周景剛， 李小安，周 艷，方 麗

成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科(成都 610500)；消化系腫瘤與微環(huán)境四川省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(成都 610500)

·綜 述·

腸道黏膜屏障與急性重癥胰腺炎*

周景剛， 李小安，周 艷，方 麗△

成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科(成都 610500)；消化系腫瘤與微環(huán)境四川省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(成都 610500)

腸道黏膜屏障； 腸道菌群； 急性重癥胰腺炎

急性胰腺炎是急性腹痛中較為常見的疾病，隨著國民物質(zhì)生活水平提高，其發(fā)病率有上升趨勢。急性胰腺炎根據(jù)其嚴(yán)重程度分輕度、中度及重癥3類，目前對于急性胰腺炎的治療亦趨于成熟；急性重癥胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)患者在整個(gè)病程中表現(xiàn)出兩個(gè)死亡高峰期，其中，第二死亡高峰期被認(rèn)為與腸道黏膜屏障受損、腸道菌群失調(diào)易位有關(guān)。腸道菌群被認(rèn)為是人體的第二大基因組，是腸道黏膜屏障的重要組成部分，參與后者功能的建立與完善，近年已成為研究熱點(diǎn)。隨著研究的深入，在代謝性、心血管等疾病中也發(fā)現(xiàn)腸道菌群的改變，但目前對于這類慢性疾病發(fā)生腸道菌群改變的始動(dòng)因素及前后關(guān)系仍不明確。SAP作為一種急腹癥，起病急，腸道菌群的改變多認(rèn)為發(fā)生在起病后的一段時(shí)間內(nèi)，并伴隨有腸道黏膜屏障功能改變。本文就目前腸道菌群與SAP之間可能的聯(lián)系進(jìn)行綜述。

1 腸道黏膜屏障結(jié)構(gòu)

人體消化系統(tǒng)是一個(gè)復(fù)雜、多功能、各部位相互協(xié)作的完整系統(tǒng)，且各自擁有獨(dú)立功能，如營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收、腸液的分泌、胃腸道病原微生物的清除及維持共生菌群的動(dòng)態(tài)平衡等；保證上述功能正常有序進(jìn)行的前提之一是腸道屏障的完整性。目前，國外學(xué)者將腸道屏障劃分為兩大類[1-2]，第一類為腸道黏膜物理屏障，主要包括腸黏膜上皮細(xì)胞、腸道粘液、腸道菌群；第二類為腸相關(guān)淋巴組織( gut-associated lymphoid tissue，GALT)。

1.1 腸道黏膜上皮細(xì)胞

腸道黏膜上皮由吸收細(xì)胞、內(nèi)分泌細(xì)胞、杯狀細(xì)胞、潘氏細(xì)胞及M細(xì)胞組成，上述細(xì)胞除吸收水分和營養(yǎng)物質(zhì)外，也是腸道防御機(jī)制的重要組成成分。腸黏膜上皮細(xì)胞發(fā)揮防御功能主要依靠以下方式：腸黏膜上皮細(xì)胞及細(xì)胞間緊密連接；杯狀細(xì)胞和潘氏細(xì)胞分泌的粘蛋白和抗菌肽及由黏膜固有層漿細(xì)胞產(chǎn)生的分泌型免疫球蛋白A(sIgA)；腸上皮細(xì)胞表達(dá)模式識別受體(pattern recognition receptor，PRRs)，如Toll樣受體(TLR)等對共生細(xì)菌的識別[3]。

1.2 粘液層

結(jié)腸粘液層分為內(nèi)、外兩層，外層厚度約100 μm，結(jié)構(gòu)疏松易脫落，內(nèi)層厚約50 μm，且與粘膜上皮連接緊密，不易脫落。兩者主要黏蛋白成分相似，且都與黏蛋白2(Muc2)關(guān)系密切。Muc2作為粘液層的基本骨架，主要由杯狀細(xì)胞分泌，在粘液內(nèi)層形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)并附著于腸道黏膜上皮，且具有抵抗微生物滲透而接觸黏膜上皮的作用,因此該層相對無菌。隨著Muc2分子內(nèi)部的共價(jià)鍵如二硫鍵的斷裂，空間結(jié)構(gòu)受損，結(jié)構(gòu)域中暴露的糖多肽不僅可作為微生物的能量來源，也是腸道共生微生物的結(jié)合位點(diǎn)。失去正常空間結(jié)構(gòu)的Muc2隨后進(jìn)入粘液外層，并不斷脫落[4-6]。

