胡　漢，　劉欣偉，　田　競，　周大鵬

1.遼寧醫(yī)學(xué)院沈陽軍區(qū)總醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，遼寧 沈陽　110016；2.沈陽軍區(qū)總醫(yī)院 全軍重癥創(chuàng)傷治療中心，遼寧 沈陽　110016

?

·綜述·

抗生素PMMA骨水泥研究進展

胡漢1，劉欣偉2，田競2，周大鵬2

1.遼寧醫(yī)學(xué)院沈陽軍區(qū)總醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，遼寧 沈陽110016；2.沈陽軍區(qū)總醫(yī)院 全軍重癥創(chuàng)傷治療中心，遼寧 沈陽110016

關(guān)鍵詞：抗生素；PMMA骨水泥；骨缺損

DOI∶10.16048/j.issn.2095-5561.2016.04.15

抗生素PMMA骨水泥是一種特殊的骨修復(fù)材料，具有機械強度高、骨傳導(dǎo)性好、抗感染能力持久等優(yōu)點。隨著科學(xué)技術(shù)的提高，抗生素PMMA骨水泥不斷更新并應(yīng)用于臨床，在感染性骨缺損應(yīng)用中取得了階段性的進展，有望成為感染性骨缺損修復(fù)的理想材料。今后臨床醫(yī)師將面臨著預(yù)防和治療上的挑戰(zhàn)，抗生素骨水泥在臨床上的合理應(yīng)用顯得尤為重要。因此，本文對近年來抗生素PMMA骨水泥的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1　抗生素

1.1抗生素的篩選PMMA骨水泥中抗生素添加的基本要求包括抗菌譜廣，安全性、熱穩(wěn)定性、水溶性好及低過敏性等。但目前沒有抗生素能完全滿足上述要求。慶大霉素、妥布霉素單獨添加在骨水泥中研究較多，因其抗菌譜廣、耐熱穩(wěn)定性好、吸收迅速最早被應(yīng)用。兩種及以上抗生素聯(lián)合應(yīng)用的研究不多。目前，萬古霉素和慶大霉素的聯(lián)合應(yīng)用比較成熟，但由于其耐藥菌的增多，其他抗生素如頭孢唑啉、環(huán)丙沙星、克林霉素、替卡西林[1]、乙琥紅霉素、多粘菌素E[2]、替考拉寧[3]、頭孢噻肟[4]和兩性霉素 B[5]開始被嘗試。但其熱穩(wěn)定性、安全性需要進一步研究。目前，美國FDA批準(zhǔn)了5種低劑量抗生素骨水泥，Simplex P，含妥布霉素1.00 g；Palacos G，含慶大霉素0.85 g；SmartSet GHV與MHV，含慶大霉素1.00 g。Prostalac假體中，水泥粉40.00 g中含萬古霉素1.00 g和妥布霉素3.60 g，但其用途各不相同，國內(nèi)使用情況尚不清楚。

1.2抗生素安全性分析PMMA骨水泥中的抗生素對機體正常組織不產(chǎn)生損害，局部使用時不引起血藥濃度升高。但是，局部釋放的濃度在一定時間內(nèi)高于最小抑菌濃度是該系統(tǒng)挑戰(zhàn)性的問題。針對這些問題，有學(xué)者在動物實驗中已經(jīng)證實，盡管抗生素骨水泥局部的抗生素濃度非常高，但是進入血液中的藥物濃度很低，在人體，也不會引起全身不良反應(yīng)，尤其在臨床中常用的氨基糖苷類抗生素[6]。Heybeli等[7]將頭孢唑啉分別混合海藻酸鈉，硫酸鈣+生物玻璃，硫酸鈣+羥基磷灰石及硫酸鈣4種不同的材料治療兔子骨髓炎，最長檢測30 d后的血藥濃度，所測濃度均高于最小抑菌濃度?？股嘏c骨水泥按1∶10比例制做的骨水泥占位器，能在幾個月內(nèi)釋放達到治療水平的抗生素，且未發(fā)生與此有關(guān)的不良反應(yīng)[8]。勇剛[9]等研究表明，在骨水泥40 g中加入抗生素超過4 g后，骨水泥的黏度明顯降低，成團困難，不能制成穩(wěn)定牢固的占位器。因此，推薦骨水泥中抗生素的應(yīng)用不超過4 g。Ⅱ期假體植入時，骨水泥中抗生素的安全劑量應(yīng)控制在1～2 g[10]。黃德勇等[11]使用抗生素骨水泥間隔物治療全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)Ⅱ期翻修30例，只有1例失敗。這表明，局部使用抗生素骨水泥控制感染療效確切，同時能維持附近軟組織張力，是一種較佳的修復(fù)和抗感染替代材料。有研究表明，使用抗生素骨水泥會發(fā)生Ⅳ型超敏反應(yīng)[12]。因此，無論使用哪種抗生素骨水泥，都需要經(jīng)過大量、長時間的基礎(chǔ)和臨床試驗對其安全性、有效性進行驗證。

