張 騰，梁 策，佟繼銘，張樹峰△

（1.河北聯(lián)合大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，河北唐山 063000；2.河北省中藥研究與開發(fā)重點實驗室/承德醫(yī)學(xué)院中藥研究所）

大戟反甘草的研究進(jìn)展

張 騰1，梁 策1，佟繼銘2，張樹峰2△

（1.河北聯(lián)合大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，河北唐山 063000；2.河北省中藥研究與開發(fā)重點實驗室/承德醫(yī)學(xué)院中藥研究所）

大戟；甘草；毒性；配伍

中藥藥性相反，最早見于《神農(nóng)本草經(jīng)·序例》。金代張元素《珍珠囊補(bǔ)遺藥性賦》將“十八反”及“十九畏”編成歌訣廣為流傳。“十八反”作為歷代醫(yī)家用藥配伍禁忌，延續(xù)至今，但“十八反”為何相反，至今沒有統(tǒng)一的說法?！笆朔础敝校瑸躅^、芫花、大戟、藜蘆、甘遂皆為有毒，因用量太大，煎煮不當(dāng)，服藥太多或患者體弱不支，出現(xiàn)中毒，甚至死亡。因此，古人“十八反”之說，很可能是在這種情況下作出來的錯誤判斷。如果拘于“十八反”之說，許多古人的名方都將得不到靈活的運用，勢必使許多古人的好經(jīng)驗被廢棄。然而“十八反”究竟反不反，是否為配伍的絕對禁忌，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展和研究的深入，一定會得出科學(xué)的結(jié)論。本文從大戟、甘草這一對反藥入手，歸納總結(jié)近年來有關(guān)大戟反甘草的相關(guān)文獻(xiàn)，為大戟反甘草的進(jìn)一步研究提供參考。

1 大戟反甘草的臨床應(yīng)用

大戟反甘草做為中藥“十八反”重要內(nèi)容之一，《中國藥典2010》［1］在大戟選項中明確注明：“不宜與甘草同用”。然而自古至今，兩藥同方配伍使用的醫(yī)案并不在少數(shù)。

《備急千金要方》［2］卷十八所載大五飲丸，方中甘草與甘遂、芫花、大戟同用，治療由飲酒后及傷寒飲冷水過多所致的痰飲、溢飲、懸飲諸癥。《千金方》［3］中記載的厚樸湯方中有大戟、甘草同用，用來治療痰飲、咳喘?！肚Ы鹨健罚?］中記載的干棗湯，方中甘遂、大戟、芫花與甘草同用，治療“腫及支滿澼飲”。王延章［5］以大戟與甘草和其它方藥配伍應(yīng)用于臨床，二藥可行臟腑之水濕，通利二便；與小青龍湯合用，以止咳平喘利水；與五皮飲合用，利水從速，用于水腫癥；與大黃、甘遂、檳榔、木香、陳皮、瓜蔞等配伍，治療腑實燥屎證，治大便秘結(jié)。朱友銀［6］記載，一名肝硬化腹水患者，方用甘草大戟隨證加減，服藥1劑后，排便8次，便及水齊下，腹減六七，胸中覺饑，囑進(jìn)漿粥，精神轉(zhuǎn)佳。兩診后復(fù)查，諸癥悉除，肝功能恢復(fù)正常。楊勸姣［7］記載，應(yīng)用活血通經(jīng)湯同時外敷散寒利水湯（甘草、大戟、生川烏、甘遂、半夏、黃柏等組成）藥包治療慢性膝關(guān)節(jié)滑膜炎177例，痊愈132例，顯效23例，有效16例，無效6例，總有效率96.6%。溫建余［8］應(yīng)用自擬消瘤散（甘草、大戟、甘遂、芫花、紅花、冰片等組成）治療血瘤15例，總有效率93.3%。徐林茂［9］記載，應(yīng)用新生肌散結(jié)合消核膏（甘草、大戟、芫花、甘遂、全蝎、蜈蚣、香油等組成）治療慢性化膿性骨髓炎342例，痊愈303例，好轉(zhuǎn)30例，無效9例，總有效率97.4%。閆滿堂等［10］應(yīng)用以甘草、大戟配合其它藥物組成的膏藥外貼治療骨質(zhì)增生癥75例，治愈率達(dá)68%。

綜合上述醫(yī)案可知，甘草大戟在特定情況下對患者有較好的療效。臨床上同用時，甘草多以生品入藥，大戟多為醋炙。二者制成湯劑，內(nèi)服和外洗皆可。甘草、大戟同用，主要治療中醫(yī)內(nèi)科氣血津液病證中的痰飲證、肝膽病證中的臌脹、外科的血瘤、骨傷科的附骨疽、西醫(yī)內(nèi)科呼吸系統(tǒng)的胸膜炎、消化系統(tǒng)的肝硬化腹水、外科的海綿狀血管瘤、骨科的慢性化膿性骨髓炎和慢性膝關(guān)節(jié)滑膜炎。

2 大戟反甘草的實驗研究

2.1 大戟反甘草的毒性研究 李冠軍［11］從小鼠的自發(fā)活動和死亡數(shù)觀察得出，單味甘草對小鼠無明顯的影響。單味大戟、甘草與大戟合煎及甘草與大戟合劑對小鼠均有明顯的影響。病理組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，單味大戟與大戟甘草合煎均可明顯加重對肝細(xì)胞的損傷，但兩者比較無明顯差異，所以，毒性來源應(yīng)是大戟。