1.3 黏膜免疫系統(tǒng)及sIgA

腸道黏膜免疫系統(tǒng)主要指GALT，是人體免疫系統(tǒng)的一個(gè)重要組成部分，免疫細(xì)胞占整個(gè)免疫系統(tǒng)的70%。在無菌動(dòng)物體內(nèi)，由于微生物的缺乏，腸道黏膜免疫缺陷，功能萎縮，對有害性刺激的敏感性增加；相反，微生物的存在能維持腸道的生理性炎癥反應(yīng)。此外，腸道黏膜免疫系統(tǒng)與腸道微生物之間不斷發(fā)生改變、調(diào)整以適應(yīng)彼此的存在，并對共生微生物產(chǎn)生免疫耐受。A型免疫球蛋白(IgA)是由漿細(xì)胞分泌的抗體之一，在黏膜內(nèi)的主要形式是sIgA。sIgA的重要特征是可避免被蛋白水解酶降解而使自身可以在腸道內(nèi)發(fā)揮作用；其中具有高親和力的sIgA能迅速結(jié)合并阻斷微生物抗原，引發(fā)細(xì)菌凝集，阻止微生物滲入，而低親和力sIgA主要與共生細(xì)菌接觸，避免后者破壞黏膜表面[7]。

2 腸道菌群

人體腸道內(nèi)微生物以細(xì)菌為主，其總數(shù)約有1 014個(gè)，既往細(xì)菌種類多被認(rèn)為在1 000種左右，基因總數(shù)約10億，近來也有文獻(xiàn)[8-9]指出，其數(shù)量可能約3 500種。 目前人體腸道內(nèi)微生物主要分為3大類：原核細(xì)胞生物、病毒以及真核細(xì)胞生物，以原核細(xì)胞生物中的細(xì)菌最多見[10]。

2.1 腸道菌群的形成

人類腸道菌群定植始于胎兒從子宮娩出后，到3歲時(shí)其種類基本類似成人[11]；但腸道菌群定植人類腸道的機(jī)制及腸道內(nèi)細(xì)菌定植的種類和數(shù)量的影響因素，目前尚不明確：1)腸道內(nèi)兼性厭氧菌作為首批入駐菌群，耗氧后使腸道形成無氧環(huán)境，細(xì)菌種類逐步過渡為以嚴(yán)格厭氧菌為主[12-13]；2)分娩方式：Makino等[14]通過分析剖腹產(chǎn)與自然分娩的嬰兒腸道內(nèi)的雙歧桿菌種類發(fā)現(xiàn)，自然分娩的嬰兒與母親的菌群至少有1種存在同源性，而剖腹產(chǎn)的嬰兒雙歧桿菌與母體間則不存在類似性，且成為主要菌群的時(shí)間較晚；3)其他：如種族及地域[15]、飲食習(xí)慣[16]、飲酒[17]及抗菌素[18]的使用(包括病原菌耐藥性的產(chǎn)生)等都會(huì)影響腸道菌群的組成。

2.2 腸道菌群對腸道黏膜屏障的影響

腸道菌群的定植和腸道黏膜屏障功能的進(jìn)一步完善始于胎兒從宮內(nèi)娩出后。娩出前，胎兒腸道內(nèi)定植菌缺如，腸道黏膜屏障發(fā)育不完善；從宮內(nèi)娩出后，隨著嬰兒吞咽，進(jìn)入腸道的細(xì)菌開始定植于腸黏膜，迅速繁殖爭奪腸道內(nèi)定植位點(diǎn)，并與GALT相互作用，促進(jìn)后者功能的建立及完善，使自身不成為被免疫系統(tǒng)攻擊的對象而成為共生菌群。腸道菌群在腸道內(nèi)可輔助清除其他病原菌，且腸道菌群間相互限制，以保持菌群間的動(dòng)態(tài)平衡，避免過度繁殖而成為潛在的致病菌群即機(jī)會(huì)感染。同時(shí)黏液層不斷更新、脫落，使大量定植菌脫落并隨腸蠕動(dòng)排出體外，以保持微生物總數(shù)的相對穩(wěn)定。此外，腸道細(xì)菌定植后可刺激腸道黏膜上皮細(xì)胞使其保持應(yīng)有的生理活性，避免其發(fā)生萎縮性改變[7,19]。

