彭晶瑩 綜述,張軍軍 審校

(四川大學(xué)華西醫(yī)院眼科，成都 614000)

中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病的病理生理機(jī)制研究進(jìn)展

彭晶瑩 綜述,張軍軍 審校

(四川大學(xué)華西醫(yī)院眼科，成都 614000)

中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜?。徊±砩韺W(xué)；機(jī)制；進(jìn)展

中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病(簡稱中漿)是一種主要累及眼球后節(jié)的獲得性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜疾病，也是導(dǎo)致視力下降或致盲的常見原因之一。盡管該病已被發(fā)現(xiàn)150年，但其病理機(jī)制至今仍不完全清楚，對慢性或復(fù)發(fā)性中漿的治療效果也不盡人意。現(xiàn)根據(jù)最新的文獻(xiàn)資料，對中漿的病理生理學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下，期望能給同行帶來有益的啟迪。

1 中漿的流行病學(xué)

中漿是最常見的威脅視力的視網(wǎng)膜疾病之一，發(fā)病率僅次于年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞。多個(gè)研究顯示，72%～88%的病例發(fā)生于男性。最近的流行病學(xué)調(diào)查顯示，受累患者的年齡范圍波動(dòng)較大，平均為39～51歲，尤其婦女和非典型慢性患者的發(fā)病年齡可能更晚，但極少有中漿發(fā)生于兒童的報(bào)道[1]。

中漿在不同種族之間發(fā)病率的差異仍有爭議，有認(rèn)為亞洲人、高加索人和西班牙裔人的中漿發(fā)生率高于非洲裔美國人的猜測，但在所有的研究中都未得到證實(shí)。據(jù)報(bào)道，在亞洲人群中，中漿相當(dāng)常見并且嚴(yán)重，雙側(cè)和多灶性的中漿較其他種族更常見，而且伴有較大的色素上皮脫離和明顯的漿液性視網(wǎng)膜脫離，有可能被誤診為原田病，并因全身使用大劑量皮質(zhì)激素而加重病情[2]。

Tsai等[3]于2001～2006年在中國臺(tái)灣一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的研究顯示，中漿的平均年發(fā)生率為0.21‰，發(fā)生率高峰為35～39歲年齡組(0.30‰)，其次為40～44歲年齡組(0.26‰)，男性發(fā)生率顯著高于女性(0.27‰ vs. 0.15‰，P<0.01)。

2 中漿的危險(xiǎn)因素

既往的文獻(xiàn)表明，中漿的危險(xiǎn)因素包括高血壓、使用激素、幽門螺桿菌(Hp)感染、睡眠障礙、自身免疫疾病、精神類藥物使用、A型性格及內(nèi)分泌改變(如懷孕、庫欣綜合征)[4]。

流行病學(xué)調(diào)查提示，在中漿患者中，患有高血壓者(25.7%)比對照組(13.3%)更常見。研究者采用多變量邏輯回歸分析中漿患者的各個(gè)亞組發(fā)現(xiàn)，急性中漿的發(fā)展與高血壓、服用草藥、睡眠障礙、打鼾等多種因素相關(guān)，而慢性中漿和非典型中漿，卻只與高血壓相關(guān)[5]。

臨床觀察發(fā)現(xiàn)，中漿常因使用外源性糖皮質(zhì)激素而加重，甚至被外源性糖皮質(zhì)激素觸發(fā)，同時(shí)內(nèi)源性皮質(zhì)醇代謝紊亂也與中漿發(fā)生相關(guān)，提示糖皮質(zhì)激素在這種特殊的狀況下，有利于視網(wǎng)膜下液體積累，而不像在其他來源的黃斑水腫中所觀察到的可促進(jìn)液體吸收。這個(gè)矛盾的現(xiàn)象并不是惟一的，在內(nèi)科疾病中，糖皮質(zhì)激素被用于減輕許多疾病(如炎癥、感染、過敏、創(chuàng)傷和神經(jīng)毒性疾病)的水腫，但是該藥也存在與其藥理作用截然相反的水納潴留不良反應(yīng)[6]。

近年來，Hp感染與眼部疾病之間有聯(lián)系的研究報(bào)道逐漸增多。研究顯示，許多特發(fā)性中漿患者伴有Hp感染，治療Hp感染對于疾病的結(jié)果具有積極的影響，但是由于Hp感染在普通人群中患病率很高，其與中漿之間的聯(lián)系還需要進(jìn)一步研究證實(shí)[7]。