2　PMMA骨水泥體外研究

2.1洗脫特性骨水泥中抗生素能穩(wěn)定、持續(xù)地釋放是抗生素骨水泥有效性的一項重要指標(biāo)?？股氐南刺崽匦允躊MMA骨水泥的品種、制備、表面性質(zhì)、多孔性以及抗生素的品種、數(shù)量的影響。環(huán)境溫度在20～40℃時, 洗提率與溫度變化關(guān)系不大。附加的填充劑如葡聚糖可增加水泥的多孔性和抗生素的釋放效率。添加大劑量抗生素會增加骨水泥孔隙, 可在4周內(nèi)提高抗生素的洗脫率。復(fù)合骨水泥中抗生素的洗脫特性與骨水泥類型相關(guān)。從Palacos骨水泥中浸出抗生素與Simplex-P和Sulfix骨水泥相比，能浸出更高的濃度，釋放周期也較長。Penner等[13]研究表明，萬古霉素1.0 g 和妥布霉素2.4 g分別加入40.0 g Palacos-R、CMW1和CMW3的3種骨水泥中，Palacos-R洗脫性好；不同的抗生素在同一骨水泥中也有不同的洗脫特點，如妥布霉素的洗脫濃度高于萬古霉素, 但妥布霉素的洗脫速度比萬古霉素更快。在臨床治療中，預(yù)防感染周期長。有研究表明，最少在骨水泥40.0 g中加入的妥布霉素3.6 g和萬古霉素1.0 g，得到充分的局部抗生素釋放時間長達16周[14]。陳曦等[15]對頭孢類抗生素(頭孢拉啶、頭孢呋辛、頭孢曲松)加入國產(chǎn)骨水泥體外研究表明，抗生素能有效地從骨水泥中持續(xù)釋放，在抗生素種類的選擇方面可將頭孢拉啶作為首選抗生素，且全身應(yīng)用的抗生素最好與骨水泥中應(yīng)用的抗生素一致。有研究表明，頭孢菌素、慶大霉素、多黏菌素，和妥布霉素等都具有一定的緩釋特性，但其中的洗脫機制研究甚少，需要進一步完善[1,2,15]。

2.2機械特性骨水泥機械性能的測試包括壓力試驗和四點彎曲試驗，兩種標(biāo)準(zhǔn)的壓力測試均是靜態(tài)測試，要求骨水泥的最低標(biāo)準(zhǔn)是70 MPa，彎曲強度為50 Pa，彎曲絕對值為1 800 MPa[6]。不同劑型和劑量的抗生素都會影響骨水泥機械性能[16]。在國外，PMMA骨水泥40 g中加入8 g抗生素制成的骨水泥珠鏈或占位器，在臨床上已被證實是安全的[17]；另外，PMMA骨水泥中加入水劑抗生素，對機械特性影響較大的是，臨床上基本選用粉劑[18]；骨水泥的孔隙率會影響骨水泥的抗壓強度[19]。總之，目前公認的安全添加劑量為每40 g骨水泥中添加2 g抗生素，PMMA骨水泥可達標(biāo)。但是，一種占位器或者填充劑對其機械特性要求各不相同，其安全性根據(jù)應(yīng)用的不同可適當(dāng)放寬。隨著抗生素局部釋放和時間的推移，骨水泥機械特性是否發(fā)生改變以及最大安全劑量還需要一步研究。