2.3 腸道菌群與疾病

在人體胃腸道目前檢測出的細(xì)菌種類中占主導(dǎo)作用的是擬桿菌門和厚壁菌門，厚壁菌門中95%屬于桿菌綱[10]。腸道菌群在腸道不同部位的分布存在差異：小腸主要以厚壁桿菌屬為主，結(jié)腸則以擬桿菌屬為主[8]；且同一層面的小腸粘液層與食物殘?jiān)械募?xì)菌種類也有差別[20]。腸道菌群作為連接生物基因和環(huán)境的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，參與宿主代謝、免疫建立及其他生理活動(dòng)。各種原因?qū)е碌哪c道菌群組成與功能改變，均可引起腸道蛋白質(zhì)和能量代謝變化及增加疾病易感性。在下述其他系統(tǒng)疾病中也發(fā)現(xiàn)了腸道菌群的變化：1)心血管疾?。汗谛牟』颊吣c道微生物中乳桿菌屬增加，擬桿菌減少[21]；2)代謝性疾?。悍逝只颊吣c道細(xì)菌中厚壁菌屬優(yōu)勢突出，與擬桿菌屬的比值增加；其血液中具有促進(jìn)能量存儲(chǔ)的短鏈脂肪酸(主要是丁酸與丙酸)濃度較體型正常者高，這類短鏈脂肪酸主要由厚壁菌屬產(chǎn)生[22-24]；同正常人群腸道菌群比較，2型糖尿病患者產(chǎn)丁酸細(xì)菌減少，某些機(jī)會(huì)感染性細(xì)菌增加，這些改變被認(rèn)為可增加其發(fā)病的危險(xiǎn)性；3)免疫系統(tǒng)疾病：過敏性疾病[22]如特異性濕疹及其他I型過敏性疾病，由于幼年時(shí)腸道菌群多樣性低如擬桿菌屬缺乏，導(dǎo)致后期正常菌群的其他亞種定植后出現(xiàn)異常免疫應(yīng)答而導(dǎo)致過敏性疾病；4)消化系統(tǒng)疾?。耗c易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)患者和 nIBS人群糞便樣本的細(xì)菌總數(shù)相似， 但I(xiàn)BS組擬桿菌屬有較高的多樣性，雙歧桿菌屬和擬球梭菌屬多樣性降低，糞便代謝產(chǎn)物可發(fā)現(xiàn)高水平的氨基酸(如丙氨酸和焦谷氨酸)與酚類化合物(醋酸與丙羥)，而這種高氨基酸狀態(tài)與乳酸桿菌、梭菌所占比例有一定相關(guān)性[25]；炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)患者厚壁桿菌屬、擬桿菌屬所占比列明顯下降，并發(fā)生多樣性改變，具有潛在抗炎功能的短鏈脂肪酸如醋酸鹽及丁酸減少；變形菌與放線菌增多[22]；5)某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展同腸道菌群有一定關(guān)聯(lián)：腸-腦軸被認(rèn)為是該類疾病中可能的雙向作用通道[26]。

3 腸道黏膜屏障功能障礙與SAP

SAP是急性胰腺炎中死亡率較高的一種類型，SAP每年的全球病死率為20%～30%。SAP死亡高峰值出現(xiàn)在癥狀出現(xiàn)后的第1周以及臨床確診后的第3周到第4周；第2個(gè)死亡高峰的出現(xiàn)被認(rèn)為是由于腸道黏膜屏障功能受損，菌群經(jīng)由血液及淋巴循環(huán)易位擴(kuò)散，導(dǎo)致胰腺組織二重感染，并加重全身炎癥反應(yīng)的結(jié)果。因此，保持腸道屏障的完整性、防止或減少細(xì)菌易位對緩解SAP癥狀、縮短病程、減少并發(fā)癥及改善預(yù)后有重要作用[27]。

3.1 SAP腸道黏膜屏障功能障礙的機(jī)制

生理狀態(tài)下，完整的腸道黏膜屏障能有效阻止腸道內(nèi)有害物質(zhì)進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)及周圍組織，并維持機(jī)體正常生理機(jī)能。在某些病理狀態(tài)下，如嚴(yán)重炎癥、創(chuàng)傷及醫(yī)源性損傷等的直接或間接作用，造成腸道結(jié)構(gòu)及功能即完整性受損，易出現(xiàn)腸道菌群易位，并發(fā)膿毒血癥和全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)。急性胰腺炎是消化系統(tǒng)常見的急腹癥，在胰腺自身組織嚴(yán)重受損的同時(shí)，腸道屏障功能也會(huì)發(fā)生障礙，其中SAP病情進(jìn)展迅速，可短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)SIRS及多器官功能障礙綜合癥。目前認(rèn)為SAP腸道屏障功能障礙發(fā)生的機(jī)制有：1)微循環(huán)障礙；2)缺血-再灌注損傷；3)炎性介質(zhì)過度釋放；4)腸上皮細(xì)胞受損；5)腸內(nèi)營養(yǎng)不足；6)黏膜磷脂酶A2活性增強(qiáng)，亦能破壞腸黏膜表面脂質(zhì)，使其保護(hù)作用減弱，使細(xì)菌易位更容易[28-29]。此外，F(xiàn)ishman等[30]認(rèn)為，腸道粘液屏障的改變在急性胰腺炎病程發(fā)展中是必然的，并發(fā)現(xiàn)在出現(xiàn)黏膜層細(xì)胞受損前，體內(nèi)氧化劑(如活性氧)就已開始介導(dǎo)粘液層結(jié)構(gòu)改變或缺失；他們認(rèn)為，這些變化為探究腸道粘液保護(hù)功能、改善患者預(yù)后提供了研究方向。

