董華平 綜述，羅勇軍 審校

(1.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員旅8營(yíng),重慶 400038;2.第三軍醫(yī)大學(xué)高原軍事醫(yī)學(xué)系軍事醫(yī)學(xué)地理學(xué)教研室，重慶 400038)

?

·綜述·

輔酶Q10在特發(fā)性男性不育中作用的研究進(jìn)展*

董華平1綜述，羅勇軍2△審校

(1.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)員旅8營(yíng),重慶 400038;2.第三軍醫(yī)大學(xué)高原軍事醫(yī)學(xué)系軍事醫(yī)學(xué)地理學(xué)教研室，重慶 400038)

氧化應(yīng)激；輔酶Q10；特發(fā)性男性不育

近年來，不孕不育癥發(fā)病率逐漸增高。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，全世界約8千萬(wàn)對(duì)夫婦面臨這一困擾，其中與男性因素相關(guān)的約占50%[1]。生殖道感染、精索靜脈曲張、內(nèi)分泌因素、免疫因素等是一些較確定的引起男性不育的原因，但至少有30%患者不育病因不明[2]。排除上述導(dǎo)致男性不育的常見原因，臨床上僅表現(xiàn)為弱精、少精和(或)畸形精子癥等精液質(zhì)量異常的情況被稱為特發(fā)性男性不育。特發(fā)性男性不育的發(fā)生可能與基因異常、附屬性腺的非炎癥性功能改變、精子線粒體改變、環(huán)境污染物的影響和體內(nèi)激素代謝失調(diào)等多種因素有關(guān)[3]。鑒于其病因不明，目前臨床并不存在針對(duì)病因的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，主要采取經(jīng)驗(yàn)性治療[4]。隨著對(duì)發(fā)病機(jī)制研究的深入，氧化應(yīng)激被認(rèn)為與特發(fā)性男性不育的發(fā)病有關(guān)[5]。抗氧化劑補(bǔ)充治療因此具有理論上的可行性。輔酶Q10作為機(jī)體內(nèi)一種重要的脂溶性抗氧化劑和氧化呼吸鏈的重要輔酶，因而受到關(guān)注?，F(xiàn)對(duì)輔酶Q10與特發(fā)性男性不育的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　輔酶Q10的生物學(xué)功能

輔酶Q10也被稱為泛醌，是電子傳遞鏈的重要組成部分，參與細(xì)胞有氧呼吸，產(chǎn)生三磷酸腺苷(ATP)。心臟、肝臟和腎臟等高耗能器官的組織細(xì)胞中具有高濃度的輔酶Q10。輔酶Q10還是一種重要的內(nèi)源性脂溶性抗氧化劑。除作為一種衛(wèi)生保健品被常規(guī)使用以外，輔酶Q10還被廣泛用于心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、生殖系統(tǒng)疾病等的輔助治療[6-7]。輔酶Q10對(duì)線粒體生物能學(xué)的改善作用及其抗氧化功能構(gòu)成其臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)。

精子細(xì)胞和精漿中都有一定量的輔酶Q10存在，其濃度水平與精子某些參數(shù)存在一定相關(guān)性。輔酶Q10能促進(jìn)精子線粒體中能量產(chǎn)生，中和產(chǎn)生的活性氧，精液中輔酶Q10水平的降低可能會(huì)引起精子能動(dòng)性的下降[8]。Abdul-Rasheed等[9]發(fā)現(xiàn)少精子癥患者、無(wú)精子癥患者及弱精子癥患者精漿中輔酶Q10水平均顯著低于對(duì)照組，精漿中丙二醛(MDA)水平顯著高于對(duì)照組。Eroglu等[10]研究發(fā)現(xiàn)精漿中輔酶Q10水平在特發(fā)性男性患者與健康男性之間沒有差別，精漿中輔酶Q10水平只與精子形態(tài)呈正相關(guān)，而與精子濃度及活力不相關(guān)，這提示精子細(xì)胞內(nèi)輔酶Q10水平才是影響精子動(dòng)力學(xué)的因素。Balercia等[11]研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性男性不育患者的精子細(xì)胞表現(xiàn)出低水平的輔酶Q10，并且精子細(xì)胞和精漿中還原型輔酶Q10與氧化型輔酶Q10的比值顯著低于健康男性。