3　PMMA骨水泥體內(nèi)研究

體內(nèi)研究分為動物實驗和臨床研究，較早進行此項研究的大多是國外科學(xué)工作者。Adams等[1]在動物犬的實驗中，將不同抗生素(頭孢唑啉、環(huán)丙沙星、克林霉素、妥布霉素和萬古霉素)PMMA骨水泥植入犬的脛骨骨髓腔中，測出鄰近植入物的抗生素釋放量在其最低治療劑量以上的天數(shù)：頭孢唑啉，14 d；妥布霉素，21 d；環(huán)丙沙星，3 d；克林霉素，28 d；萬古霉素，3 d。植入后28 d測出抗生素濃度均高于30 μg/ml，而在血清中，只有妥布霉素在植入后6 h可測到，但低于中毒劑量，其他抗生素均未檢測到。動物體內(nèi)與人體具有類似釋放特點，一般認為其安全性是可靠的。Masri等[20]對感染性全髖關(guān)節(jié)成形術(shù)和全膝關(guān)節(jié)成形術(shù)49例患者應(yīng)用不同劑量妥布霉素和萬古霉素復(fù)合骨水泥為假體做了較全面的體內(nèi)藥物釋放分析，指出每40.0 g骨水泥中加入妥布霉素3.6 g和萬古霉素1.0 g，植入4個月后仍維持最小抑菌濃度，并且兩者在一定配比下有促進釋放的作用，萬古霉素劑量增加至2.0 g，與妥布霉素進行體內(nèi)研究，還需進一步完善，體內(nèi)釋放研究較成熟，但抗生素在局部抗菌作用機制、藥物代謝及對局部組織理化、免疫影響尚未清楚闡明，另外PMMA骨水泥在機體內(nèi)不能降解，通常需要二次手術(shù)取出，能降解的類似替代材料今后值得關(guān)注。

4　臨床應(yīng)用

1951年，瑞典Klaer用PMMA作為髖關(guān)節(jié)假體固定材料。1958年，Charnleys深入研究并推廣使用，從而使骨粘固劑假體置換獲得成功。1970年，Buchholz、Engelbrecht等首次嘗試將抗生素PMMA骨水泥應(yīng)用于關(guān)節(jié)感染控制。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進步，不同種類復(fù)合抗生素骨水泥不斷應(yīng)用于臨床[21-22]。

4.1初次全髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的應(yīng)用臨床上，初次關(guān)節(jié)成形術(shù)應(yīng)用抗生素PMMA骨水泥主要是預(yù)防術(shù)后感染，減少Ⅱ期翻修概率，降低了術(shù)后深部軟組織感染[23]。但在初次關(guān)節(jié)置換中，一般不存在感染，手術(shù)切開干凈，是否使用抗生素骨水泥仍有爭議。有學(xué)者認為，預(yù)防性應(yīng)用抗生素可能會導(dǎo)致耐藥菌的產(chǎn)生。

4.2全髖、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染翻修治療人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染是骨科嚴(yán)重的并發(fā)癥。因此，全關(guān)節(jié)置換術(shù)后翻修應(yīng)用抗生素骨水泥極為重要，有骨科醫(yī)師作為常規(guī)使用，有聯(lián)合抗生素控制全身感染后6周再進行翻修。勇剛等[9]在人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染，Ⅱ期翻修手術(shù)中應(yīng)用抗生素PMMA骨水泥占位器，控制感染效果好、其中含抗生素的占位器起到至關(guān)重要的作用，具有術(shù)后抗生素使用時間短及不用灌注的優(yōu)點。在Ⅱ期翻修重建時也可以使用非骨水泥假體，進行異體骨植骨。朱錦宇等[24]對21例全髖關(guān)節(jié)置換患者進行了植入含高濃度萬古霉素和妥布霉素的骨水泥占位器治療全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染，Ⅱ期翻修，獲得較好療效。Taggart等[25]在髖、膝成形術(shù)中應(yīng)用萬古霉素骨水泥，也取得了良好的療效。

