高　莉 綜述，石小楓 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院病毒性肝炎研究所　400010)

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·綜述·

乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭抗病毒治療的研究進(jìn)展*

高莉 綜述，石小楓△審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院病毒性肝炎研究所400010)

肝功能衰竭；肝炎,乙型,慢性；抗病毒治療；核苷酸類似物

1995 年Ohnishi 等[1]首次提出慢加急性肝衰竭(ACLF)，即慢性肝病和急性肝臟損傷同時(shí)發(fā)生。世界上不同組織對(duì)ACLF的定義存在差異。2009 年亞太肝病學(xué)會(huì)對(duì)ACLF 定義[2]：在既往診斷或者未診斷的隱匿性慢性肝病的基礎(chǔ)上，急性發(fā)病后4 周內(nèi)出現(xiàn)明顯的黃疸和凝血功能障礙，伴有腹腔積液和(或)肝性腦病，其診斷標(biāo)準(zhǔn)是：黃疸 [血清膽紅素大于或等于5 mg/dL(85 μmol /L)]且凝血功能障礙[國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)≥1.5]，或者凝血酶原活動(dòng)度小于40%。

1　ACLF發(fā)病機(jī)制及病理生理

ACLF指在既往診斷或隱匿性慢性肝病基礎(chǔ)上，由肝毒性藥物或中草藥、病毒感染、細(xì)菌性敗血癥、大量飲酒、消化道出血、手術(shù)治療等誘因引起的急性肝功能嚴(yán)重受損的高死亡率疾病[3]。乙型肝炎病毒(HBV)再活動(dòng)是引起ACLF的主要原因，HBV再活動(dòng)既可以是自發(fā)的，也可能是隱匿性肝炎患者使用強(qiáng)效化學(xué)藥物治療或者免疫抑制劑而引起。雖然目前乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭(ACLF-HBV)的發(fā)病機(jī)制及病理生理仍不清楚，但越來越多的證據(jù)表明，病毒因素[4-6]、宿主因素[7-9]，以及它們之間的相互作用決定了ACLF預(yù)后。

2　ACLF-HBV的抗病毒治療

ACLF-HBV抗病毒治療的目的主要是快速降低病毒載量，從而減少肝細(xì)胞的破壞和預(yù)防代謝失調(diào)相關(guān)的多器官功能衰竭，從而提高患者的生存率?？共《局委熾m然能有效降低病毒數(shù)量，但對(duì)于生化學(xué)指標(biāo)、臨床癥狀的改善及提高長(zhǎng)期生存率目前存在一些爭(zhēng)議。APAST關(guān)于ACLF-HBV的防治指南中描述了ACLF-HBV早而迅速的抗病毒治療的價(jià)值，但抗病毒治療的時(shí)間對(duì)于防治HBV再活動(dòng)而導(dǎo)致的嚴(yán)重后果、長(zhǎng)期治療的耐藥率仍應(yīng)進(jìn)一步研究。下文詳細(xì)討論抗病毒治療。

2.1拉米夫定(LAM)LAM是較早用于ACLF-HBV治療的藥物，Yang等[10]對(duì)76例接受LAM治療及64例未接受LAM的ACLF-HBV患者進(jìn)行了2年的隨訪研究，結(jié)果表明：LAM治療組的2年存活率明顯高于非LAM治療組(56.58%vs.14.06%)，4周達(dá)到完全病毒學(xué)應(yīng)答者，2年存活率為100.00%，無1例發(fā)生耐藥，經(jīng)多因素分析發(fā)現(xiàn)，4周完全病毒學(xué)應(yīng)答是長(zhǎng)期生存及不耐藥的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Sun等[11]研究認(rèn)為L(zhǎng)AM組ACLF-HBV患者的累積生存率高于對(duì)照組，治療4周終末期肝病模型(MELD)評(píng)分為20～30分，HBV-DNA下降大于2log值或陰性者的死亡率明顯降低。Chien等[12]用150.0 mg/d的LAM治療60例ACLF患者，認(rèn)為血清膽紅素超過20.00 mg/dL之前使用LAM抗病毒治療，可以降低出現(xiàn)肝臟代謝失調(diào)的慢性乙型肝炎(CHB)患者的死亡率，如果血清膽紅素超過20.00 mg/dL，LAM的作用將大大降低。還有的研究認(rèn)為，使用LAM雖能一定程度上阻止肝衰竭的惡化，但是其5年耐藥率為33.00%[13]。如上所述，使用LAM抗病毒治療能明顯改善ACLF-HBV患者的預(yù)后，但其高耐藥率限制了它的應(yīng)用范圍。