2　氧化應(yīng)激與特發(fā)性男性不育

正常生理?xiàng)l件下，精液中活性氧(ROS)的產(chǎn)生與消除處于動(dòng)態(tài)平衡，并且適量的ROS對(duì)于精子某些正常生理活動(dòng)如獲能、頂體反應(yīng)等來說是必不可少的[12]。在某些病理情況下，各種活性氧自由基的生成超過機(jī)體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)清除能力，動(dòng)態(tài)平衡被打破，進(jìn)而引起精子膜、DNA和蛋白質(zhì)的氧化損傷。

相比于健康男性，特發(fā)性男性不育癥患者面臨著更大的氧化應(yīng)激壓力。Benedetti等[13]研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性男性不育患者精漿總抗氧化能力顯著低于健康男性，而精漿中MDA的水平顯著增高，并且與精子的能動(dòng)性及形態(tài)呈負(fù)相關(guān)。王曉蘭等[14]研究發(fā)現(xiàn)特發(fā)性不育患者精漿中ROS 水平及精子8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)水平均顯著高于健康男性，且均與前向運(yùn)動(dòng)精子活動(dòng)率呈負(fù)相關(guān)，而二者本身呈現(xiàn)正相關(guān)，提示特發(fā)性弱精子癥患者的精子可能存在有與氧化應(yīng)激有關(guān)的DNA 氧化損傷。Aktan等[15]特發(fā)性男性不育患者發(fā)生DNA斷裂精子數(shù)及ROS形成顯著高于健康男性，這二者之間呈現(xiàn)正相關(guān)，并且特發(fā)性不育患者精漿中MDA、蛋白質(zhì)羰基化(PC)及硝基酪氨酸(NT)等氧化參數(shù)水平也顯著高于對(duì)照組，提示特發(fā)性男性不育患者精子氧化應(yīng)激障礙的存在。

精液中過量的ROS可以直接攻擊精子細(xì)胞內(nèi)的各種生物大分子，進(jìn)而引起細(xì)胞的功能障礙。增多的ROS還可對(duì)細(xì)胞某些信號(hào)通路造成影響，引起相關(guān)基因表達(dá)改變，進(jìn)而引起精液中某些物質(zhì)含量的變化。Wang等[16]發(fā)現(xiàn)弱精子癥患者精漿中DJ-1蛋白水平大約只有健康男性一半，而ROS水平卻是對(duì)照組水平的3.3倍。Sharma等[17]報(bào)道在精漿ROS水平增高的男性，精漿中催乳素誘導(dǎo)蛋白的含量更加的豐富。

3　輔酶Q10補(bǔ)充療法對(duì)特發(fā)性男性不育患者的影響

鑒于氧化應(yīng)激在特發(fā)性男性不育中的作用，輔酶Q10補(bǔ)充治療具有理論上的可行性。目前認(rèn)為輔酶Q10補(bǔ)充療法對(duì)特發(fā)性男性不育患者具有一定的治療作用，但仍存在一定爭(zhēng)議。