在診斷為中漿的患者中，將近2/3患有阻塞性睡眠呼吸暫停，二者之間可能具有共同的病理生理機(jī)制，如氧化應(yīng)激、血管收縮或血液凝結(jié)異常等[8]。

懷孕是另一個(gè)被識(shí)別出的中漿危險(xiǎn)因子，懷孕期間血漿皮質(zhì)醇水平增高，特別是懷孕第7～9個(gè)月時(shí)，懷孕相關(guān)的中漿傾向于表現(xiàn)為獨(dú)特的白色視網(wǎng)膜下滲出，一旦分娩之后滲出常自行吸收[9]。

此外，心理應(yīng)激既是中漿的后果之一，也是中漿的一個(gè)危險(xiǎn)因子。容易沖動(dòng)、成就期望值過高、情緒不穩(wěn)定、過分投入競爭等A型性格與中漿發(fā)病明顯相關(guān)。與慢性中漿相比，急性中漿患者具有更多不利的壓力應(yīng)對方式和生理性訴求。同時(shí)，使用精神類藥物也是中漿的一個(gè)危險(xiǎn)因子，提示心理壓力可能與中漿發(fā)病相關(guān)[10]。

3 中漿的病理生理學(xué)

3.1 中漿的病理學(xué)特征 中漿的特點(diǎn)是視網(wǎng)膜下液體的局部積累和特發(fā)性脈絡(luò)膜血管的局灶性滲漏。雖然構(gòu)成中漿發(fā)病過程的病理生理學(xué)機(jī)制仍不清楚，但當(dāng)前對中漿理解的重點(diǎn)在于異常的脈絡(luò)膜循環(huán)。吲哚青綠脈絡(luò)膜血管造影(ICGA)檢查顯示，中漿患者的脈絡(luò)膜動(dòng)脈和毛細(xì)血管充盈延遲、脈絡(luò)膜靜脈擴(kuò)張和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管通透性增加。脈絡(luò)膜血管高通透性被認(rèn)為是中漿一個(gè)最主要的病變，很可能是脈絡(luò)膜循環(huán)淤滯、缺血或炎癥所致。此外，有學(xué)者檢索文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，所有與中漿相關(guān)的疾病，血纖維蛋白溶酶原激活物抑制因子1(plasminogenactivatorinhibitor1,PAI-1)水平均增高，提示脈絡(luò)膜血管出現(xiàn)的缺血、靜脈擴(kuò)張等改變，可能還存在著血栓性機(jī)制[11]。同時(shí)也支持研究者所觀察到的在中漿脈絡(luò)膜毛細(xì)血管中，纖維蛋白溶解減弱和血小板聚集增加，可能是中漿發(fā)病的根源。

脈絡(luò)膜增厚可能是中漿異常脈絡(luò)膜循環(huán)的另一個(gè)支持證據(jù)，最近光學(xué)相干斷層掃描的加強(qiáng)深度掃描模式(EDI-OCT)技術(shù)顯示，脈絡(luò)膜高通透性表現(xiàn)為視網(wǎng)膜下積液和脈絡(luò)膜血管擴(kuò)張，脈絡(luò)膜新生血管形成(CNV)被認(rèn)為是脈絡(luò)膜增厚的一個(gè)原因，也是造成慢性中漿患者視力喪失的主要原因，但是脈絡(luò)膜增厚的確切機(jī)制尚不明確。某些研究發(fā)現(xiàn)，在已經(jīng)緩解的中漿患者中，脈絡(luò)膜的厚度也不能恢復(fù)到正常的水平。而且增厚的脈絡(luò)膜通常在眼軸短的眼中才被看見，表明眼軸較短可能在中漿脈絡(luò)膜增厚中起到部分的作用[12]。

3.2 皮質(zhì)激素與中漿的聯(lián)系 研究發(fā)現(xiàn)，中漿與內(nèi)源性和外源性皮質(zhì)激素之間有密切的聯(lián)系，提示皮質(zhì)激素在中漿的病理過程中具有一定的作用，同時(shí)也提示皮質(zhì)激素可能會(huì)使脈絡(luò)膜血管或視網(wǎng)膜色素上皮對兒茶酚胺的作用更敏感。而且，皮質(zhì)激素對腎上腺素能受體基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)具有一定的基因組效應(yīng)，能夠?qū)е履I上腺素能受體的數(shù)量增加[13]。

