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TNF-α與創(chuàng)傷、燒傷后急性胰島素抵抗關(guān)系研究進(jìn)展

鞏楊帆1，龍盤(pán)1，常淞1，官浩2，賈艷慧2，李軍2

1.第四軍醫(yī)大學(xué) 航空航天醫(yī)學(xué)系，陜西 西安710032； 2.第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院 燒傷與皮膚外科，陜西 西安710032

關(guān)鍵詞：燒傷；創(chuàng)傷；腫瘤壞死因子-α；胰島素抵抗

Key words:Burn;Trauma;Tumor necrosis factor-α;Insulin resistance

第一作者：鞏楊帆(1993-)，男，陜西商洛人，醫(yī)師

急性胰島素抵抗(acute insulin resistance，AIR)是嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷后常見(jiàn)并發(fā)癥,不但加重機(jī)體代謝紊亂,影響創(chuàng)面愈合,而且提高全身炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能障礙綜合征的發(fā)生率。長(zhǎng)期大劑量胰島素治療易引起低血糖及各種嚴(yán)重并發(fā)癥，危及患者生命安全。腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)在胰島素抵抗(insulin resistance，IR)的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用，本文就TNF-α與創(chuàng)傷、燒傷后AIR的關(guān)系和臨床意義作一綜述。現(xiàn)報(bào)告如下。

1TNF-α的功能

TNF-α分為跨膜型(tmTNF-α)和可溶型(sTNF-α)。tmTNF-α經(jīng)轉(zhuǎn)化酶的作用產(chǎn)生sTNF-α。TNF-α的生物學(xué)效應(yīng)大部分通過(guò)sTNF-α形式實(shí)現(xiàn)[1]。TNF-α作為促炎因子參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展，如多種自身免疫疾病、膿毒癥休克等[2]。TNF-α的信號(hào)傳導(dǎo)主要通過(guò)與細(xì)胞膜表面受體結(jié)合實(shí)現(xiàn)，具體包括：1型受體(TNFR1，又稱(chēng)p60，p55，CD120a)和 2型受體(TNFR2，又稱(chēng)p80，p75，CD120b)。兩種受體都是跨膜糖蛋白，胞外N端區(qū)域具有多個(gè)富含半胱氨酸的重復(fù)序列。兩者的胞外區(qū)有30%的同源性，而胞內(nèi)區(qū)則無(wú)相似性，所介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路有明顯區(qū)別。兩個(gè)受體胞內(nèi)區(qū)最主要的區(qū)別在于TNFR1有一個(gè)約70個(gè)氨基酸組成的死亡結(jié)構(gòu)域，這一區(qū)域?qū)NF-α啟動(dòng)細(xì)胞凋亡是必須的。而TRAF-2及其胞內(nèi)區(qū)域則主要介導(dǎo)炎癥信號(hào)的傳導(dǎo)[3]。TNF-α的生物學(xué)功能表現(xiàn)為多面性，sTNF-α已被廣泛認(rèn)為是促進(jìn)IR的重要分子之一,但tmTNF-α對(duì)IR的影響仍知之甚少。早期研究提示，tmTNF-α是TNFR2的主要配體[4],但近期研究顯示，2種亞型受體均可傳遞tmTNF-α信號(hào)[5]。有研究表明，tmTNF-α通過(guò)TNFR1發(fā)揮其抑制脂肪細(xì)胞分化的效應(yīng)[6]。

2胰島素抵抗的定義

IR是指胰島素在促進(jìn)組織細(xì)胞攝取和利用葡萄糖時(shí)，正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物效應(yīng)的一種狀態(tài)。分為急性胰島素抵抗和慢性胰島素抵抗[7]。2型糖尿病使用胰島素治療過(guò)程中，胰島素的敏感性不斷下降，需要不斷增加胰島素劑量才能達(dá)到最初血糖控制的效果。在長(zhǎng)期的疾病進(jìn)程中，逐漸發(fā)展為慢性胰島素抵抗。在創(chuàng)傷、休克、燒傷等急性反應(yīng)過(guò)程中，出現(xiàn)高胰島素血癥和高血糖，進(jìn)而發(fā)展為急性胰島素抵抗。同時(shí)由于創(chuàng)傷、燒傷后，機(jī)體組織對(duì)胰島素的低反應(yīng)性,致使胰島素不能正常發(fā)揮促進(jìn)機(jī)體對(duì)葡萄糖的攝取和有效利用的作用[8]。