3.1輔酶Q10補(bǔ)充對(duì)精子參數(shù)的影響在一項(xiàng)雙盲、安慰劑隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，Nadjarzadeh等[18]采用輔酶Q10 200 mg/d口服,持續(xù)12周的治療方案，發(fā)現(xiàn)輔酶Q10治療組治療前后相比，精子濃度、能動(dòng)性及形態(tài)沒有顯著差異。Nadjarzadeh等[19]換用輔酶Q10 200 mg/d口服,持續(xù)3個(gè)月的治療方案，發(fā)現(xiàn)盡管試驗(yàn)組精子前向及總運(yùn)動(dòng)性有所增加，但是與對(duì)照組相比，其他精子參數(shù)如精子濃度和形態(tài)等的改變并不顯著；但是在輔酶Q10組組內(nèi)來看，精漿中輔酶Q10的濃度與正常形態(tài)精子數(shù)呈現(xiàn)正相關(guān)(r=0.44,P=0.037)。Balercia等[20]繼續(xù)采用輔酶Q10 200 mg/d口服，持續(xù)6個(gè)月的治療方案，得到了與預(yù)實(shí)驗(yàn)相類似的試驗(yàn)結(jié)果，并且還發(fā)現(xiàn)精子能動(dòng)性和輔酶Q10濃度水平低的患者對(duì)輔酶Q10補(bǔ)充治療有更好的反應(yīng)性。Safarinejad等[21]采用輔酶Q10 300 mg/d口服，持續(xù)26周的治療方案，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組精子濃度及能動(dòng)性得到顯著改善，正常形態(tài)精子數(shù)有所增加但差異不顯著(P=0.07)。Safarinejad等[22]采用泛醇200 mg/d口服,持續(xù)26周的治療方案，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組精子濃度、精子運(yùn)動(dòng)性及精子的形態(tài)等精子參數(shù)顯著改善，相關(guān)性分析顯示泛醇補(bǔ)充治療持續(xù)時(shí)間與上述精子參數(shù)呈現(xiàn)正相關(guān)。停藥12周后，上述精子參數(shù)指標(biāo)逐漸回到基線值水平，但兩組的精子濃度及精子的運(yùn)動(dòng)性仍存在顯著性差異。除此之外，對(duì)比前后兩次研究，認(rèn)為補(bǔ)充還原型輔酶Q10即泛醇在改善精子數(shù)目和能動(dòng)性方面可能更有效，但是在改善精子形態(tài)方面，作用沒有補(bǔ)充輔酶Q10強(qiáng)。Safarinejad等[23]采用輔酶Q10 300 mg/d口服，持續(xù)12個(gè)月的治療方案，發(fā)現(xiàn)精子的平均濃度、前向運(yùn)動(dòng)性及形態(tài)正常精子的數(shù)目水平顯著改善，分別增加了113.7%、104.8%、78.9%。

3.2輔酶Q10補(bǔ)充對(duì)受孕率的影響B(tài)alercia等[20]研究中，試驗(yàn)組28例特發(fā)性弱精子癥患者中有6例患者的妻子成功自然受孕，由于存在干擾因素，并未將受孕率作為一項(xiàng)終點(diǎn)指標(biāo)。Safarinejad等[23]發(fā)現(xiàn)在經(jīng)過12個(gè)月輔酶Q10 300 mg/d的治療之后，整體受孕率為34.1%，平均受孕時(shí)間發(fā)生在試驗(yàn)的(8.4±4.7)個(gè)月。

3.3輔酶Q10對(duì)精液抗氧化能力的影響Nadjarzadeh等[18]采用200 mg/d,持續(xù)12周的治療方案能夠顯著增強(qiáng)精漿的總抗氧化能力，并且精漿的總抗氧化能力與精子的運(yùn)動(dòng)性呈正相關(guān)。Nadjarzadeh等[19]發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，給予200 mg/d,持續(xù)3個(gè)月的治療方案的特發(fā)性不育患者具有更高的精漿過氧化氫酶活性和超氧化物歧化酶活性，并且這二者都與精漿輔酶Q10濃度呈正相關(guān)。Safarinejad等[23]采用輔酶Q10 300 mg/d口服，持續(xù)12個(gè)月的治療方案，血輔酶Q10水平、精漿輔酶Q10水平、精漿過氧化氫酶類似物活性及精漿超氧化物歧化酶類似物活性逐漸增高，與治療前比較有顯著差異；在停止給予輔酶Q10補(bǔ)充治療后，上述指標(biāo)都逐漸下降到初始基線水平，這提示輔酶Q10對(duì)精漿的抗氧化能力具有改善作用。

4　展　　望

目前大部分研究認(rèn)為輔酶Q10對(duì)特發(fā)性男性不育患者的精液質(zhì)量有一定的改善作用，一篇關(guān)于輔酶Q10的Meta分析也顯示輔酶Q10補(bǔ)充治療能顯著改善精子濃度及精子的能動(dòng)性[24]。部分研究者得到陰性結(jié)果可能與研究者所給予的劑量及治療持續(xù)時(shí)間不同有關(guān)。目前的研究主要通過精子參數(shù)改變來對(duì)輔酶Q10治療作用進(jìn)行評(píng)價(jià)，而自發(fā)受孕率才是體現(xiàn)治療作用最直接的指標(biāo)，由于干擾因素較多，目前把自發(fā)受孕率作為治療評(píng)價(jià)指標(biāo)的研究并不多。未來需要更多以自發(fā)受孕率為主要實(shí)驗(yàn)指標(biāo)的嚴(yán)格隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)來提供臨床證據(jù)。對(duì)于輔酶Q10治療方案的評(píng)價(jià)，以及輔酶Q10與其他抗氧化劑聯(lián)合補(bǔ)充等也將會(huì)是未來重要研究方向。隨著研究的進(jìn)一步深入，外源性輔酶Q10補(bǔ)充極有可能成為特發(fā)性男性不育治療的一種重要輔助治療方法。

[1]Jarow JP,Sharlip ID,Belker AM,et al.Best practice policies for male infertility[J].J Urol,2002,167(5):2138-2144.