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，主要的腎上腺皮質(zhì)激素如醛固酮和皮質(zhì)醇，可通過與結(jié)構(gòu)相似的鹽皮質(zhì)激素受體(mineralocorticoidreceptor,MR)或糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GR)受體結(jié)合而發(fā)揮作用?？杀磉_(dá)MR及其11β-羥基類固醇脫氫酶2型前受體酶的腎臟，被認(rèn)為是經(jīng)典的MR敏感性器官，常通過激活MR來調(diào)節(jié)鈉通道的表達(dá)和分布。內(nèi)源性皮質(zhì)醇對GR和MR具有相似的親和力，而對于化學(xué)修飾后的合成或半合成治療性GR，可增加其GR的親和力，并減少其MR的親和力。GR可激活腎臟中的MR，引起血管內(nèi)間隔的水潴留和血壓升高。結(jié)合這些事實(shí)，有學(xué)者提出了一個(gè)假說，GR也能通過激活MR，潛在性地調(diào)節(jié)眼睛里的水通道，導(dǎo)致GR在中漿病理過程中出現(xiàn)反常的干預(yù)水腫效應(yīng)[14]。

除了腎臟之外，其他的器官、組織和細(xì)胞(腦、血管、脂肪組織，皮膚和巨噬細(xì)胞)也可表達(dá)MR，被認(rèn)為是非經(jīng)典的MR敏感性靶點(diǎn)。GR和MR在許多細(xì)胞中可以共表達(dá)，它們在分子和功能水平協(xié)同或競爭性相互作用，其結(jié)果為GR/MR平衡，對控制水電解質(zhì)調(diào)節(jié)至關(guān)重要。在大多數(shù)組織中，生理狀態(tài)下GR占據(jù)基礎(chǔ)水平的主導(dǎo)地位，而MR通路的過度激活則是病理性的[15]。

研究發(fā)現(xiàn)，高水平的GR可能通過抑制膠原和細(xì)胞外基質(zhì)成分的合成及抑制成纖維細(xì)胞活性，引起持續(xù)的脈絡(luò)膜局灶性滲漏。低劑量的醛固酮可通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、炎癥、增殖性重塑、纖維化和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，對血管系統(tǒng)發(fā)揮直接效應(yīng)，表明醛固酮通過激活其配體或受體，可激活不同的病理性機(jī)制，從而激活MR通路。而且，使用MR拮抗劑治療，可阻止病理性血管重塑。越來越多的證據(jù)提示，阻斷MR的激活，對于內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭和腎臟疾病可能具有治療性價(jià)值[16]。

3.3 血管內(nèi)皮來源的細(xì)胞因子和MR受體與中漿的關(guān)系 既往研究表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞可通過釋放內(nèi)皮來源的松弛性因子(如一氧化氮、前列腺素PGE2和PGI2及內(nèi)皮細(xì)胞來源的超極化因子)維持自身的穩(wěn)定，高血壓、肥胖和2型糖尿病都與一氧化氮依賴的血管擴(kuò)張能力降低有關(guān)。有直接的證據(jù)表明，Ca2+激活的傳導(dǎo)性K+通道2.3(SKCa2.3)傳導(dǎo)性鈣激活的鈉通道，通過調(diào)節(jié)從內(nèi)皮細(xì)胞到小動(dòng)脈內(nèi)微血管中平滑肌細(xì)胞的電傳導(dǎo)性，在高血壓的發(fā)病當(dāng)中起著非常重要的作用，同時(shí)這個(gè)通道在內(nèi)皮細(xì)胞Ca2+信號(hào)和一氧化氮釋放的調(diào)控中也發(fā)揮了一定的作用[17]。Stead等[18]發(fā)現(xiàn)在肥胖小鼠的模型中，缺乏SKCa通道會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈血壓增高，相反增加SKCa通道的表達(dá)，可維持內(nèi)皮細(xì)胞依賴的血管松弛。而且內(nèi)皮細(xì)胞來源的超極化因子，通過下調(diào)SKCa信號(hào)通路，能夠介導(dǎo)小動(dòng)脈乙酰膽堿誘導(dǎo)的微血管松弛。然而，改變內(nèi)皮細(xì)胞表面SKCa通道表達(dá)及活性的機(jī)制至今還不清楚，在這個(gè)過程中蛋白質(zhì)糖基化可能起到一定的作用，并且糖化終末產(chǎn)物和氧化應(yīng)激也可減少SKCa通道的表達(dá)及活性。但是，SKCa通道能夠在多大的程度上，減少鉀離子運(yùn)輸和增強(qiáng)鉀離子內(nèi)吞作用尚不明確。最近的研究發(fā)現(xiàn)，脈絡(luò)膜血管中存在著MR信號(hào)通路，不恰當(dāng)激活脈絡(luò)膜內(nèi)皮細(xì)胞中的MR，可上調(diào)脈絡(luò)膜內(nèi)皮細(xì)胞中SKCa2.3，引起平滑肌細(xì)胞松弛及隨后的脈絡(luò)膜血管擴(kuò)張。同時(shí)，不恰當(dāng)或過度激活視網(wǎng)膜細(xì)胞和其他組織(如腦、血管)中的MR，可能與在中漿患者中觀察到的已知共病(包括高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病和心理抑郁)也有關(guān)聯(lián)[19]。

