李　平, 仝秀清, 楚洪波

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院, 呼和浩特 010059；2.長春大學(xué) 特殊教育學(xué)院，長春 130022)

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血漿生物學(xué)指標(biāo)與TOAST分型各亞型的相關(guān)性

李平1, 仝秀清1, 楚洪波2

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院, 呼和浩特 010059；2.長春大學(xué) 特殊教育學(xué)院，長春 130022)

摘要：TOAST分型是目前缺血性卒中廣泛應(yīng)用且被國際公認(rèn)的病因?qū)W分類標(biāo)準(zhǔn)，它不僅是一種病因?qū)W分型方法，還與缺血性卒中患者的危險(xiǎn)分級、治療手段及疾病的預(yù)后等密切相關(guān)，因此探討與其分型有關(guān)的生物學(xué)指標(biāo)具有極為廣泛、重要的臨床價值。本文分析了TOAST分型與血漿生物學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性，以期為為缺血性腦病中個體化的病因分析及防治提供依據(jù)中個體化的病因及防治提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞：血漿；生物學(xué)指標(biāo)；TOAST分型

臨床常用的生物學(xué)指標(biāo)是血漿生物學(xué)指標(biāo)，檢測某些血漿生物學(xué)指標(biāo)如同型半胱氨酸、血漿纖維蛋白原、超敏C反應(yīng)蛋白及腦利鈉肽等，可以幫助進(jìn)行TOAST分型；因此分析血漿生物學(xué)指標(biāo)與TOAST亞型相關(guān)性可了解不同亞型的發(fā)病機(jī)制，為缺血性腦病中個體化的病因分析及防治提供依據(jù)。TOAST分型法是參照1993年美國Adams提出TOAST(TheTrialofOrg10172 inAcuteStrokeTreatment)分型法進(jìn)行的病因?qū)W分型，是治療急性缺血性腦血管病變安全性及有效性的研究。這是一種從病因?qū)W入手對缺血性腦血管病變進(jìn)行研究的新思路。國內(nèi)外較常用的病因?qū)W分型法是TOAST分型法，自形成后廣泛應(yīng)用于臨床研究。TOAST分型分為五型，即大動脈粥樣硬化型(LAA)、心源性栓塞型(CE)、小動脈閉塞型(SAO)、其他明確病因型(SOE)和不明原因型(SUE)。分析血漿生物學(xué)指標(biāo)與TOAST分型各亞型的相關(guān)關(guān)系，可對TOAST分型有更深一步的了解，以下是描述部分血漿生物學(xué)指標(biāo)與TOAST分型各亞型的相關(guān)性綜述。

1同型半胱氨酸(Hcy)

缺血性腦卒中患者大動脈硬化性卒中患者Hcy、超敏C反應(yīng)蛋白(Hs-CRP)、纖維蛋白原(Fg)水平高于小動脈硬化卒中患者水平。大動脈粥樣硬化型(LAA)組患者Hcy水平最高，且明顯高于其他各組。心源性栓塞型(CE)、小動脈閉塞型(SAO)兩組之間的Hcy水平無明顯差異，三組腦梗死組的Hcy水平均高于健康對照組。Hcy在腦梗死發(fā)病機(jī)制中起重要作用，其水平可在一定程度上反應(yīng)腦梗死的嚴(yán)重，較高的Hcy水平提示患者易發(fā)小動脈閉塞型腦梗死。LAA組患者Hcy的含量最高，心源性栓塞型(CE)、小動脈閉塞型(SAO)兩組患者Hcy的含量近似相等。TOAST分型中LAA型患者Hcy水平顯著高于其他4個亞組(P<0.01)；LAA型和CE型患者h(yuǎn)s-CRP水平與其他組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；LAA型與SAO型患者與對照組比較低密度脂蛋白(LDL)水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，LDL水平在大動脈粥樣硬化型(LAA)、心源性栓塞型(CE)、小動脈閉塞型(SAO)、其他明確病因型(SOE)和不明原因型(SUE)中無顯著性差異。結(jié)論：在TOAST各亞型中，急性腦梗死患者血漿hs-CRP、Hcy及LDL水平含量不同，可以為腦梗死患者病因?qū)W分型及個體化治療提供依據(jù)。在LAA、SAO組病人中，同型半胱氨酸水平明顯比對照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其它各腦梗死組患者同型半胱氨酸水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。腦梗死組患者血清胱抑素C(CysC)、Hcy、hs-CRP三者均為腦梗死的危險(xiǎn)因素，觀察組中大動脈粥樣硬化型(LAA)小動脈閉塞性(SAA)患者CysC、Hcy、hs-CRP水平均高于對照組，其中以LAA增高顯著。不同亞型腦梗死可能有不同的病因。與其他亞型比較，CE患者h(yuǎn)s-CRP水平顯著升高，急性腦梗死患者h(yuǎn)s-CRP水平與其病因?qū)W分型有一定的相關(guān)性[1]。

