崔英子,謝雁鳴,楊海淼,楊　薇

(1．中國中醫(yī)科學院臨床基礎研究所博士后流動站，北京 100700；2.長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，長春 130021)

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中藥注射劑開展0期臨床試驗思路與方法學探討

崔英子1，2,謝雁鳴2,楊海淼2,楊薇2

(1．中國中醫(yī)科學院臨床基礎研究所博士后流動站，北京 100700；2.長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，長春 130021)

中藥注射劑臨床應用廣泛，療效確切，在我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)目前從“仿制藥”向“創(chuàng)新藥”轉(zhuǎn)變的重要時期，中藥注射劑的研發(fā)具有特殊的意義，同時中藥注射劑的臨床安全性問題也亟待解決。0期臨床試驗，也稱為探索性臨床試驗對于創(chuàng)新藥物的研發(fā)，尤其是先導化合物的篩選，具有重要意義。從藥物研發(fā)/二次開發(fā)和上市后再評價兩個方面進一步梳理中藥注射劑開展0期臨床試驗的思路和方法，以探討其應用于中藥注射劑研發(fā)和評價的可行性。

中藥注射劑；0期臨床試驗；思路與方法

0期臨床試驗，也稱為探索性臨床試驗。是歐美國家進行創(chuàng)新藥物研發(fā)過程中提出的介于臨床前與臨床試驗之間的一種新的臨床試驗類型。對于創(chuàng)新藥物的研發(fā)，尤其是先導化合物的篩選，具有縮短時間，減少成本等重要意義。這一概念引入國內(nèi)后，以中藥上市后再評價為主要研究方向之一的謝雁鳴教授將這一理念引入了中藥注射劑的上市后再評價研究中,進一步探討了0期臨床試驗設計用于中藥上市后臨床安全性再評價的可行性。本文擬從藥物研發(fā)/二次開發(fā)和上市后再評價兩個方面進一步梳理中藥注射劑開展0期臨床試驗的思路和方法，以期探討其應用于中藥注射劑研發(fā)和評價的可行性。

1　0期臨床試驗的設計方法

食品和藥物管理局(簡稱FDA)在《探索性臨床試驗指導原則》明確提出了探索性臨床試驗(exploratory investigational new drug，eIND)的概念，即eIND研究是早于I期臨床試驗、非常有限的人體藥物暴露，且無治療和診斷意圖的研究，也稱為“篩選研究”或“微劑量研究”，也被稱為“0期臨床試驗”。其特點在于“3 個有限”，即有限的受試人數(shù)、有限的劑量范圍、有限的研究周期[1]。eIND研究最初僅有1種方案設計,即EMA最初提出的微劑量試驗，經(jīng)過不斷的探索和實踐ICH公布了5種eIND臨床研究設計方案。第一種方案是應用不產(chǎn)生藥理作用的極低劑量的候選化合物，評估其在受試者體內(nèi)的藥代動力學(pharmacokinetics,PK)或藥效動力學(pharmacodynam-PD)參數(shù)。FDA指南定義的微劑量是指低于根據(jù)動物試驗數(shù)據(jù)獲得的候選藥物產(chǎn)生藥理學作用劑量的1/100的劑量，最大劑量≤100 μg。并規(guī)定蛋白制品的最大劑量≤30 nmol。ICH進一步明確微劑量的定義是單次給藥劑量，或是多次給藥劑量的總和。無論是起始劑量還是最大劑量，總劑量不能超過100 μg。第二種設計方案則是指給予受試者5種以內(nèi)的候選化合物，每種藥物最大劑量≤100 μg，每種藥物劑量小于理想藥理劑量的1/100，且5種藥物的總量≤500 μg(每種藥物之間要有超過實際或預期的半衰期的洗脫期)。第三種方案為亞治療劑量或是達到預期治療劑量的單劑量研究。起始劑量需要建立臨床前試驗中在對高敏感物種的毒性測試以及藥理學有效劑量的預期之上。并且需要考慮地域問題和人體初始劑量的情況。最大劑量不能超過安全性暴露劑量的1/2。并且必須考慮臨床試驗前的毒性研究結果。第四種方案則是應用接近治療范圍的給藥劑量給藥14 d以內(nèi)，探索人體的PK及PK參數(shù)。此外還給出了起始劑量和最大劑量的設計思路，最大給藥劑量不超過無可見有害作用水平的1/50，或達到1/2藥時曲線下面積/血藥濃度。并要求在臨床前試驗中選擇嚙齒類和非嚙齒類動物進行連續(xù)14 d的毒性研究。第五種方案也是應用接近治療范圍的給藥劑量給藥1 d以內(nèi)且不超過非嚙齒類動物實驗的給藥時間，探索人體的PK及PK參數(shù)。對于臨床前實驗的要求劑量遞增試驗，并且檢測體重、生化學、血液學和組織病理學指標。eIND研究的研究對象依據(jù)目的不同可選擇健康人群或者目標疾病患者皆可，樣本量尚無明確的規(guī)定,一般在30人以下，以10～15人為宜，給藥時間14 d以內(nèi)，給藥劑量依照不同的方案設計選用不同的靶劑量。