2.2阿德福韋酯(ADV)關(guān)于ADV治療ACLF-HBV的報(bào)道很少。曾有2個(gè)案例報(bào)告過，出現(xiàn)LAM耐藥后使用ADV抗病毒治療未能阻止黃疸的加深和肝衰竭的惡化。因此，不建議使用ADV作為治療ACLF-HBV的一線藥物，而恩替卡韋(ETV)和替諾福韋(TDF)作為L(zhǎng)AM耐藥后的替代選擇[14-15]。

2.3ETVChen等[16]研究了129例由HBV嚴(yán)重急性發(fā)作引起肝臟代謝失調(diào)的患者，其中55例患者服用ETV抗病毒治療，74例未使用核苷類似物抗病毒治療。在治療的不同時(shí)期ETV均能明顯降低HBV的復(fù)制，但2個(gè)治療組的MELD評(píng)分和肝功能沒有明顯差異。這些結(jié)果表明短期抑制HBV復(fù)制可能不能減緩慢性乙型病毒性肝炎向肝衰竭發(fā)展的速度。

Lai等[17]研究了182例HBeAg陰性的ACLF患者，其中93例口服0.5 mg/d ETV，89例口服100.0 mg/d LAM，二者在MELD評(píng)分、HBV-DNA的抑制及3個(gè)月死亡率方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療前肝衰竭程度直接影響治療效果。Liu等[18]也對(duì)ETV及LAM進(jìn)行了相似的研究，觀察到了同樣的效果。Chen等[19]用ETV和LAM治療急性肝衰竭患者，通過綜合分析發(fā)現(xiàn)，雖然ETV的抑制作用更快，但藥物的選擇不是死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

Chen等[20]比較了ETV與替比夫定(LdT)對(duì)ACLF-HBV患者治療結(jié)果，發(fā)現(xiàn)治療2周時(shí)，如膽紅素水平平均下降1.20 mg/dL，則生存率達(dá)80.00%；如膽紅素水平平均升高8.05 mg/dL則，病死率為100.00%，并且LdT能提高血清α-胎蛋白水平、增加腎小球?yàn)V過率，有保護(hù)腎臟作用。

2.4TDFGarg等[21]在ACLF-HBV患者中進(jìn)行了TDF和安慰劑的對(duì)照研究。該前瞻性研究主要觀察3個(gè)月的生存率，發(fā)現(xiàn)TDF能顯著降低HBV-DNA水平，改善CTP和MELD評(píng)分，與安慰劑相比生存率明顯提高，治療2周HBV-DNA水平下降超過2log是患者生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

2.5薈萃分析Xie等[22]對(duì)ACLF-HBV患者抗病毒治療進(jìn)行了薈萃分析，共收集了11例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中340例服用核苷類似物(LAM、ETV、LdT或TDF)，314例服用非核苷類似物或者安慰劑。該薈萃分析指出，ACLF-HBV患者服用核苷類似物抗病毒治療能提高患者生存率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率，迅速降低HBV-DNA水平。Yu等[23]在服用核苷類似物的ACLF-HBV患者中也做了薈萃分析，綜合分析了5篇符合要求的文獻(xiàn)，他們比較了核苷類似物的效果和安全性。該薈萃分析指出，核苷類似物組患者的HBV-DNA降低明顯，3個(gè)月內(nèi)的死亡率更低，ACLF-HBV再激活率更低。同時(shí)，沒有證據(jù)表明ETV和LAM的短期治療效果有差異。

通過以上薈萃分析可以看出，接受核苷類似物治療可以降低患者短期內(nèi)的死亡率，減少ACLF-HBV的再激活。在治療期間核苷類似物耐受良好，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，ETV和LAM的短期療效無明顯差異。