3.2 SAP并發(fā)感染時(shí)病原體的來源

急性胰腺炎時(shí)腸道屏障的動(dòng)態(tài)平衡被打破，腸麻痹導(dǎo)致腸蠕動(dòng)減弱，腸道內(nèi)容物堆積，脫落的細(xì)菌不能被及時(shí)排出體外，機(jī)會(huì)致病菌過度繁殖；腸道屏障受損，腸道通透性增加，細(xì)菌易發(fā)生易位。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，SAP小鼠模型的腹腔淋巴結(jié)、肝臟及胰腺炎壞死組織中均存在病原菌，分離后培養(yǎng)并提取遺傳物質(zhì)對比發(fā)現(xiàn)，腹腔實(shí)質(zhì)性臟器組織中的病原菌同腸道菌群具有相似性；在同等條件下，胰腺壞死組織中含有的細(xì)菌總量遠(yuǎn)高于血液、淋巴組織、肝臟等[27,31-32]；這些病原菌主要來自消化道，以革蘭陰性菌為主，其中以大腸埃希菌最多見[33]，其他有克雷伯桿菌、變形菌、奇異假單胞菌、鏈球菌、產(chǎn)氣桿菌、脆弱類桿菌等[34]。Bhatia等[35]認(rèn)為，內(nèi)毒素是革蘭陰性菌崩解后釋放的小分子物質(zhì)，其通過受損腸黏膜能力強(qiáng)于細(xì)菌本身，因此，監(jiān)測外周血內(nèi)毒素水平較細(xì)菌培養(yǎng)更能提前了解腸道通透性。Fritz 等[36]指出，SAP并發(fā)感染的細(xì)菌可能來源于小腸，而非細(xì)菌定植量豐富的結(jié)腸。

3.3 腸道黏膜屏障功能的維持

3.3.1 腸內(nèi)營養(yǎng) 腸內(nèi)營養(yǎng)被認(rèn)為是治療胰腺炎的一個(gè)重要方法，能防止腸道屏障功能紊亂，維持黏膜完整性，并減少細(xì)菌易位及各類并發(fā)癥[37-38]。目前對于腸內(nèi)營養(yǎng)實(shí)施時(shí)間還無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。傳統(tǒng)治療認(rèn)為，急性胰腺炎患者無胰腺壞死，在未服用止痛藥的情況下且疼痛緩解明顯者、惡心及嘔吐癥狀消失、有進(jìn)食的欲望及實(shí)驗(yàn)室檢查包括血清淀粉酶及脂肪酶恢復(fù)正常時(shí)，可考慮首先予經(jīng)口進(jìn)食飲用水，后再逐步過度到低脂流質(zhì)飲食，最后達(dá)到低脂正常飲食[39]。歐洲營養(yǎng)指南[40]中建議經(jīng)口進(jìn)食應(yīng)當(dāng)越早越好。有研究[41]將197例SAP患者分為實(shí)驗(yàn)組(97例)和對照組(100例)，實(shí)驗(yàn)組在48 h內(nèi)實(shí)施腸內(nèi)營養(yǎng)，對照組予延遲腸內(nèi)營養(yǎng)(48 h后)，實(shí)驗(yàn)組和對照組分別有4例和9例患者出現(xiàn)胰腺壞死(P<0.05)，3例和15例患者出現(xiàn)呼吸衰竭并轉(zhuǎn)入ICU治療，有9例和16例患者出現(xiàn)多器官功能衰竭(P>0.05)，9例死亡患者均來自對照組。Bakker等[42]將腸內(nèi)營養(yǎng)提前至確診24 h內(nèi)，得到相似結(jié)果。在腸內(nèi)營養(yǎng)的給予方式上，鼻空腸營養(yǎng)和鼻胃營養(yǎng)對改善患者預(yù)后無明顯差異性，但前者在安全性及耐受性方面明顯優(yōu)于后者[43]。也有研究[37]認(rèn)為，SAP患者出現(xiàn)饑餓癥狀時(shí)予以經(jīng)口進(jìn)食，在不增加并發(fā)癥發(fā)生率的同時(shí)可縮短住院時(shí)間。此外，McKenzie 等[38]將32例急性胰腺炎患者分為腸內(nèi)營養(yǎng)組(15例)和禁食組(17例)，利用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)分別測試兩組患者5類脂肪因子濃度，包括脂聯(lián)素(adiponectin)、瘦素(leptin)、網(wǎng)膜素(omentin)、抵抗素(resistin)、內(nèi)脂素(visfatin)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腸內(nèi)營養(yǎng)組網(wǎng)膜素和瘦素濃度增加，且明顯高于禁食組，上述改變是對腸內(nèi)營養(yǎng)的1種反應(yīng)；網(wǎng)膜素和瘦素具有改善胰島素抵抗及調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用，因此，腸內(nèi)營養(yǎng)改善急性胰腺炎預(yù)后的機(jī)制可能不僅僅是腸內(nèi)營養(yǎng)的機(jī)械性刺激所導(dǎo)致的腸道黏膜屏障功能好轉(zhuǎn)。