楊致禮等［12］在給小鼠灌服單味大戟與大戟甘草后觀察，前者僅為輕度的一般性變化，后者胃、腸、腎、肝、脾和腸系膜淋巴結(jié)除有較明顯的充血、出血外，肝、腎的實質(zhì)細(xì)胞有明顯顆粒變性、空泡變性等變化。同時，楊致禮［13］在給家兔灌胃1：1大戟甘草后出現(xiàn)胃黏膜充血，谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，其毒性反應(yīng)均高于單味大戟，表明大戟與甘草配伍后毒性比單味大戟明顯增強(qiáng)。

夏成云等［14］以大戟甘草1：2合煎對大鼠連續(xù)灌胃給藥，7天后谷丙轉(zhuǎn)氨酶顯著高于大戟組。楊華春等［15］研究大戟反甘草對小鼠急性肝損傷的毒性實驗發(fā)現(xiàn)，甘草與大戟以不同比例配伍后，其毒性比單味藥更大。衡晴晴等［16］通過研究大戟甘草合煎液對大鼠腸推進(jìn)的影響發(fā)現(xiàn)，隨著甘草劑量的增加，小鼠腸推進(jìn)作用減弱，大戟配伍甘草對小鼠腸功能有一定的抑制作用。其原理可能與大戟與甘草合用導(dǎo)致腸蠕動減弱、腸內(nèi)容物停留時間延長、水分得不到及時吸收，最終導(dǎo)致腹水、胸腔積液等。這與丁愛華等［17］的實驗結(jié)果一致。吳秀穩(wěn)等［18］用顯微觀察法和MTT法檢測不同濃度的甘草單煎液、大戟單煎液、二者單煎混合液及合煎液對人肝癌細(xì)胞HepG2增殖的影響，比較四者在濃度相當(dāng)?shù)那闆r下對細(xì)胞的毒性的影響。結(jié)果顯示，沒有發(fā)現(xiàn)甘草配伍大戟后導(dǎo)致細(xì)胞毒性增加，卻發(fā)現(xiàn)甘草與大戟合煎能夠減緩大戟毒性的作用，而這種作用是基于二者合煎導(dǎo)致的結(jié)果。

2.2 大戟反甘草的制毒機(jī)理研究 研究表明［19］，大戟科植物多含有二萜及其酯類和生物堿類成分，如巴豆烷、巨大戟烷、瑞香烷、大環(huán)大戟醇等，其中大戟苷對消化道有強(qiáng)烈的刺激作用，因此，大戟科藥物可引起的腹痛、腹瀉、便血等癥狀。夏成云［14］使用大戟甘草合煎劑灌胃觀察對大鼠CYP3A2的影響，發(fā)現(xiàn)甘草可能通過抑制CYP3A2，導(dǎo)致大戟的毒性成分代謝減慢，因蓄積而使毒性反應(yīng)明顯。

徐秀芝等［20］檢測甘草、大戟合用對CYP2E1酶活性的影響，發(fā)現(xiàn)單用甘草能顯著誘導(dǎo)CYP2E1的活性，甘草與大戟合用對CYP2E1酶活性影響不明顯 。表明甘草與大戟合用能夠消除甘草單用造成對CYP2E1 酶活性的誘導(dǎo)作用。何益軍［21］研究甘草 、大戟合用對CYP1A2酶活性的影響，結(jié)果表明，單用甘草可誘導(dǎo)CYP1A2的活性，單用大戟、甘草與大戟合 用能夠明顯抑制CYP1A2 的活性。

綜上所述，多數(shù)實驗證明，大戟 配伍甘草會造成毒性增加，在一定劑量下會造成毒性反應(yīng)，毒性反應(yīng)主要集中在肝和腸黏膜。實 驗表明：甘草可以抑制CYP3A2的活性，造成大戟有毒成分積聚，毒性明顯；甘草對CYP2E1活性誘導(dǎo)的能力 較大戟強(qiáng)，兩者配伍使用時，甘草可促使大戟毒性成分的轉(zhuǎn)化，加劇其對機(jī)體的毒性作用。

3 展望

迄今為止，大戟配伍甘草的實驗主要有毒理研究、藥理研究、機(jī)制研究，其中大多數(shù)實驗只是基于一個方面，且由 于各實驗中大戟、甘草的配伍比例、給藥劑量、加工方法等也有所不同，缺乏嚴(yán)格意義上的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，由此造 成了不同的實驗結(jié)果。并且臨床運用中，大戟在作為內(nèi)服湯劑是多醋炙，而在實驗中大戟為生 大戟，和臨床應(yīng)用不符合。所以，筆者認(rèn)為現(xiàn)階段實驗并未能從整體上評價大戟配伍甘草的妨害和宜忌條件，對臨床指導(dǎo)意義相對不足。

大戟反甘草作為中藥“十八反”的重要內(nèi)容之一，對其研究也日益增多。從現(xiàn)代學(xué)者們對大戟反甘草的研究可以得知，針對“十八反”的研究是一項復(fù)雜系統(tǒng)的工程，需要從中醫(yī)整體觀念出發(fā) ，采用多學(xué)科、多指標(biāo)、多靶點等手段，建立一個符合“十八反”禁忌配伍研究的實驗體系，為指導(dǎo)臨床提供理論依據(jù)。

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（2015-05-30）