3　ACLF-HBV和肝移植

ACLF-HBV患者治愈的惟一手段是肝移植，而肝臟供體非常稀有，等待時(shí)間往往很長(zhǎng)。有效的抗病毒治療可以通過改善ACLF-HBV患者的預(yù)后，從而延長(zhǎng)患者等待肝臟移植的時(shí)間。肝移植術(shù)中及術(shù)后應(yīng)常規(guī)使用乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)及核苷類似物進(jìn)行必要的抗乙型肝炎治療是預(yù)防術(shù)后新發(fā)HBV感染較為理想的策略,預(yù)后較好。

Bahirwani等[24]對(duì)34例肝臟移植進(jìn)行了回顧性分析，10例(29.40%)ACLF患者和24例非ACLF患者，發(fā)現(xiàn)ACLF組的死亡率是26.00%，非ACLF組的死亡率是17.00%。在多變量分析中，ACLF并不是肝臟移植后死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Duan等[25]研究了100例病理學(xué)診斷為ACLF且接受肝臟移植的患者。術(shù)前MELD評(píng)分的平均數(shù)值是32分，接受已故供體或活體供體肝臟移植的患者整體死亡率為20.00%，已故供體肝臟移植和活體供體肝移植的第1、3、5年的累積生存率無差異。因此，肝臟移植仍然是ACLF患者有效的治療方式，能顯著提高短期和長(zhǎng)期生存率，移植前應(yīng)該對(duì)肝腎綜合征和自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎進(jìn)行早期干預(yù)，積極抗病毒治療。張聞?shì)x等[26]對(duì)365例肝移植患者進(jìn)行了隨訪研究，并得出結(jié)論，對(duì)于術(shù)前HBsAg陰性,且接受了乙型肝炎核心抗體和(或)HBV DNA陽(yáng)性供肝的高危受者,術(shù)中及術(shù)后應(yīng)常規(guī)使用乙型肝炎免疫球蛋白及核苷類似物進(jìn)行必要的抗乙型肝炎治療是預(yù)防術(shù)后新發(fā)HBV感染較為理想的策略,預(yù)后較好。

4　展　　望

綜上所述，對(duì)于ACLF-HBV患者，在傳統(tǒng)綜合內(nèi)科治療的基礎(chǔ)上，最有效的治療方式是肝臟移植，但顯著缺乏供體。有效的抗病毒治療可以改善ACLF-HBV患者的預(yù)后，延長(zhǎng)患者肝臟移植等待時(shí)間。LAM和ETV在改善預(yù)后方面有相近的作用，均能明確提高短期生存率。有研究表明TDF能提高患者的短期生存率，雖為小樣本研究，仍顯示了比其他抗病毒藥物有更多的優(yōu)勢(shì)，尤其是在降低HBV DNA水平、改善CTP和MELD評(píng)分方面。在少量合并有腎功能不全的ACLF患者中做了LdT的研究，結(jié)果表明LdT在抗病毒的同時(shí)具有腎臟保護(hù)作用。

在ACLF-HBV患者的治療過程中，根據(jù)具體臨床表現(xiàn)以及綜合經(jīng)濟(jì)情況等因素，在傳統(tǒng)綜合內(nèi)科治療的基礎(chǔ)上，選擇相應(yīng)的強(qiáng)效核苷類似物抗病毒治療，參考ACLF-HBV的預(yù)后模型并及時(shí)調(diào)整治療方案，可降低ACLF-HBV患者短期及長(zhǎng)期病死率。

當(dāng)前關(guān)于ACLF-HBV治療的概念已經(jīng)提了很長(zhǎng)一段時(shí)間，但仍然沒有標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案。核苷類似物的應(yīng)用有助于改善ACLF患者的預(yù)后，提高ACLF-HBV患者短期及長(zhǎng)期生存率。目前需要進(jìn)行更大的、更具有挑戰(zhàn)性的比較多種強(qiáng)效抗病毒藥物在ACLF-HBV患者中的作用的研究，從而制訂標(biāo)準(zhǔn)化的治療指南。本文的目的是在這群高病死率且缺乏有效藥物干預(yù)的患者中明確有效抗病毒治療的重要性，優(yōu)化這類患者的管理。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.07.040

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81270503)。作者簡(jiǎn)介：高莉(1989-)，碩士，主要從事病毒性肝炎及肝硬化的防治?！?/p>

，E-mail:sxf7776@163.com。

R512.62;R575.3

A

1671-8348(2016)07-0980-03

2015-09-08

2015-11-28)