姜力豪 綜述,歐陽(yáng)舉 審校

(重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科　402360)

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·綜述·

Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌放化療及維持治療對(duì)預(yù)后的研究進(jìn)展*

姜力豪 綜述,歐陽(yáng)舉△審校

(重慶市大足區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科402360)

肺腫瘤；Ⅳ期；化學(xué)療法；輻射劑量；維持治療

肺癌是目前世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，隨著我國(guó)工業(yè)化速度的加快和吸煙率的增加，肺癌的發(fā)病率迅猛增長(zhǎng)，已成為我國(guó)城市人口惡性腫瘤死亡原因的第1位。其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC) 占75%～80%，大多數(shù)患者就診時(shí)已為進(jìn)展期[1]，確診時(shí)分期為Ⅳ期者約為30%～40%，且非Ⅳ期患者在治療過(guò)程中也有相當(dāng)一部分會(huì)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移演變成Ⅳ期，自然生存期僅3個(gè)月左右[2]。

然而，Ⅳ期NSCLC缺乏有效的治療方式，其治療原則以全身化學(xué)治療為主，化學(xué)治療可使患者中位生存時(shí)間達(dá)到8～10個(gè)月[3]。以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化學(xué)治療方案(NP、GP、TP)被認(rèn)為是Ⅳ期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，但有效率不足30%，預(yù)后差[2]。故延長(zhǎng)生存期、控制腫瘤進(jìn)展、提高患者的生活質(zhì)量是其目前治療研究的焦點(diǎn)。盡管靶向治療的問(wèn)世給其帶來(lái)了突破性進(jìn)展，但其2年生存率依然不足5%，主要原因在于局部區(qū)域復(fù)發(fā)或伴隨遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此對(duì)于這部分患者需要研究出更多的治療方式。

1　化學(xué)治療

在不到十年的短暫時(shí)間里，針對(duì)晚期NSCLC的靶向治療已獲得令人滿意的長(zhǎng)足進(jìn)步，盡管針對(duì)上皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因活性突變和間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)藥物，如厄洛替尼、克唑替尼已被美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)推薦為一線方案，但最終總生存并未超越化學(xué)治療。因此，自2014年開始進(jìn)入瓶頸期，人們的研究重點(diǎn)回歸到化學(xué)治療上，特別是對(duì)于沒(méi)有EGFR基因活性驅(qū)動(dòng)的患者，以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化學(xué)治療依然起到關(guān)鍵作用，延長(zhǎng)了患者的生存期及提高了生活質(zhì)量。數(shù)據(jù)顯示，含鉑兩藥方案緩解率(RR)為15%～36%，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)為4～6個(gè)月，中位生存時(shí)間(OS)為8～10個(gè)月，1年生存率35%～40%，2年生存率10%～15%，5年生存率小于5%。1項(xiàng)薈萃16項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果顯示含鉑類方案明顯優(yōu)于不含鉑類的方案(HR=1.06，P=0.03)[4]。1項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，針對(duì)功能狀態(tài)(PS)評(píng)分為2分的晚期NSCLC患者，隨機(jī)接受培美曲塞加或不加卡鉑，結(jié)果顯示卡鉑聯(lián)合培美曲塞優(yōu)于單用培美曲塞，有效率為23.8%vs. 10.3%，PFS為5.8vs. 2.8個(gè)月，OS為9.3vs.5.3個(gè)月[5]。目前以第三代化學(xué)治療藥物包括長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱、紫杉醇和多西他賽為主的兩藥含鉑方案是晚期NSCLC化學(xué)治療的一線標(biāo)準(zhǔn)方案；對(duì)于非鱗癌患者其一線方案也包括培美曲賽加鉑類。同時(shí)又有新的化學(xué)治療藥物產(chǎn)生，如清蛋白結(jié)合型紫杉醇、卡巴他賽、Vintafolide(EC145)、艾日布林(Eribulin)、伊沙匹隆(Ixabepilonge)、Pralatrexate。隨著新藥的產(chǎn)生，化學(xué)治療在晚期NSCLC的作用將更重要，但是只有化學(xué)治療那也是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。