3TNF-α與急性胰島素抵抗的關(guān)系

3.1TNF-α對(duì)胰島素抵抗的作用機(jī)制TNF-α是導(dǎo)致IR的主要炎性介質(zhì)，在嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷和感染后，眾多因素影響IR的發(fā)生。炎性介質(zhì)和脂源性細(xì)胞因子都可以加重IR[9]。炎性介質(zhì)和脂源性細(xì)胞因子之間存在重疊，部分脂源性細(xì)胞因子本身就是炎性介質(zhì)(如TNF-α)，炎性介質(zhì)可促進(jìn)脂源性細(xì)胞因子的釋放(如游離脂肪酸)，兩者相互影響、相互促進(jìn)，形成惡性循環(huán)，影響代謝。脂源性細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)均可以干擾組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，參與IR的發(fā)生[10]。

研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α是嚴(yán)重?zé)齻笞钤绯霈F(xiàn)的細(xì)胞因子，傷后短時(shí)間內(nèi)則迅速增高[11]。有研究利用磁共振波譜法在糖尿病的相關(guān)研究中證實(shí)了上述觀(guān)點(diǎn)[12]。既往研究表明，TNF在IR和胰島素分泌中發(fā)揮重要作用[13]。TNF-α可使血清中游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)升高而導(dǎo)致肥胖和急性胰島素抵抗，在IR動(dòng)物模型和2型糖尿病患者中，TNF-αmRNA水平和蛋白表達(dá)明顯升高[14]。TNF-α可以通過(guò)以下機(jī)制促使IR的發(fā)生：⑴抑制脂肪細(xì)胞的分化過(guò)程，刺激FFA產(chǎn)生和釋放，促進(jìn)脂類(lèi)代謝產(chǎn)物在細(xì)胞內(nèi)的積聚，間接誘導(dǎo)IR。⑵誘導(dǎo)胰高血糖素升高，并通過(guò)對(duì)游離脂肪酸的調(diào)節(jié)參與肝及外周組織的IR。嚴(yán)重?zé)齻?，血清中促腎上腺皮質(zhì)激素、胰高血糖素、兒茶酚胺、皮質(zhì)醇等升高,這些激素可能分別或共同參與TNF-α介導(dǎo)的IR。⑶有研究觀(guān)察到TNF-α可引起3T3-L1細(xì)胞的胰島素受體底物-1(insulin receptor substrate，IRS-1)Ser307磷酸化水平升高3～10倍[15]。TNF-α阻止IRS-1的酪氨酸結(jié)合位點(diǎn)與胰島素受體靠膜區(qū)相互作用,導(dǎo)致IRS-1的酪氨酸磷酸化減少;抑制組織細(xì)胞膜葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4及膜胰島素受體活性，導(dǎo)致IR。

3.2參與TNF-α干擾IRS的信號(hào)通路以TNF-α為核心的眾多炎癥因子通過(guò)血液和(或)旁分泌的作用干擾胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而導(dǎo)致IR。目前發(fā)現(xiàn)，TNF-α參與IRS的調(diào)控主要依賴(lài)IKK/NF-κB、C-Jun氨基末端激酶和細(xì)胞因子信號(hào)抑制物3種信號(hào)途徑。