4.3慢性骨髓炎、骨缺損的治療傳統(tǒng)手術(shù)治療慢性骨髓炎可清除病灶、滴注引流，可以達到一定的治療效果。但是，復(fù)發(fā)率高，治療周期長。而龐家省等[26]用慶大霉素珠鏈、妥布霉素人工骨或萬古霉素PMMA骨水泥填塞死腔治療102例慢性骨髓炎，治愈率達93.14%，術(shù)后再用抗生素抗感染3～4周，添加相同抗生素時，抗生素鏈珠的抗感染較好?？股毓撬嘣谳o助開放性骨缺損早期治療中也有應(yīng)用，主要使用抗生素鏈珠填充。Ostermann等[27]研究表明, 在四肢骨折治療中，同樣進行清創(chuàng)、固定，使用抗生素骨水泥鏈珠總體感染率明顯低于全身系統(tǒng)性使用抗生素。由各種原因引起的骨缺損(開放性骨折、感染、腫瘤等)，采用Masquelet技術(shù)[28]，應(yīng)用抗生素骨水泥可達到良好的療效。隨著對抗生素骨水泥研究的不斷深入，不僅在骨科，在其他科室也得到了廣泛的應(yīng)用。

5　結(jié)語

在臨床工作中，根據(jù)藥敏試驗確定病原菌，選擇合適的抗生素骨水泥，可以提高治愈率，減少再次感染的風(fēng)險，避免耐藥性的發(fā)生。目前，臨床上應(yīng)用抗生素骨水泥日漸增多，其安全性、有效性以及抗生素劑型、劑量的可靠度需要基礎(chǔ)實驗和臨床進一步驗證。另外，PMMA骨水泥聚合時產(chǎn)生較大熱量，縮小了抗生素選擇范圍，有一定的局限性。對于特殊人群，包括兒童、老人、孕婦使用抗生素有所不同，值得廣泛關(guān)注。

參考文獻

[1]Adams K,Couch L,Cierny G,et al.In vitro and in vivo evaluation of antibiotic diffusion from antibiotic-impregnated polymethylmethacrylate beads[J].Clin Orthop Relat Res,1992,278:244-252.

[2]Joseph TN,Chen AL,Di Cesare PE.Use of antibiotic-impregnated cement in total joint arthroplasty[J].J Am Acad Orthop Surg,2003,11(1):38-47.

[3]Ismael F,Bléton R,Saleh-Mghir A,et al.Teicoplanin-containing cement spacers for treatment of experimental Staphylococcus aureus joint prosthesis infection[J].Antimicrob Agents Chemother,2003,47(10):3365-3367.

[4]Koo KH,Yang JW,Cho SH,et al.Impregnation of vancomycin, gentamicin, and cefotaxime in a cement spacer for two-stage cementless reconstruction in infected total hip arthroplasty[J].J Arthroplasty,2001,16(7):882-892.

[5]Phelan DM,Osmon DR,Keating MR,et al.Delayed reimplantation arthroplasty for candidal prosthetic joint infection:a report of 4 cases and review of the literature[J].Clin Infect Dis,2002,34(7):930-938.

[6]魏波,王宸,李賀.抗生素骨水泥的研究進展[J].中國矯形外科雜志,2012,5(20):439-440.

[7]Heybeli N,Oktar FN,Ozyazgan S,et al.Low-cost antibiotic loaded systems for developing countries[J].Technol Health Care,2003,11(3):207-216.

[8]Springer BD,Lee GC,Osmon D,et al.Systemic safety of high-dose antibiotic-loaded cement spacers after resection of an infected total knee arthroplasty[J].Clin Orthop Relat Res,2004,427:47-51.

[9]勇剛,肖逸鵬,王巖,等.二期翻修在人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染治療中的作用[J].中國矯形外科雜志,2007,15(1l):808-810.

[10]Jiranek WA,Hanssen AD,Greenwald AS.Antibiotic-loaded bone cement for infection prophylaxis in total joint replacement[J].J Bone Joint Surg Am,2006,88(11):2487-2500.

