穩(wěn)定至關(guān)重要[20]。結(jié)腸黏膜屏障包括黏液、結(jié)腸上皮細(xì)胞及與其緊密連接的位于結(jié)腸黏膜表面的分泌型免疫球蛋白A和局部的細(xì)胞免疫。結(jié)腸黏膜屏障功能障礙是指由各種原因引起的結(jié)腸黏膜的損傷、萎縮、通透性增加和腸道菌群結(jié)構(gòu)失調(diào)，可繼而導(dǎo)致細(xì)菌或毒素易位并誘發(fā)或加重全身炎性反應(yīng)和多器官功能障礙。結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整是維持結(jié)腸黏膜屏障功能的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)，而其被破壞是結(jié)腸黏膜屏障功能障礙發(fā)生的病理基礎(chǔ)。潰瘍性結(jié)腸炎是誘發(fā)結(jié)腸黏膜屏障功能障礙的重要因素。

已有研究發(fā)現(xiàn)，潰瘍性結(jié)腸炎患者結(jié)腸內(nèi)的短鏈脂肪酸含量較健康者低，這可能是這些患者結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞代謝功能受損的原因之一[21-22]。因此，設(shè)法提高結(jié)腸中的短鏈脂肪酸含量成為炎癥性腸病治療的新思路。有關(guān)實(shí)驗(yàn)提示，聯(lián)合使用麥芽營(yíng)養(yǎng)制品（富含膳食纖維）和丁酸梭菌（可以酵解產(chǎn)生短鏈脂肪酸）可以有效治療硫酸葡聚糖誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸炎：通過(guò)提高糞便中的短鏈脂肪酸含量，緩解黏液血便、修復(fù)黏膜損傷[23]。國(guó)外的臨床試驗(yàn)顯示，使用丁酸鈉0.08 mmol/ml每晚1次或每日2次灌腸治療4 ～ 6周能夠緩解或改善難治性遠(yuǎn)端潰瘍性結(jié)腸炎患者的癥狀，且安全性很好[24]。大多數(shù)膳食纖維的生理作用是通過(guò)被細(xì)菌降解產(chǎn)生的短鏈脂肪酸所介導(dǎo)的。短鏈脂肪酸能被氧化代謝產(chǎn)生結(jié)腸細(xì)胞所需的能量，促進(jìn)結(jié)腸血流和結(jié)腸黏膜細(xì)胞的增殖，刺激自主神經(jīng)系統(tǒng)、促進(jìn)胃腸激素的產(chǎn)生。

潰瘍性結(jié)腸炎是一種遷延難愈的慢性疾病，發(fā)病機(jī)制與免疫失調(diào)、感染和應(yīng)激等均有關(guān)。小檗堿對(duì)多種細(xì)菌如痢疾桿菌、結(jié)核桿菌、肺炎球菌、傷寒桿菌和白喉?xiàng)U菌等均有抑制作用，其中對(duì)痢疾桿菌的抑制作用最強(qiáng)。大量的臨床觀察性研究顯示，小檗堿治療急、慢性細(xì)菌性腸炎的療效確切且無(wú)副作用，也不會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌耐藥[25-26]。孫珊珊團(tuán)隊(duì)的研究[27]發(fā)現(xiàn)，小檗堿可以破壞乙醇與Caco-2結(jié)腸上皮細(xì)胞的緊密連接，從而增強(qiáng)結(jié)腸黏膜屏障功能，其機(jī)制與減少細(xì)胞內(nèi)鈣流入、抑制肌球蛋白輕鏈激酶的激活和重新恢復(fù)緊密連接蛋白ZO-1的分布等有關(guān)。