2　放射治療

對(duì)于Ⅳ期NSCLC，單用化學(xué)治療，其療效非常有限，故人們的研究方向轉(zhuǎn)向了原發(fā)灶的放射治療。隨著三維適形技術(shù)的逐漸普及，部分腫瘤放射治療專家開始嘗試將已在Ⅲ期NSCLC治療中取得較好療效的同期放化療模式應(yīng)用于Ⅳ期。相關(guān)專家指出，基于化學(xué)治療的同期三維放射治療可使Ⅳ期病例在生存時(shí)間和生存質(zhì)量上獲益。對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶、骨轉(zhuǎn)移灶的放射治療可提高患者的生存時(shí)間及生存質(zhì)量已被廣泛認(rèn)同，但對(duì)原發(fā)灶的放射治療還存在爭(zhēng)議。因?yàn)棰羝贜SCLC患者的總生存時(shí)間較短，對(duì)原發(fā)灶放射治療進(jìn)行局部控制是否能延長(zhǎng)生存時(shí)間、提高生存質(zhì)量還有待進(jìn)一步研究。

2.1放射劑量近年來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道，轉(zhuǎn)移病灶有限的NSCLC進(jìn)行原發(fā)灶的放射治療能夠延長(zhǎng)生存時(shí)間，而且其預(yù)后與原發(fā)灶的放射治療劑量相關(guān)[6]。Iwhild等[7]對(duì)1985～2005年間13項(xiàng)前瞻性研究報(bào)道進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示提高Ⅳ期NSCLC胸內(nèi)原發(fā)腫瘤局部放射治療劑量可顯著延長(zhǎng)中位生存期和1年生存率，提出部分患者原發(fā)灶放射治療的重要性和必要性。張波等[8]對(duì)201例病例進(jìn)行回顧性分析顯示，化學(xué)治療同期三維放射治療提高了局部控制率，較單純化學(xué)治療患者獲得更多的生存利益，并可延長(zhǎng)Ⅳ期NSCLC的生存時(shí)間。李芳娟等[9]對(duì)459例接受放射治療的Ⅳ期NSCLC患者的資料進(jìn)行回顧性分析，其中原發(fā)灶、區(qū)域淋巴結(jié)中位放射治療劑量為52 Gy(25～66 Gy)，研究顯示459例病例中位生存期10.7個(gè)月，1、2、3、4、5年生存率分別為43%、17%、8%、5%、3%；原發(fā)灶放射治療比未行原發(fā)灶放射治療的中位生存期長(zhǎng)，即是否行原發(fā)灶放射治療對(duì)Ⅳ期NSCLC患者生存時(shí)間有顯著影響。故晚期NSCLC患者可行原發(fā)灶放射治療，并可從中獲益。目前雖然大多數(shù)專家認(rèn)為原發(fā)灶放射治療可使Ⅳ期NSCLC患者從中獲益[6,9]，但目前對(duì)最佳劑量及分割模式還未達(dá)成共識(shí)。眾所周知，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NSCLC原發(fā)灶的放射治療劑量與生存時(shí)間呈正相關(guān)，從高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的局部晚期NSCLC的1項(xiàng)多個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)的Meta分析可以看出，通過(guò)化學(xué)治療同期提高局部放射治療劑量可使患者的總生存期顯著受益，生存率與局部放射治療劑量相關(guān)[10]。提高Ⅳ期NSCLC原發(fā)灶局部放射治療劑量是否也有相似結(jié)果？龍金華等[11]通過(guò)對(duì)2003～2010年201例Ⅳ期NSCLC不同放射治療劑量對(duì)生存時(shí)間的影響分析顯示，放療劑量小于45 Gy的1、2、3年生存率和中位生存時(shí)間為20%、14%、0和7.1個(gè)月；45～62 Gy為7%、10%、3%和9.6個(gè)月；≥63 Gy則為59%、22%、16%和14.9個(gè)月(χ2=27.88,P=0.000)。因此，劑量大于或等于63 Gy的預(yù)后較好。Bharadwaj等[12]也得出相同的結(jié)果。但≥63 Gy后是否隨著劑量的增加，生存時(shí)間延長(zhǎng)？Christodoulou 等[13]在RTOG 0617 試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，對(duì)于Ⅲ期NSCLC原發(fā)灶接受放射治療和化學(xué)治療的患者而言，降低放射劑量效果反而更好。研究中，他們對(duì)共計(jì)500例ⅢA/ⅢB期NSCLC患者進(jìn)行隨機(jī)分組，分別接受 74 Gy 或 60 Gy 放射劑量，結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)劑量組 (60 Gy) 患者的 1 年中位總生存率為 81%，而大劑量組 (74 Gy) 為 70.4%。對(duì)應(yīng)的中位生存期分別為 21.7個(gè)月 和 20.7 個(gè)月(P=0.02)。故認(rèn)為降低放射劑量預(yù)后反而更好。因此放射劑量越高越好已備受爭(zhēng)議，尚需進(jìn)一步研究。