[11]黃德勇,張洪,周乙雄,等.抗生素骨水泥間隔物在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染Ⅱ期翻修術(shù)中的應(yīng)用[J].中華創(chuàng)傷雜志,2007,6(23):403-406.

[12]Richter-Hintz D,Rieker J,Rauch L,et al.Sensitivity to constituents of bone cement in a patient with joint prosthesis[J].Hautarzt,2004, 55(10):987-989.

[13]Penner MJ,Duncan CP,Masri BA.The in vitro elution characteristics of antibiotic-loaded CMW and Palacos-R bone cements[J].Arthroplasty,1999,14(2):209-214.

[14]Waertel G.The role of antibiotic-loaded cement in the treatment of an infection after a hip replacement[J].J Bone Joint Surg Am,1996,78(3):472-473.

[15]陳曦,范衛(wèi)民,王黎明,等.四種抗生素骨水泥的洗提特性[J].江蘇醫(yī)藥,2005, 11(30):863-864.

[16]范衛(wèi)民,陳曦,李翔.抗生素骨水泥物理和力學(xué)性能及洗提特性的實驗研究[J].中華骨科雜志,2003,23(6):361.

[17]Springer BD,Lee GC,Osmon D,et al.Systemic safety of high-dose antibiotic-loaded cement spacers after resection of an infected total knee arthroplasty[J].Clin Orthop Relat Res,2004,427:47-51.

[18]Seldes RM,Winiarsky R,Jordan LC,et al.Liquid gentamicin in bone cement:a laboratory study of a potentially more cost-effective cement spacer[J].J Bone Joint Surg Am,2005,87(2):268-272.

[19]Hesaraki S,Zamanian A,Moztarzadeh F.The influence of the acidic component of the gas-foaming porogen used in preparing an injectable porous calcium phosphate cement on its properties:acetic acid versus citric acid[J].J Biomed Mater Res B Appl Biomater,2008,86(1):208-216.

[20]Masri BA,Duncan CP,Beauchamp CP.Long-term elution of antibiotics from bone-cement:an in vivo study using the prosthesis of antibiotic-loaded acrylic cement(PROSTALAC) system[J].J Arthroplasty,1998,13(3):331-338.

[21]CHARNLEY J,LOWE HG.A study of the end-results of compression arthrodesis of the knee[J].J Bone Joint Surg Br,1958,40-B(4):633-635.

[22]Buchholz HW,Engelbrecht H.Depot effects of various antibiotics mixed with Palacos resins[J].Chirurg,1970,41(11):511-515.

[23]Block JE, Stubbs HA.Reducing the risk of deep wound infection in primary joint arthroplasty with antibiotic bone cement[J].Orthopedics,2005,28(11):1334-1345.

[24]朱錦宇,楊重飛,曹曉瑞,等.抗生素骨水泥曠置術(shù)在全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后感染二期翻修中的應(yīng)用[J].中華關(guān)節(jié)外科雜志(電子版),2014,1(8):10-13.

[25]Taggart T,Kerry RM,Norman P,et al.The use of vancomycin-impregnated cement beads in the management of infection of prosthetic joints[J].J Bone Joint Surg Br,2002,84(1):70-72.

[26]龐家省,楊英年,吳祖俊,等.抗生素植入物治療慢性骨髓炎[J].廣西醫(yī)學(xué)，2009,1(31):97-98.

[27]Ostermann PA,Seligson D,Henry SL.Local antibiotic therapy for severe open fractures.A review of 1085 consecutive cases[J].J Bone Joint Surg Br,1995,77(1):93-97.

[28]Masquelet AC,Begue T.The concept of induced membrane for reconstruction of long bone defects[J].Orthop Clin North Am,2010,41(1):27-37.

基金項目：全軍重大課題(AWS14C003)

通信作者：周大鵬，E-mail：me3210@163.com

文章編號：2095-5561(2016)04-0253-04 中圖分類號：R687.3；R318.08

文獻標(biāo)志碼：A

收稿日期：2016-06-08

Key words:Antibiotic；PMMA bone cement；Bone defect

第一作者：胡漢(1989-)，男，安徽安慶人，醫(yī)師