2　中藥注射劑開展0期臨床試驗的思路

目前臨床使用的中藥注射劑除了個別品種是2000年之后批準的，多數(shù)是地標升國標時期的老藥。除臨床使用不當之外，仍存在劑型工藝、生產(chǎn)環(huán)節(jié)等安全性問題的缺陷，因此提升產(chǎn)品質(zhì)量后的再評價至關重要。而再評價中除了目前深入開展的安全性再評價以外，有效性的再評價也至關重要。由于各種歷史原因，中藥注射劑幾乎很少提供關于藥代動力學研究的數(shù)據(jù)，中藥注射劑說明書一般也比較簡略，用藥劑量，給藥頻次較多的依賴醫(yī)生的臨床經(jīng)驗。因此醫(yī)生在臨床進行應用時也無從借鑒和參考。雖然近年來一些中藥注射劑在上市前后進行了一些藥代動力學方面的探索，但大多集中于動物實驗，對于給藥方式、給藥劑量、給藥間隔時間能夠提供的數(shù)據(jù)極少，因此無法為臨床優(yōu)化給藥方案提供基礎和依據(jù)。而在缺少前期基礎研究的情況下盲目開展藥代動力學試驗，對于中藥注射劑的再評價而言仍是一件費時費力的事情。而借鑒0期臨床試驗應用接近治療范圍的給藥劑量，按照給藥時間，探索人體PK及PK參數(shù)?？梢栽诒M可能的成本控制條件下獲得藥代學的相關參數(shù)，從而為開展針對具體問題的藥代動力學試驗提供了充分的研究依據(jù)。

對于中藥注射劑創(chuàng)新藥物研發(fā)而言，嚴峻的研發(fā)形式帶來了挑戰(zhàn)的同時，也帶來了大量的機遇。在化學合成式藥物研發(fā)模式日趨放緩的形勢下，國外研發(fā)機構已開始將目光對準植物藥的有效成分研究，而中醫(yī)藥的臨床應用已經(jīng)為中藥注射劑的研發(fā)提供了肥沃的土壤。可以想見在質(zhì)量標準可控、生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下,中藥注射劑創(chuàng)新藥物研發(fā)必將上升到一個新的高度[1]。作為一種創(chuàng)新的藥物研發(fā)形式,0期臨床試驗前僅需要有限的毒理研究，極低的給藥劑量，有限的受試者和有限的研究周期，以及較小的潛在臨床試驗風險使得新藥早期研發(fā)和篩選的成本能夠得到控制。由于其可以較早的獲得候選化合物對靶點的活性和毒性、人體 PK參數(shù),因此有利于更早地進行研發(fā)決策，以及預測后續(xù)臨床試驗的劑量等，從而對中藥注射劑的研發(fā)具有重要意義。

3　關于中藥注射劑開展0期臨床試驗的方法學考慮

3．1研究目的的確定[2]1)對于有效成分明確的中藥注射液，可以采用0期臨床試驗在研發(fā)早期進行藥代動力學的探索,為后續(xù)試驗提供給藥劑量、給藥頻次、給藥間隔時間作參考。2)對于有效成分不明確的中藥注射劑，而在臨床前試驗中有明確的靶標生物標記物，則可以通過0期臨床試驗的亞臨床劑量進行藥效學的確認，更加有針對性的明確臨床定位。3)對于上市后中藥注射劑安全性再評價,可以采用微劑量來摸索中藥注射劑的致敏情況，從而獲得反映安全性的數(shù)據(jù)。

3．2受試者的選擇1)對于藥代動力學探索的中藥注射劑0期臨床試驗可以選擇健康受試者和目標疾病的人群。2)對于進行靶標生物標記物探索的中藥注射劑0期臨床試驗可以選擇目標疾病的人群。

3．3給藥劑量/次數(shù)及樣本量的確定。1)劑量的確定與研究目的相關，可以是1/100或<100 μg的臨床藥理學劑量，也可是亞臨床劑量，且需要結合臨床前試驗來確定。有學者提示可以選用1/100、1/50、1/25、1/12．5、1/6．25等參考劑量[2]。單劑量或是多劑量給藥同樣與研究目的相關，參考FDA的指導原則進行多劑量給藥時，一般不以耐受性探索為目的，采用的劑量多為亞臨床劑量，且給藥時間不超過7 d。2)樣本量的確定目前尚無明確的定論[3]，F(xiàn)DA指導原則對于腫瘤0期臨床試驗的受試者考慮在10～15人，也有研究認為應在30人以下[4]。國內(nèi)已經(jīng)開展的0期臨床試驗納入20名受試者，但是由于樣本量較小，個體差異較大，結論中存在個別受試者與其他受試者數(shù)據(jù)差異顯著的問題。但是已有文獻提出該藥物在人體內(nèi)的代謝酶存在不同人體的差異，因此可以考慮在進行藥動學探索的初期，選擇小樣本10人以內(nèi)進行探索，并對其代謝酶的差異加以考量，從而為后續(xù)試驗提供參考。