2.2分割模式常規(guī)分割放射治療已沿用了半個(gè)世紀(jì)，然而療效并不滿意，NSCLC采用劑量為60～70 Gy的常規(guī)放射治療，由于殘存的腫瘤細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)加速再增殖，有80%局部腫瘤不能被控制，加大放射治療劑量會(huì)使總生存率升高，但勢(shì)必增加治療時(shí)間。Nakamura等[14]、Mehta等[15]發(fā)現(xiàn)NSCLC是一種增殖較快的腫瘤，倍增時(shí)間為2.5～3.5 d，治療時(shí)間超過(guò)6周，每延長(zhǎng)1 d，生存率就減少1.6%。大分割放射治療單次劑量超過(guò)2.5 Gy，可以一次或多次分割。該方法加大單次劑量同時(shí)縮短了療程，既考慮到放射治療中腫瘤細(xì)胞的再增殖又顧及正常組織的保護(hù)，符合放射生物學(xué)的原理。劉維帥等[16]回顧分析天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2010年9月至2012年7月行大分割放射治療的ⅢB期及Ⅳ期NSCLC患者共25例，其劑量為45 Gy/15 f，原發(fā)病灶緩解率[部分緩解率(PR)+完全緩解率(CR)]為28%，中位生存時(shí)間為13個(gè)月，1年生存率為51.5%，結(jié)果顯示了對(duì)于進(jìn)展期NSCLC患者采用45 Gy/15 f短療程、大分割模式縮短了治療時(shí)間，明顯改善了患者的胸部癥狀，提高了生存率，Metcalfe等[17]得到同樣的結(jié)論。2011年美國(guó)腫瘤放射學(xué)年會(huì)(ASTRO)指南指出：采用30 Gy/10 f或總劑量更高的大分割放射治療能提高患者的生存期并增加癥狀緩解率[18]。因此，分割模式對(duì)Ⅳ期NSCLC預(yù)后有影響，大分割模式是否有利于患者延長(zhǎng)生存時(shí)間及提高生活質(zhì)量值得進(jìn)一步研究。

3　維持治療——化學(xué)治療及靶向治療

近年來(lái)NSCLC的維持治療策略是提高患者治療效果的一個(gè)積極的研究領(lǐng)域。因此在常規(guī)周期化學(xué)治療及放射治療后應(yīng)輔以維持治療，目前維持治療的方式主要是化學(xué)治療。張妮等[19]通過(guò)用培美曲塞對(duì)維持治療晚期NSCLC患者的療效和安全性進(jìn)行分析，共納入1 257例患者。Meta分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組比較，培美曲塞維持治療組能提高患者疾病控制率(DC)，OR=1.95,95%CI:1.52～2.50,P<0.01，且納入研究均顯示,培美曲塞維持治療在PFS及OS方面也有積極意義，提示培美曲塞維持治療對(duì)比最佳支持治療晚期NSCLC，可顯著提高DC、PFS及OS，并且嚴(yán)重不良反應(yīng)少見(jiàn)。同時(shí)陳俊等[20]通過(guò)觀察一線誘導(dǎo)化學(xué)治療后低劑量吉西他濱持續(xù)靜脈滴注維持治療晚期NSCLC的療效和安全性，結(jié)果顯示維持組和觀察組至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)分別為6.2個(gè)月和4.8個(gè)月(P=0.039)；OS分別為13.1個(gè)月和10.8個(gè)月(P=0.667)；提示常規(guī)劑量吉西他濱聯(lián)合順鉑一線化學(xué)治療后序貫低劑量吉西他濱持續(xù)靜脈滴注維持治療安全、有效。因此，化學(xué)治療在維持治療中發(fā)揮重要作用，NSCLC患者可從中獲益。