3.3.2 谷氨酰胺 谷氨酰胺是腸道黏膜上皮細(xì)胞及白細(xì)胞的主要能量來源，是新生兒胃腸道生長和發(fā)育所必需的；谷氨酰胺可影響細(xì)胞內(nèi)的氧化還原反應(yīng)及免疫應(yīng)答、調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成，此外，其內(nèi)部基團(tuán)酰胺氮也參與遺傳物質(zhì)合成。生理狀況下，谷氨酰胺在體內(nèi)含量較豐富，能滿足腸黏膜上皮細(xì)胞的周期性更替。人體和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均發(fā)現(xiàn)，對實(shí)驗(yàn)組提供谷氨酰胺的攝入，與對照組同時(shí)進(jìn)行放、化療；當(dāng)治療進(jìn)行到第7天時(shí)，對照組血漿中的谷氨酰胺含量明顯降低，14～28 d時(shí)恢復(fù)正常，實(shí)驗(yàn)組未出現(xiàn)上述改變；對照組肌肉等周圍組織蛋白分解率升高；此外，對照組經(jīng)口服的可被腸道少量吸收的酚紅，經(jīng)由腎排出的量也增加；因此，研究者認(rèn)為，放、化療可引起腸道黏膜屏障受損、增加谷氨酰胺消耗及腸道黏膜屏障的通透性，導(dǎo)致外周肌肉組織蛋白分解并合成谷氨酰胺；通過補(bǔ)充谷氨酰胺可減少腸黏膜上皮凋亡，防止胃腸黏膜受損，維持腸道正常通透性[44-46]。

3.3.3 褪黑素 褪黑素主要由松果體分泌，其分泌具有晝夜周期性，此外，腸道內(nèi)的內(nèi)分泌細(xì)胞也可分泌褪黑素，且具有相對的獨(dú)立性和自主性，可穩(wěn)定褪黑素在腸道組織內(nèi)的濃度。褪黑素具有抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫、增強(qiáng)胃腸蠕動(dòng)、對抗腸黏膜缺血-再灌注損傷的作用。此外，褪黑素還能促進(jìn)腸道黏膜生長因子(如胃泌素及血管生長因子)釋放，這類生長因子具有促進(jìn)受損腸道黏膜快速修復(fù)的作用[27,47-48]。

3.3.4 腸道菌群(有益菌)移植 糞菌移植用于治療疾病的記錄最早可追溯到我國1700年前東晉時(shí)期葛洪編著的《肘后備急方 》(也稱《肘后方 》)，其記錄了糞菌移植用于治療食物中毒患者的療效；2012年，我國學(xué)者張發(fā)明[49]分析國、內(nèi)外相關(guān)醫(yī)學(xué)資料，總結(jié)了糞菌移植的發(fā)展史，并分離提取健康人群中的糞菌應(yīng)用于臨床研究。糞菌移植對于某些疾病有明顯治療作用，但目前其確切機(jī)制尚不明確[50]，可能與下列因素相關(guān)：1)爭奪定植點(diǎn)：正常優(yōu)勢菌群可競爭結(jié)合腸道上皮受體，影響病原菌的定植，促使病原菌脫落并排出體外；2)爭奪能量物質(zhì)：促進(jìn)病原菌衰竭死亡，如難辨梭狀芽胞桿菌感染 (clostridium difficile infection，CDI)時(shí)，唾液酸可為病原菌提供能源，糞菌移植中的正常優(yōu)勢菌群可大量消耗唾液酸并抑制病原菌能量的攝取[51]；3)糞菌移植后的正常優(yōu)勢菌群可調(diào)節(jié)膽汁酸腸肝循環(huán)，影響病原菌的微環(huán)境，達(dá)到抑制病原菌過度繁殖的作用；4)某些小分子物質(zhì)如短鏈脂肪酸可增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫功能；5)分泌抑菌素：某些細(xì)菌可通過分泌抗菌物質(zhì)，抑制其他細(xì)菌過度生長，彼此制衡，達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡； 6)谷胱甘肽(glutathione,GSH)：Lutgendorff 等[52]發(fā)現(xiàn)，通過注入有益菌能刺激實(shí)驗(yàn)小鼠體內(nèi)GSH的生物合成，GSH / GSSG(氧化型谷胱甘肽)比值升高，可對抗SAP時(shí)腸道黏膜內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，修復(fù)腸道黏膜屏障；但作者亦認(rèn)為GSH的合成增加不除外是由于早期氧化應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)的結(jié)果。