2血漿纖維蛋白原(Fib)

除其他原因引起的缺血性卒中(SOE)因數(shù)少未作分析外，與對照組相比，腦梗死組各亞型中的FIB(血漿纖維蛋白原)濃度升高均有顯著意義；其中，F(xiàn)ib濃度在大動脈硬化型濃度度最高，但與心源性亞型(CE)無明顯差異(P>0.05)，與腔隙型(SAA)相比，兩組均有顯著意義(P<0.05)。血漿Fib水平在腦梗死發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用，其中與LAA、CE型的發(fā)生關(guān)系更為密切。各亞組中，LAA組Fib(血漿纖維蛋白原)水平最高，與其它亞型組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[2]。LAA、SAO兩亞型Fib水平均較正常組高，LAA水平最高，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。ROC曲線確立Fib≥3.00g/l判斷LAA型的靈敏度為60.1%，特異度為73.4%，陽性預(yù)測值為81.8%，陰性預(yù)測值為43.5%。Fib水平可協(xié)助急性腦梗死的早期病因?qū)W分型。TOAST分型各亞型纖維蛋白水平的分布無顯著差異性(P>0.05)。在急性缺血性卒中，血漿纖維蛋白原水平與TOAST分型各亞型無聯(lián)系[3]。

3超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)

心源性亞型(CE)組CRP水平明顯高于其它各組，其余各組中，除LAA組明顯高于SAO組外，CRP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[4]。CE組血漿hs-CRP、鈉利尿肽(BNP)、血漿血管性血友病因子(VWf)水平與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。急性腦梗死患者血漿hs-CRP水平能輔助LAA分型，BNP、VWf水平輔助CE分型。Hs-CRP和DD水平在各亞型中有顯著的不同，其中在CE組最高，其次是LAA和SAO，F(xiàn)ib的水平在各亞型中沒有很大的不同。Hs-CRP > 6.96 mg/L被分為CE亞型，其中敏感性達(dá)41%，特異性占74%。DD > 791.30 ng/mL被診斷為CE亞型，其中敏感性達(dá)58%，特異性達(dá)78%。Hs-CRP和DD聯(lián)合預(yù)測CE亞型的敏感性達(dá)65%特異性達(dá)78%，DD > 791.30 ng/mL被認(rèn)為能夠獨(dú)立預(yù)測CE。hs-CRP和DD能夠預(yù)測急性缺血性卒中的病因分型尤其是預(yù)測CE分型。DD的診斷價值要比Hs-CRP要高。CRP水平與腦卒中亞型密切相關(guān)，SAO的血漿CRP水平明顯低于LAA亞組。CRP超過3.2的LAA預(yù)測效率為85.7%的敏感性。在發(fā)病機(jī)制中LAA有更活躍的炎癥，這與CRP的反應(yīng)密切相關(guān)。急性腦梗死(ACI)患者OX-LDL(氧化型低密度脂蛋白)、HS-CRP水平在大動脈硬化型中含量最高，在TOAST亞型不同的ACI患者中，OX-LDL、HS-CRP水平也不同。

4金屬蛋白酶(MMP)