總之，小檗堿對(duì)腸道菌群結(jié)構(gòu)具有雙向調(diào)節(jié)作用：能富集可產(chǎn)生短鏈脂肪酸的腸道有益菌群數(shù)量，增加潰瘍性結(jié)腸炎患者糞便中的短鏈脂肪酸含量；能抑制腸道有害菌群的數(shù)量，減少免疫毒素、增加抗炎因子，加強(qiáng)結(jié)腸黏膜屏障功能。因此，我們推測(cè)小檗堿可能可緩解潰瘍性結(jié)腸炎的臨床癥狀，是治療潰瘍性結(jié)腸炎的潛在藥物，而其作用機(jī)制就在于調(diào)控腸道菌群結(jié)構(gòu)。潰瘍性結(jié)腸炎的中醫(yī)辨證分型包括濕熱內(nèi)蘊(yùn)、脾虛濕熱、肝郁脾虛和脾腎陽(yáng)虛等類型。鑒于黃連是苦寒類中藥，可清中焦之熱，故小檗堿似應(yīng)尤其適用于濕熱內(nèi)蘊(yùn)型潰瘍性結(jié)腸炎治療。

3 小檗堿與腸道腫瘤

近年來(lái)，我國(guó)結(jié)腸直腸癌的發(fā)病率和死亡率有不斷升高的趨勢(shì)，現(xiàn)大腸癌發(fā)病率約為15.7例/10萬(wàn)人，成為國(guó)內(nèi)第4常見惡性腫瘤[28]。結(jié)腸直腸癌的化學(xué)預(yù)防一直是臨床研究熱點(diǎn)之一。目前，小檗堿已在腸道腫瘤防治方面顯示出有較好的療效[29]，但具體的作用機(jī)制尚不完全明了。

根據(jù)活化狀態(tài)及其功能的不同，人巨噬細(xì)胞可以分為兩種極化類型，即經(jīng)典活化的M1型和替代活化的M2型巨噬細(xì)胞[30]。已有的研究顯示，M1型巨噬細(xì)胞具有抗腫瘤作用，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶為其特異性標(biāo)志物，而M2型巨噬細(xì)胞作為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumorassociated macrophages， TAM）的主要表型，具有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的作用。M1型巨噬細(xì)胞通過(guò)分泌促炎性細(xì)胞因子和趨化因子并提呈抗原參與正向免疫應(yīng)答，具有免疫監(jiān)視的功能，能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)；M2型巨噬細(xì)胞的抗原提呈能力較弱，其主要通過(guò)分泌白介素-10和β-轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等下調(diào)免疫應(yīng)答，從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和遷移。隨著腫瘤進(jìn)展，TAM會(huì)逐漸變得以M2型巨噬細(xì)胞為主。

結(jié)腸腺瘤是結(jié)腸直腸癌的主要高危因素。王邦茂團(tuán)隊(duì)通過(guò)檢測(cè)小檗堿對(duì)家族性結(jié)腸息肉?。╢amilial adenomatous polyposis， FAP）動(dòng)物模型APC（Min/+）小鼠腸道息肉組織中TAM數(shù)量及分型的影響，探討了小檗堿治療FAP的可能機(jī)制[30]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，小檗堿能夠顯著抑制APC（Min/+）小鼠腸道息肉數(shù)量的增加，且見小檗堿可在增加M1型巨噬細(xì)胞數(shù)量的同時(shí)減少M(fèi)2型巨噬細(xì)胞的數(shù)量。

李軍等[31]研究了小檗堿對(duì)與TAM共培養(yǎng)的人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的作用及其對(duì)白介素-8和核轉(zhuǎn)錄因子κB p65表達(dá)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小檗堿可時(shí)間和劑量依賴性地顯著抑制Ishikawa子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的生長(zhǎng)；細(xì)胞培養(yǎng)上清液中的白介素-8含量隨共培養(yǎng)時(shí)間延長(zhǎng)而減少；共培養(yǎng)48 h后，細(xì)胞中的核轉(zhuǎn)錄因子κB p65表達(dá)顯著下降。該研究表明，小檗堿能夠通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生白介素-8、阻斷核轉(zhuǎn)錄因子κB信號(hào)通路而抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖。

因此，我們推測(cè)，小檗堿能夠調(diào)控M2型巨噬細(xì)胞向M1型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，從而抑制腸道腺瘤的生長(zhǎng)，表現(xiàn)出抗腫瘤活性。另外，由于腸道微生態(tài)環(huán)境與結(jié)腸直腸癌的關(guān)系密切，而小檗堿又具有確切的腸道菌群結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)作用，故小檗堿有望成為結(jié)腸直腸癌化學(xué)預(yù)防用藥。

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