目前對于糞菌移植應(yīng)用于急性胰腺炎的臨床研究較少，其中大部分為糞菌中單一有益菌移植。有益菌是眾多糞菌種類中的一員，其在臨床的應(yīng)用頗為廣泛，但單一菌株對于糞菌移植應(yīng)用的指導(dǎo)意義有限，且移植可用的時(shí)間范圍也有限。SAP細(xì)菌的過度繁殖通常始于發(fā)病后24 h內(nèi)，而有益菌的補(bǔ)充必須在細(xì)菌過度生長及細(xì)菌穿過腸道屏障前，也就是SAP癥狀出現(xiàn)后72 h內(nèi)應(yīng)用。此外，通過使用抗生素減低小腸內(nèi)的細(xì)菌載量，可降低發(fā)生壞死性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)，但為了避免抗生素影響移植效果，在未懷疑壞死性胰腺炎有感染的情況下不推薦使用抗生素。研究[53]發(fā)現(xiàn)，給予實(shí)驗(yàn)小鼠益生菌，其胰腺及淋巴結(jié)等受累組織中單核細(xì)胞浸潤、水腫、腺泡細(xì)胞脫落、實(shí)質(zhì)壞死、導(dǎo)管損傷、非典型反應(yīng)性再生及纖維化較單獨(dú)腸內(nèi)營養(yǎng)急性胰腺炎組輕；實(shí)驗(yàn)組中有4只小鼠出現(xiàn)腹瀉，2只小鼠出現(xiàn)軟便，這些改變是可治愈的，且未出現(xiàn)其他潛在不良反應(yīng)。雖然動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，有益菌的移植能改善急性胰腺炎預(yù)后，但在臨床研究中卻出現(xiàn)了相反的結(jié)果。Besselink等[54]將298例符合SAP診斷的患者隨機(jī)雙盲分為實(shí)驗(yàn)組(153例)和對照組(145例)；實(shí)驗(yàn)組通過腸內(nèi)予以有益菌輸入，對照組則予以安慰劑，其他治療相似且符合常規(guī)治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組和對照組并發(fā)感染的幾率相似，但實(shí)驗(yàn)組死亡率(28%)卻遠(yuǎn)高于對照組(6%)，且實(shí)驗(yàn)組有9例出現(xiàn)局部腸管缺血，其中8例的改變是致死性的。

綜上所述，腸道黏膜屏障受損是SAP必然的病理生理過程，且其并發(fā)感染時(shí)，病原體多來源于腸道定植菌群；改善腸道黏膜屏障功能在一定程度上能改善患者預(yù)后及縮短病程；關(guān)于糞菌移植(益生菌)是否能應(yīng)用于SAP還有待進(jìn)一步研究。

[1]Viggiano D, Ianiro G, Vanella G,etal. Gut barrier in health and disease: focus on childhood[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci,2015, 19(6): 1077-1085.

[2]Natividad J M, Verdu E F. Modulation of intestinal barrier by intestinal microbiota: pathological and therapeutic implications[J]. Pharmacol Res,2013, 69(1): 42-51.

[3]Márquez M, Fernández Gutiérrez dellamo C, Girón-González J A. Gut epithelial barrier dysfunction in human immunodeficiency virus-hepatitis C virus coinfected patients: Influence on innate and acquired immunity [J]. World J Gastroenterol, 2016, 22(4): 1433-1448.

[4]Hansson G C, Johansson M E. The inner of the two Muc2 mucin-dependent mucus layers in colon is devoid of bacteria[J]. Gut Microbes,2010,1(1):51-54.

[5]Johansson M E, Phillipson M, Petersson J.The inner of the two Muc2 mucin-dependent mucus layers in colon is devoid of bacteria[J]. Proc Natl Acad Sci U S A,2008, 105(39):15064-15069.

[6]Johansson M E, Ambort D, Pelaseyed T,etal. Composition and functional role of the mucus layers in the intestine[J]. Cell Mol Life Sci, 2011, 68(22): 3635-3641.

[7]Martínez-Augustin O, Rivero-Gutiérrez B, Mascaraque C,etal. Food derived bioactive peptides and intestinal barrier function[J]. Int J Mol Sci, 2014, 15(12): 22857-22873.

[8]Frank D N, St Amand A L, Feldman R A,etal. Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2007, 104(34): 13780-13785.

[9]Lepage P, Leclerc M C, Joossens M,etal. A metagenomic insight into our gut′s microbiome[J]. Gut, 2013, 62(1): 146-158.