3.4 脈絡(luò)膜新生血管形成與中漿之間的關(guān)系 實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，擴(kuò)張的脈絡(luò)膜血管將增加組織的流體靜力壓，引起脈絡(luò)膜滲透性增高和局灶性脈絡(luò)膜滲出(focalchoroidalexcavation,FCE)，導(dǎo)致視網(wǎng)膜和色素上皮之間積液區(qū)域擴(kuò)大，摧毀視網(wǎng)膜色素上皮的屏障功能，促進(jìn)視網(wǎng)膜色素上皮脫離的形成。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)CE與許多眼科疾病均相關(guān)，包括中漿、息肉狀脈絡(luò)膜血管病變(polypoidalchoroidalvasculopathy,PCV)、年齡相關(guān)性黃斑變性(age-relatedmaculardegeneration,AMD)、特發(fā)性脈絡(luò)膜新生血管形成(choroidalneovascularization,CNV)等，特別是在中漿患者當(dāng)中發(fā)生率更高，同時(shí)FCE與CNV明確相關(guān)，可能與脈絡(luò)膜血流動(dòng)力學(xué)紊亂有關(guān)[20]。有趣的是，ICGA檢查的脈絡(luò)膜著色區(qū)域雖然與脈絡(luò)膜局灶性滲漏病灶相鄰，但與EDI-OCT檢查所見的脈絡(luò)膜增厚區(qū)域并不一致，這兩項(xiàng)檢查結(jié)果差異的原因和意義，還有待于進(jìn)一步的解釋[21]。

研究發(fā)現(xiàn)，受皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)的鈣黏蛋白-5(cadherin5,CDH5)與中漿之間有關(guān)聯(lián)。CDH5是能在mRNA、蛋白質(zhì)和轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)血管自身平衡的一個(gè)關(guān)鍵性基因?；贑DH5在細(xì)胞間黏附中的作用，研究人員在體外培養(yǎng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞中加入潑尼松龍和在小鼠器官中加入復(fù)方醋酸地塞米松乳膏，發(fā)現(xiàn)CDH5mRNA的表達(dá)均顯著減少，導(dǎo)致血管滲透性增高，表明CDH5可能與中漿脈絡(luò)膜血管的通透性改變潛在相關(guān)[22]。

3.5 光照強(qiáng)度與中漿的關(guān)系Norouzpour等[23]猜測，中漿除了與使用糖皮質(zhì)激素有關(guān)外，也可能是由于脈絡(luò)膜血管應(yīng)答環(huán)境中急劇增加的光強(qiáng)度，導(dǎo)致脈絡(luò)膜血管的局灶性滲漏所致。流行病學(xué)報(bào)道顯示，大多數(shù)中漿病例中的黃斑均受到嚴(yán)重影響，由于黃斑位于輻照光線進(jìn)入眼中的焦點(diǎn)，大多數(shù)光能被視網(wǎng)膜色素上皮和脈絡(luò)膜吸收，會(huì)導(dǎo)致黃斑及黃斑下脈絡(luò)膜的溫度增加，因而脈絡(luò)膜血管將起著黃斑溫度調(diào)節(jié)器的作用。如果脈絡(luò)膜血管急性擴(kuò)張或擴(kuò)張嚴(yán)重，可能會(huì)導(dǎo)致相對較薄的脈絡(luò)膜血管壁發(fā)生滲漏。