金屬蛋白酶(MMP)又被稱為基質(zhì)金屬蛋白酶，MMP主要功能是可降解多種細(xì)胞外基質(zhì)成份，在人體正常的生命活動中，它都起到重要作用，從胚胎發(fā)育開始到各個組織臟器的結(jié)構(gòu)和正常功能形成、以及病理狀態(tài)下的組織再生與愈合，因此機(jī)體的很多病理改變，都有金屬蛋白酶(MMP)的參加，在很多疾病進(jìn)展過程中，如心腦血管疾病等，都有它的參與。LAA和SAO患者血漿金屬蛋白酶-3(MMP-3)水平升高，以LAA亞型升高最為顯著。心源性腦栓塞患者和大動脈粥樣硬化性腦梗死患者M(jìn)MP-9水平高于腔隙性腦梗死患者。急性腦梗死患者血清MMP-3水平增高，TOAST各亞型患者組MMP-3水平變化不同，大動脈粥樣硬化性型(LAA型)組升高最顯著，提示引起不同腦梗死亞型的病因也各有不同這一觀點(diǎn)。在LAA型腦梗死疾病的發(fā)展過程中血清MMP-3水平可能引起疾病的發(fā)展[5]。大動脈粥樣硬化(LAA)腦梗死患者的血清hs-CRP和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-9)水平高于SAO組[6]。

5血尿酸

病例組血清尿酸高于對照組，血尿酸水平在大動脈粥樣硬化型、小動脈閉塞型的血清中明顯比心源性腦栓塞型、其他明確病因型、不明原因型高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血脂、血尿酸在大動脈在大動脈粥樣硬化中升高明顯在小動脈栓塞型中亦有升高 。LAA和SUE組尿酸水平均明顯高于對照組，SAO組與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。

6腦利鈉肽(BNP)

利鈉肽系統(tǒng)的重要組成部分包括腦鈉肽(Brain Natriuretic Peptide ,BNP)和心鈉肽(ANP)，它是從心室里提煉出來的。BNP具有重要的解剖、生理、病理學(xué)用途，它主要作用機(jī)制是可以促進(jìn)鈉、尿的排出，有很強(qiáng)大的擴(kuò)張血管作用，同時對抗由腎臟球旁細(xì)胞分泌的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的收縮血管的生理效應(yīng)，屬于內(nèi)分泌系統(tǒng)中降低容量負(fù)荷過重及降低血壓過高的一個重要部分。

腦梗塞患者血漿BNP水平與對照組比較顯著升高。心源性腦梗死(CE)BNP水平最高，其次依次為大動脈粥樣硬化腦梗死(LAA)、其它明確病因腦梗死(SOE)、不明原因腦梗塞(SUE)小動脈閉塞型腦梗死(SAO)。血漿BNP水平在LAA、CE、SAO有顯著的差異性，在CE、LAA、SAO中均為低表達(dá)。心源性卒中可被血漿腦利鈉肽預(yù)測，血漿腦利鈉肽能夠成為替代心源性卒中的標(biāo)記物[8]。

7 CXC配體16(CXCL16)

和對照組相比，LAA和SAO血清CXCL16濃度顯著增高，LAA組血漿CXCL16水平較SAO水平顯著提高。血清CXCL16在大動脈粥樣硬化型卒中顯著高于小動脈閉塞性卒中。

8天冬氨酸氨基氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、乳酸脫氫酶(LDH)及纖維蛋白原(Fib)

大動脈硬化腦梗塞組(LAA)組，心源性腦栓塞組(CE),小動脈閉塞腦梗塞組(SAO)患者AST、CK、CK-MB、LDH及Fib水平顯著高于明確病因型腦梗塞組(SOE)和不明病因型腦梗塞組(SUE)患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)而各組患者間補(bǔ)體C3沒有顯著差異，因而無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血清心肌酶及纖維蛋白原與腦梗塞TOAST分型間存在密切聯(lián)系。

9 D-二聚體

CE組血漿中的D-二聚體含量在急性缺血性卒中各型中，明顯高于其它亞型組；同時發(fā)現(xiàn)LAA組中的D-二聚體含量也比SAO組、SUE組和SOE組血漿中含有的D-二聚體高。