[10] Eckburg P B, Bik E M, Bernstein C N,etal. Diversity of the human intestinal microbial flora[J]. Science, 2005, 308(5728): 1635-1638.

[11] Yatsunenko T, Rey F E, Manary M J,etal. Human gut microbiome viewed across age and geography[J]. Nature, 2012, 486(7402): 222-227.

[12] Wopereis H, Oozeer R, Knipping K,etal. The first thousand days - intestinal microbiology of early life: establishing a symbiosis[J]. Pediatr Allergy Immunol, 2014, 25(5): 428-438.

[13] Ang L, Arboleya S, Lihua G,etal. The establishment of the infant intestinal microbiome is not affected by rotavirus vaccination[J]. Sci Rep, 2014, 4: 7417.

[14] Makino H, Kushiro A, Ishikawa E,etal. Mother-to-infant transmission of intestinal bifidobacterial strains has an impact on the early development of vaginally delivered infant′s microbiota[J]. PLoS One, 2013, 8(11): e78331.

[15] Escobar J S, Klotz B, Valdes B E,etal. The gut microbiota of Colombians differs from that of Americans, Europeans and Asians[J]. BMC Microbiol, 2014, 14: 311.

[16] Xu Z, Knight R. Dietary effects on human gut microbiome diversity[J]. Br J Nutr, 2015, 113(Suppl): S1-S5.

[17] Engen P A, Green S J, Voigt R M,etal. The Gastrointestinal Microbiome: Alcohol Effects on the Composition of Intestinal Microbiota[J]. Alcohol Res, 2015, 37(2): 223-236.

[18] Francino M P. Antibiotics and the Human Gut Microbiome: Dysbioses and Accumulation of Resistances[J]. Front Microbiol, 2016, 6:1543.

[19] Huang X Z, Zhu L B, Li Z R,etal. Bacterial colonization and intestinal mucosal barrier development[J]. World J Clin Pediatr, 2013, 2(4): 46-53.

[20] Swidsinski A, Loening-Baucke V, Lochs H,etal. Spatial organization of bacterial flora in normal and inflamed intestine: a fluorescence in situ hybridization study in mice. [J]. World J Gastroenterol,2005,11(8): 1131-1140.

[21] Emoto T, Yamashita T, Kobayashi T,etal. Characterization of gut microbiota profiles in coronary artery disease patients using data mining analysis of terminal restriction fragment length polymorphism: gut microbiota could be a diagnostic marker of coronary artery disease[J]. Heart Vessels, 2016, [Epub ahead of print].

[22] Bull M J, Plummer N T. Part 1: The Human Gut Microbiome in Health and Disease[J]. Integr Med (Encinitas), 2014, 13(6): 17-22.

[23] Tremaroli V, B?ckhed F. Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism[J]. Nature, 2012, 489(7415): 242-249.

[24] Tagliabue A, Elli M. The role of gut microbiota in human obesity: recent findings and future perspectives[J]. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2013, 23(3): 160-168.

[25] Ponnusamy K, Choi J N, Kim J,etal. Microbial community and metabolomic comparison of irritable bowel syndrome faeces[J]. J Med Microbiol, 2011, 60(Pt 6): 817-827.

[26] Collins S M, Surette M, Bercik P. The interplay between the intestinal microbiota and the brain[J]. Nat Rev Microbiol, 2012, 10(11): 735-742.

[27] Sun X, Shao Y, Jin Y,etal. Melatonin reduces bacterial translocation by preventing damage to the intestinal mucosa in an experimental severe acute pancreatitis rat model[J]. Exp Ther Med, 2013, 6(6): 1343-1349.

[28] Zhang X P, Zhang J, Song Q L,etal. Mechanism of acute pancreatitis complicated with injury of intestinal mucosa barrier [J]. J Zhejiang Univ Sci B, 2007, 8(12): 888-895.

[29] Zayat M, Lichtenberger L M, Dial E J. Pathophysiology of LPS-induced gastrointestinal injury in the rat: role of secretory phospholipase A2[J]. Shock, 2008, 30(2): 206-211.

[30] Fishman J E, Levy G, Alli V,etal. The intestinal mucus layer is a critical component of the gut barrier that is damaged during acute pancreatitis[J]. Shock, 2014, 42(3): 264-270.

[31] Peng J S, Liu Z H, Li C J,etal. Development of a real-time PCR method for the detection of bacterial colonization in rat models of severe acute pancreatitis[J]. Chin Med J, 2010, 123(3): 326-331.

[32] Aydin S, Iik A T, Cinar E,etal. Does the 3-aminobenzamide effect on bacterial translocation affect experimental acute necrotizing pancreatitis[J]. Turk J Gastroenterol, 2009, 20(1): 20-26.