3．4評價指標評價指標的設計既包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、凝血常規(guī)、心電圖、免疫功能等安全性指標。還可以包括針對藥物代謝酶或是生物標記物等有針對性的檢測指標。

3．5操作過程及不良事件的預案靜脈給藥建議采用微量泵給藥方式結合給藥結束后的沖管，保證能夠在規(guī)定的時間內(nèi)給予確定的試驗用藥。為防止過敏性休克等不良事件的發(fā)生，建議進行0期臨床試驗時在配備搶救設備和急救人員的監(jiān)護病房進行，保證受試者的安全。

3．6倫理學問題雖然是微劑量給藥，但是倫理學仍是0期臨床試驗難以廣泛開展的最根本原因，今后創(chuàng)新藥物的中藥注射劑能否開展該項試驗仍無法逾越倫理學的屏障。由于其試驗不是以治療和安全性探索為目的，因而從倫理學的角度考量似乎對于受試者的獲益極少。但是從藥物創(chuàng)新的長遠角度出發(fā)，青蒿素的例子不會是孤立，國內(nèi)豐富的中藥資源，長期臨床實踐的保障，對于中藥或是中藥注射劑的創(chuàng)新藥物研發(fā)，0期臨床試驗方法是一個很好的研究手段，而其研制成功后對于患者的獲益將是巨大的。因此從這一點考慮對于中藥或中藥注射劑開展0期臨床試驗，倫理學的風險相對較小。

3．7相關政策和法規(guī)的配套2004年，微劑量概念誕生，2006年FDA即出臺了相關的指導原則，并明確的規(guī)定了各類0期臨床試驗所需要的臨床前數(shù)據(jù)，為開展各種0期臨床試驗探索提供了參考依據(jù)和保證。而我國自2006年起引進這個概念后，對其仍處于一個爭議的觀望態(tài)度，沒有相關的指導原則和法規(guī)政策，也導致了其方法學的相對滯后。因此需要從國家層面出臺相關法規(guī)政策，促進藥物研發(fā)手段的創(chuàng)新[5]。此外0期臨床試驗對于研究方案的設計、實施、測試儀器的靈敏度和精確性以及對結果確認的可靠方法學驗證均有較高的要求，這也是國內(nèi)開展0期臨床試驗的一個制約瓶頸。但任何新生事物都需要在實踐中進行檢驗，相信隨著對創(chuàng)新藥物需求的不斷提升，藥物研發(fā)相關法律政策的出臺，以及研究人員對于0期臨床試驗方法學的不斷探索，0期臨床試驗定能在創(chuàng)新藥物的研發(fā)中發(fā)揮其重要的作用。

[1]趙燁,邵蓉.探索性臨床試驗相關概念及法規(guī)介紹[J].上海醫(yī)藥,2014,35(17):75-77,87.

[2]謝雁鳴,魏戌,張占軍,等.0期臨床試驗與中藥注射劑上市后臨床安全性再評價[J].中國中藥雜志,2011,36(20)：2874-2876.

[3]閻博華,丁紅,豐芬.0 期臨床試驗思考[J].中藥藥理與臨床,2008,24( 2):102.

[4]Kummar S,Kinders R,Gutierrez M E,et al.Phase 0 clinical trialof the poly ( ADP-ribose ) polymerase inhibitor ABT-888 in pa-tients with advanced malignancies[J].J Clin Oncol,2009,27(16):2705.

[5]李見明.我國創(chuàng)新藥物臨床試驗現(xiàn)狀及風險管理評價體系研究 [D].長沙：中南大學,2014.

Thinking and methodology of 0 phase clinical trial with Chinese medicine injections

CUI Yingzi1,2,XIE Yanming2,YANG Haimiao2,YANG Wei2

(1.Institute of Basic Research in Clinical Medicine,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100070,China;2.The Affiliated Hospital to Changchun University of Chinese Medicine,Changchun 130021,China)

TCM injections widely used in clinical curative effect,an important period in China's pharmaceutical industry is from the “generic” to “innovative drugs” into the research and development of traditional Chinese medicine injection has a special significance.While clinical safety of TCM injections have to be solved.The 0 clinical trials,also called clinical trials to explore innovative drug research and development,especially in screening lead compounds is of great significance.From drug discovery / development and secondary listed reevaluation two further sort of TCM injections carried out 0 ideas and methods of clinical trials,in order to explore the feasibility of applied research and development of traditional Chinese medicine injections and evaluation.

TCM injections;0 phase clinical trials;ideas and methods

10.13463/j.cnki.cczyy.2016.04.066

國家科技重大專項“重大新藥創(chuàng)制”中藥新藥臨床評價研究技術平臺建設(2012JX09303017-002);吉林省中醫(yī)藥重點研究室“中醫(yī)藥臨床評價重點研究室”項目。

崔英子(1981-)，女，博士,主治醫(yī)師,中國中醫(yī)科學院博士后流動站，主要從事藥物臨床試驗及臨床科研相關研究。

R286

A

2095-6258(2016)04-0839-03

2016-02-25)