10胱抑素C(Cyst-c)

TOAST亞型的不同Cyst-c水平也不同，Cyst-c濃度升高在LAA中最明顯。提示不同病因可能引起腦梗死的不同亞型。

11殘余蛋白(RLP-C)

對于血脂中的高密度脂蛋白和低密度脂蛋白與大動脈粥樣硬化癥的相關(guān)性，已經(jīng)得到承認(rèn)，除此之外血清三酰甘油水平的增高也同大動脈粥樣硬化癥的存在相關(guān)性，尤其是殘余蛋白水平的增高，可能的機(jī)制是殘余脂蛋白通過促使大動脈中層平滑肌細(xì)胞的增殖,引起單層內(nèi)膜細(xì)胞功能紊亂并誘導(dǎo)其死亡，導(dǎo)致炎癥過程的發(fā)生，促使包括FAS在內(nèi)的炎癥介質(zhì)釋放，導(dǎo)致了其他脂蛋白的代謝紊亂，最后出現(xiàn)動脈粥樣硬化癥的改變。因此,降低殘余脂蛋白在血漿中的含量,抑制其異常的病理過程,可以降低動脈粥樣硬化癥的發(fā)生發(fā)展。RLP-C水平在大動脈粥樣硬化組較其他各亞型組高。[9]

12血清骨保護(hù)素(OPG)

骨保護(hù)素(OPG)屬于腫瘤壞死因子的受體，從其功能特點(diǎn)出發(fā)，也被命名為破骨細(xì)胞抑制因子(ostelclastogenesis inhibitory factor，OCIF)，其主要功能就是抑制破骨細(xì)胞的功能。近年來，伴隨著邊緣學(xué)科的廣泛開展，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的研究人員與細(xì)胞分子生物學(xué)及藥理學(xué)工作人員的廣泛深入的探討研究，已經(jīng)揭示出骨保護(hù)素對于破骨細(xì)胞抑制的機(jī)制，從而影響到正常骨組織生長代謝的過程，利用這一機(jī)制骨保護(hù)素在很多骨科疾病中作用突出，同時研究表明骨保護(hù)素(OPG)可以在血管第一層內(nèi)膜細(xì)胞、中層平滑肌細(xì)胞中表達(dá)和釋放，骨保護(hù)素(OPG)主要影響內(nèi)膜細(xì)胞結(jié)構(gòu)光滑完整性來預(yù)防炎癥介質(zhì)的血管損害作用。因此對冠心病(AMI動脈粥樣硬化、糖尿病的并發(fā)癥等起到重要的作用。

LAA組血清骨保護(hù)素(OPG)與SAO組和對照組相比，OPG水平明顯增高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。SAO組與對照組血清OPG水平比較結(jié)果相近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

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責(zé)任編輯：程艷艷

Correlation between Plasma Biological Parameters and Each Subtype of TOAST Typing

LI Ping1, TONG Xiuqing1, CHU Hongbo2

(1.Attached Hospital to Inner Mongolia Medical University, Hohhot 010050, China;2.Special Education College,Changchun University, Changchun 130022, China)

Abstract：TOAST typing, acknowledged by the world, is an etiology classification standard widely used in ischemic stroke, which is not only a kind of etiology classification method, but also closely related to patients′ risk classification, treatment and prognosis, so it is of wide and important clinical value to explore the biological indexes related to typing. This paper analyzes the correlation between plasma biological parameters and TOAST typing, hoping to provide references for checking the causes and prevention of individual ischemic encephalopathy.

Keywords：plasma; biological indicators; TOAST typing

中圖分類號：R331

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1009-3907(2016)02-0037-04

作者簡介：李平(1988-)，女，內(nèi)蒙古通遼人，碩士研究生，主要從事神經(jīng)內(nèi)科方面研究；仝秀清(1971-)，女，內(nèi)蒙古呼和浩特人，主任醫(yī)師，碩士，主要從事神經(jīng)病學(xué)研究；楚洪波(1976-)，男，吉林松原人，副教授，碩士，主要從事軟組織損傷治療研究。

收稿日期：2015-12-18