3.6 血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)信號(hào)通路和Notch1-delta樣配體4(Notch1-Dll4)信號(hào)通路在脈絡(luò)膜血管生成過程中的作用 既往的研究顯示，當(dāng)脈絡(luò)膜處于相對缺血缺氧狀態(tài)下，可引起低氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia-induciblefactor-1α,HIF-1α)表達(dá)增加，激活VEGF信號(hào)通路，通過上調(diào)血管芽和血管網(wǎng)狀叢中VEGF受體-2(VEGFR-2)的表達(dá)，下調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞中VEGF信號(hào)拮抗因子VEGFR-1的表達(dá)，促進(jìn)脈絡(luò)膜新生血管形成[24]。最近的研究表明，Notch信號(hào)通路與VEGF信號(hào)通路關(guān)系密切，Notch1特異性配體Dll4可能參與了調(diào)節(jié)CNV血管生成的HIF-1α-VEGF信號(hào)通路，Notch1-Dll4信號(hào)通路在脈絡(luò)膜血管生成過程中，起到負(fù)反饋調(diào)節(jié)VEGF的生物學(xué)效應(yīng)。研究顯示，Notch1-Dll4信號(hào)通路的激活可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞中VEGFR-1的表達(dá)增加，減弱VEGF信號(hào)通路的作用，并抑制CNV的發(fā)展。相反，阻斷Notch1-Dll4信號(hào)通路，則會(huì)加重CNV的嚴(yán)重程度[25]。研究還發(fā)現(xiàn)，在新生血管出芽(sprouting)過程中，Dll4是血管出芽的負(fù)向調(diào)節(jié)因子，主要表達(dá)于內(nèi)皮頂端細(xì)胞(tipcells)，與鄰近柄細(xì)胞(stalkcells)上的Notch受體結(jié)合后，可降低柄細(xì)胞對VEGFA的敏感性，抑制血管出芽。而Notch的另一個(gè)配體Jagged1是血管出芽的正向調(diào)節(jié)因子，可抑制頂端細(xì)胞中Dll4的表達(dá)，并增加頂端細(xì)胞對VEGFA的敏感性，促進(jìn)血管萌芽。同時(shí)，NF-E2相關(guān)因子2(NF-E2-relatedfactor2，Nrf2)的缺失，能夠引起Dll4表達(dá)和Notch活性增加，導(dǎo)致血管密度降低和內(nèi)皮出芽減少，進(jìn)而減少血管分支的形成。以上結(jié)果表明，在CNV的發(fā)展過程中，VEGFR-2、Jagged1等正向調(diào)節(jié)因子，與VEGFR-1、Dll4、Nrf2等負(fù)向調(diào)節(jié)因子相互作用，共同維持血管生長發(fā)育的動(dòng)態(tài)平衡，它們之間的平衡最終決定了“血管生成性開關(guān)”是否、哪里、何時(shí)及如何打開[26]。此外，EphB4/ephrinB2、Hey1、Hey2、血小板衍生生長因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)、神經(jīng)纖毛蛋白-1(neuropilin-1,NRP-1)、NRP-2、某些基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMPs)、某些小干擾RNA(MicroRNAs,miRNA)、小膠質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等可能也參與了血管生成的過程。而且Notch信號(hào)與其他信號(hào)傳導(dǎo)通路，如TGF-β、Wnt、SDF1/CXCR4、PI3K、p38MAPKβ等也存在相互聯(lián)系，并共同影響著血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、凋亡、遷移及血管系統(tǒng)生長發(fā)育和病理性CNV發(fā)生。但是對于這些信號(hào)通路影響CNV血管生成的詳細(xì)機(jī)制目前仍然所知甚少[27-29]。

總之，中漿是一個(gè)還未被完全了解的多因性疾病，因?yàn)閷ζ洳±砩韺W(xué)機(jī)制還不完全清楚，其治療的金標(biāo)準(zhǔn)至今尚未確定，這也在很大程度上影響了中漿的治療效果，特別是對于慢性和復(fù)發(fā)性中漿的治療，仍然存在著不少的爭議[24]。筆者相信，隨著對中漿病理生理機(jī)制理解的不斷深入，中漿治療方法會(huì)得到不斷的改進(jìn)和完善，治療水平也將逐步提高。

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彭晶瑩(1990-)，在讀博士，主要從事眼底疾病研究。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.35.041

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1671-8348(2016)35-5023-03

2016-06-25

2016-08-26)