[33] Schwarz M, Thomsen J, Meyer H, Frequency and time course of pancreatic and extrapancreatic bacterial infection in experimental acute pancreatitis in rats[J]. Surgery, 2000, 127(4): 427-432.

[34] Moody F G, Haley-Russell D, Muncy D M. Intestinal transit and bacterial translocation in obstructive pancreatitis[J]. Dig Dis Sci, 1995, 40(8): 1798-1804.

[35] Bhatia M. Inflammatory response on the pancreatic acinar cell injury[J]. Scand J Surg, 2005, 94(2): 97-102.

[36] Fritz S, Hackert T, Hartwig W,etal. Bacterial translocation and infected pancreatic necrosis in acute necrotizing pancreatitis derives from small bowel rather than from colon [J]. Am J Surg, 2010, 200(1): 111-117.

[37] Petrov M S, McIlroy K, Grayson L,etal. Early nasogastric tube feeding versus nil per os in mild to moderate acute pancreatitis: a randomized controlled trial[J]. Clin Nutr, 2013, 32(5): 697-703.

[38] McKenzie S J, Premkumar R, Askelund K J,etal. The effect of enteral nutrition on adipokines in patients with acute pancreatitis[J]. J Nutr Sci, 2015,4: e33.

[39] Quinlan J D. Acute pancreatitis[J]. Am Fam Physician, 2014, 90(9): 632-639.

[40] Meier R, Ockenga J, Pertkiewicz M,etal. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Pancreas[J]. Clin Nutr, 2006, 25(2): 275-284.

[41] Wereszczynska-Siemiatkowska U, Swidnicka-Siergiejko A, Siemiatkowski A,etal. Early enteral nutrition is superior to delayed enteral nutrition for the prevention of infected necrosis and mortality in acute pancreatitis[J]. Pancreas, 2013, 42(4): 640-646.

[42] Bakker O J, van Santvoort H C, van Brunschot S,etal. Pancreatitis, very early compared with normal start of enteral feeding (PYTHON trial): design and rationale of a randomised controlled multicenter trial[J]. Trials, 2011, 12: 73.

[43] Oláh A, Romics L Jr. Enteral nutrition in acute pancreatitis: a review of the current evidence[J]. World J Gastroenterol, 2014, 20(43): 16123-16131.

[44] Jacobi S K, Odle J. Nutritional factors influencing intestinal health of the neonate[J]. Adv Nutr, 2012, 3(5): 687-696.

[45] Lima A A, Anstead G M, Zhang Q,etal. Effects of glutamine alone or in combination with zinc and vitamin A on growth, intestinal barrier function, stress and satiety-related hormones in Brazilian shantytown children[J]. Clinics (Sao Paulo), 2014, 69(4): 225-233.

[46] Yoshida S, Matsui M, Shirouzu Y,etal. Effects of glutamine supplements and radiochemotherapy on systemic immune and gut barrier function in patients with advanced esophageal cancer[J]. Ann Surg, 1998, 227(4): 485-491.

[47] Konturek S J, Konturek P C, Brzozowski T,etal. Role of melatonin in upper gastrointestinal tract[J]. J Physiol Pharmacol, 2007, 58(Suppl 6): 23-52.

[48] Jaworek J. Ghrelin and melatonin in the regulation of pancreatic exocrine secretion and maintaining of integrity[J]. J Physiol Pharmacol, 2006, 57(Suppl 5): 83-96.

[49] 張發(fā)明. 糞菌移植:1700年的醫(yī)學(xué)史及其臨床應(yīng)用[J]. 湖北民族學(xué)院學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2012, 29(3): 1-4.

[50] Gupta S, Allen-Vercoe E, Petrof E O.Fecal microbiota transplantation: in perspective[J]. Therap Adv Gastroenterol, 2016,9(2):229-239.

[51] Rossen N G, MacDonald J K, de Vries E M,etal. Fecal microbiota transplantation as novel therapy in gastroenterology: A systematic review[J]. World J Gastroenterol, 2015, 21(17): 5359-5371.

[52] Lutgendorff F, Nijmeijer R M, Sandstr?m P A,etal. Probiotics prevent intestinal barrier dysfunction in acute pancreatitis in rats via induction of ileal mucosal glutathione biosynthesis [J]. PLoS One,2009, 4(2): e4512.

[53] Gu W J, Liu J C. Probiotics in patients with severe acute pancreatitis[J]. Crit Care, 2014, 18(4): 446.

[54] Besselink M G, van Santvoort H C, Buskens E,etal. Probiotic prophylaxis in patients with predicted severe acute pancreatitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial [J]. Ned Tijschr Geneeskd,2008,152(12):685-696.

10.3969/j.issn.1674-2257.2016.06.028

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R657.5+1

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△通信作者：方麗，E-mail：fangzjt521@163.com