3.2.1IKK/NF-κB信號(hào)通路核因子KappaB(nuclearfactor-kappaB，NF-κB)是一種重要的多效性核轉(zhuǎn)錄因子，可特異性的結(jié)合多種基因的啟動(dòng)子區(qū)域促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。受抑制性κB激酶(IKK)是NF-κB抑制物激酶。NF-κB與抑制物IκB相結(jié)合，并以無(wú)活性的形式存在于細(xì)胞漿內(nèi)，IKK經(jīng)TNF-α、IL-1、IL-6等炎癥因子激活后，使IκB磷酸化并與NF-κB解離，促進(jìn)NF-κB的激活并向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，調(diào)節(jié)一系列炎癥因子及炎癥相關(guān)物質(zhì)的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白合成，IKK又是胰島素受體和IRS的絲氨酸磷酸化激酶,可使IRS307位的絲氨酸磷酸化,導(dǎo)致酪氨酸磷酸化受到抑制，減弱胰島素受體與IRS的結(jié)合，終止胰島素信號(hào)向PI3K傳遞。在這個(gè)通路中，激活的IκKβ還可以啟動(dòng)NF-κB介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄從而引起低度炎性反應(yīng)促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生[16]。

3.2.2C-Jun氨基末端激酶通路TNF-α、IL-1β均可激活C-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK),通過(guò)使IRS上307位的絲氨酸磷酸化，干擾鄰近的磷酸化結(jié)合位點(diǎn),阻礙正常的酪氨酸磷酸化而導(dǎo)致胰島素抵抗[17]。

3.2.3細(xì)胞因子信號(hào)抑制物通路細(xì)胞因子信號(hào)抑制物(suppressor of cytokine signaling,SOCS)是細(xì)胞因子激活途徑的負(fù)反饋調(diào)節(jié)物。TNF-α、IL-1β、IL-6均可激活SOCS。SOCS可競(jìng)爭(zhēng)性抑制IRS-1酪氨酸磷酸化，阻礙IRS與PI3K調(diào)節(jié)亞單位p85的結(jié)合，從而導(dǎo)致胰島素抵抗[18]。

4TNF-α在創(chuàng)、燒傷后急性胰島素抵抗中的意義

4.1TNF-α對(duì)于AIR早期嚴(yán)重性的預(yù)測(cè)研究發(fā)現(xiàn)，燒傷患者血漿TNF-α與胰島素抵抗指數(shù)、乳酸含量呈正相關(guān)，與胰島素分泌指數(shù)呈負(fù)相關(guān)[19]。所以，燒傷患者血漿TNF-α含量可作為判斷胰島素抵抗程度和胰島素分泌功能的預(yù)警指標(biāo)。嚴(yán)重燙傷小鼠3 h后血中TNF-α水平明顯升高,并從休克期一直持續(xù)到高代謝期。TNF-α水平越高，預(yù)示燒傷程度越嚴(yán)重[20]。這與其他相關(guān)的胰島素抵抗指標(biāo)值的變化趨勢(shì)一致，且其靈敏性和特異性也較高。

燒傷后由于組織產(chǎn)生胰島素抵抗，因丙酮酸脫氫酶受抑制，導(dǎo)致糖的有氧氧化能力下降，胰島素分泌受到抑制。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α能促進(jìn)非胰島素刺激的外周組織攝取葡萄糖，為外周組織合成乳酸提供原料，乳酸循環(huán)提供原動(dòng)力，提示TNF-α在高乳酸血癥的形成中起到重要作用[21]。血漿中TNF-α含量與乳酸含量和傷情程度成正相關(guān)[22]。因此，血中乳酸水平亦是燒傷后胰島素抵抗的一種較可靠的指標(biāo)。