但接下來(lái)的研究焦點(diǎn)將是化學(xué)治療聯(lián)合靶向藥物治療晚期NSCLC。目前的驅(qū)動(dòng)基因有突變的主要是EGFR、漸變性淋巴瘤激酶(ALK)，以及EGFR-TKIs和crizotinib，主要的靶向藥物有：吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺?、克唑替尼等。已有基礎(chǔ)研究證實(shí)，厄洛替尼在多西他賽之后序貫使用可增強(qiáng)后者的M期阻滯和誘導(dǎo)凋亡的作用，提示靶向治療與化學(xué)治療序貫得當(dāng)可能有協(xié)同作用。Wu等[21]主持的FAST-ACT-2研究，化學(xué)治療“間插”厄洛替尼的研究設(shè)計(jì)對(duì)EGFR活化突變患者明顯提高了PFS和OS，與EGFR野生型相比，中位PFS 16.8vs. 6.9個(gè)月，HR=0.25，P<0.01；中位OS 31.4vs. 20.6個(gè)月，HR=0.48，P=0.009 2。同時(shí)FAST-ACT研究比較了吉西他濱+順鉑/卡鉑方案序貫或者不序貫厄洛替尼治療的療效及安全性，序貫厄洛替尼組PFS顯著延長(zhǎng)，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)限顯著降低43%；同時(shí)將厄洛替尼及安慰劑比較，中位FPS為7.6vs. 6.0個(gè)月(HR=0.57，P<0.05)；均發(fā)現(xiàn)化學(xué)治療結(jié)合靶向治療取得更大獲益。

因此，對(duì)于Ⅳ期NSCLC的治療，目前仍然以鉑類為主的雙藥化學(xué)治療為主，其作用是靶向治療、放射治療所不可代替的。同時(shí)，對(duì)原發(fā)灶進(jìn)行放射治療可有效延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，目前仍認(rèn)為劑量越高，預(yù)后越好；但有少數(shù)研究顯示出不一樣的結(jié)果；現(xiàn)在對(duì)于原發(fā)灶放射治療的分割模式認(rèn)為大分割較常規(guī)分割模式好，但研究量仍不足；故對(duì)于原發(fā)灶的放射治療劑量及分割模式仍需進(jìn)一步研究。對(duì)于Ⅳ期NSCLC的維持治療，化學(xué)治療的作用已經(jīng)相當(dāng)明確，患者可從中獲益。目前對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因有突變的患者，其靶向治療意義已獲得認(rèn)可；如果對(duì)于這部分患者，給予其鉑類為主的雙藥化學(xué)治療、原發(fā)灶放射治療及靶向治療作為維持治療；對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因?yàn)橐吧偷幕颊?，給予其鉑類為主的雙藥化學(xué)治療、原發(fā)灶放射治療，以化學(xué)治療作為維持治療；是否能讓患者從中獲得最大的益處，最大化延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間及提高生活質(zhì)量呢？這些都還需要進(jìn)一步研究。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.12.043

重慶市大足區(qū)科技計(jì)劃項(xiàng)目(DZKJ,2014ACC1007)。作者簡(jiǎn)介：姜力豪(1987-)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事腫瘤放療同步增敏研究。△

，E-mail:13018388936@163.com。

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