胰高血糖素是一種升糖激素，具有拮抗胰島素作用，TNF-α因能夠促進(jìn)胰高血糖素的產(chǎn)生，在燒傷后急性胰島素抵抗的發(fā)生中的作用受到重視[23]。燒傷后出現(xiàn)的應(yīng)激、細(xì)菌移位和內(nèi)毒素(LPS)等的作用，激活單核/巨噬細(xì)胞釋放大量TNF-α和其他促炎因子，如IL-6。TNF-α可與其他細(xì)胞因子協(xié)同作用調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能和物質(zhì)代謝，例如TNF-α使脂肪組織瘦素mRNA表達(dá)增強(qiáng)，血漿瘦素升高，介導(dǎo)IR[24]。燒傷后早期通過(guò)檢測(cè)血液中TNF-α、乳酸、胰高血糖素、瘦素、胰島素×葡萄糖(Ins×Gs)等指標(biāo)，可以很好的判斷患者的IR程度[25]，從而早期積極干預(yù)，選擇最好的治療方法，達(dá)到最佳治療效果。

4.2TNF-α對(duì)于AIR的治療指導(dǎo)TNF-α在IR中發(fā)揮著非常重要的作用，減少TNF-α的含量，對(duì)于緩解IR有很好的效果。研究發(fā)現(xiàn)，疼痛應(yīng)激促進(jìn)燙傷大鼠血漿TNF-α升高，導(dǎo)致IR，因此控制疼痛有助于改善燒傷后高血糖癥[26]。止痛藥物的正確及時(shí)選擇運(yùn)用，可以有效的降低TNF-α的含量，降低IR的程度，使胰島素治療收到較好治療效果[27]。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，磺酰脲類(lèi)或與雙胍類(lèi)藥物合用，均可抑制肝糖原的生成和輸出，促進(jìn)脂肪酸的β氧化，抑制脂肪細(xì)胞表達(dá)和分泌TNF-α，明顯降低FFA并改善IR[28]，從而持久穩(wěn)定地控制血糖，這些降血糖藥物有著極佳的應(yīng)用前景。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，給嚴(yán)重燙傷小鼠注射抗TNF-α單克隆抗體，用來(lái)中和血中的TNF-α，可見(jiàn)IR的各相關(guān)指標(biāo)得到明顯改善，有效改善燒傷后并發(fā)癥，但目前還未用于臨床[29]。注射重組TNF-α的正常小鼠同樣顯示胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)的明顯上升，但一次性注射大劑量的TNF-α，由于不能維持有效濃度，且大劑量TNF-α通過(guò)刺激非胰島素依賴(lài)的急性葡萄糖攝取，其胰島素抵抗指標(biāo)改變不如持續(xù)注射明顯，所以，TNF-α誘導(dǎo)胰島素抵抗是一種時(shí)間和劑量依賴(lài)的連續(xù)刺激的結(jié)果[30]。這為未來(lái)TNF-α單抗的臨床應(yīng)用提供了良好的理論依據(jù)。

5結(jié)語(yǔ)

綜上所述，創(chuàng)燒傷后胰島素抵抗及TNF-α對(duì)其影響機(jī)制的研究已成為熱點(diǎn)問(wèn)題。TNF-α的活性以及其信號(hào)通路的變化在分子水平上調(diào)控了眾多炎癥介質(zhì)的表達(dá)，這些炎癥介質(zhì)與胰島素抵抗的發(fā)生機(jī)制具有間接和(或)直接的關(guān)系。因此，將TNF-α作為胰島素抵抗及調(diào)節(jié)器官功能的研究方向，可從新的角度探討創(chuàng)燒傷后IR的監(jiān)測(cè)和治療。隨著研究的深入，不斷明確TNF-α對(duì)創(chuàng)燒傷后IR的機(jī)制，將其結(jié)果應(yīng)用于臨床將成為未來(lái)研究的方向。

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·綜述·

收稿日期：2015-08-10

通信作者：李軍，E-mail：lijunfmmu@163.com

基金項(xiàng)目：陜西省自然科學(xué)基金(2015JM8453)；第四軍醫(yī)大學(xué)教學(xué)研究課題(BL201403)

DOI∶10.16048/j.issn.2095-5561.2016.01.17

文章編號(hào)：2095-5561(2016)01-0058-04

中圖分類(lèi)號(hào)：R587

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A