[2]Said S,Aribarg A,Virutamsen P,et al.The influence of varicocele on parameters of fertility in a large group of men presenting to infertility clinics.World Health Organization[J].Fertil Steril,1992,57(6):1289-1293.

[3]陸金春,黃宇烽.特發(fā)性精液質(zhì)量異常的診斷與治療[J].中華男科學(xué)雜志,2012,18(1):3-10.

[4]Jung JH,Seo JT.Empirical medical therapy in idiopathic male infertility:Promise or panacea?[J] Clin Exp Reprod Med,2014,41(3):108-114.

[5]Hamada A,Esteves SC,Agarwal A.Unexplained male infertility:potential causes and management[J].Human Androl,2011,1(1):2-16.

[6]Littarru GP,Tiano L.Clinical aspects of coenzyme Q10:an update[J].Curr Opin Clin Nutr Metab Care,2005,8(6):641-646.

[7]Littarru GP,Tiano L.Clinical aspects of coenzyme Q10:an update[J].Nutrition,2010,26(3):250-254.

[8]Gvozdjakova A,Kucharska J,Lipkova J,et al.Importance of the assessment of coenzyme Q10,alpha-tocopherol and oxidative stress for the diagnosis and therapy of infertility in men[J].Bratisl Lek Listy,2012,114(11):607-609.

[9]Abdul-Rasheed OF,Farid YY,Al-Nasiri US.Coenzyme Q10 and oxidative stress markers in seminal plasma of Iraqi patients with male infertility[J].Saudi Med J,2010,31(5):501-506.

[10]Eroglu M,Sahin S,Durukan B,et al.Blood serum and seminal plasma selenium,total antioxidant capacity and coenzyme Q10 levels in relation to semen parameters in men with idiopathic infertility[J].Biol Trace Elem Res,2014,159(1/3):46-51.

[11]Balercia G,Arnaldi G,Fazioli F,et al.Coenzyme Q10 levels in idiopathic and varicocele-associated asthenozoospermia[J].Andrologia,2002,34(2):107-111.

[12]Venkatesh S,Deecaraman M,Kumar R,et al.Role of reactive oxygen species in the pathogenesis of mitochondrial DNA (mtDNA) mutations in male infertility[J].Indian J Med Res,2009,129(2):127-137.

[13]Benedetti S,Tagliamonte MC,Catalani S,et al.Differences in blood and semen oxidative status in fertile and infertile men,and their relationship with sperm quality[J].Reprod Biomed Online,2012,25(3):300-306.

[14]王曉蘭，劉能輝.特發(fā)性弱精子癥患者精子 DNA 氧化損傷[J].中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2012,37(1):100-105.

[15]Aktan G,Do?ru-Abbaso?lu S,Kü?ükgergin C,et al.Mystery of idiopathic male infertility:is oxidative stress an actual risk?[J].Fertil Steril,2013,99(5):1211-1215.

[16]Wang J,Wang J,Zhang HR,et al.Proteomic analysis of seminal plasma from asthenozoospermia patients reveals proteins that affect oxidative stress responses and semen quality[J].Asian J Androl,2009,11(4):484-491.

[17]Sharma R,Agarwal A,Mohanty G,et al.Proteomic analysis of seminal fluid from men exhibiting oxidative stress[J].Reprod Biol Endocrinol,2013,11(1):85.

[18]Nadjarzadeh A,Sadeghi M,Amirjannati N,et al.Coenzyme Q10 improves seminal oxidative defense but does not affect on semen parameters in idiopathic oligoasthenoteratozoospermia:a randomized double-blind,placebo controlled trial[J].J Endocrinol Invest,2011,34(8):e224-228.

[19]Nadjarzadeh A,Shidfar F,Amirjannati N,et al.Effect of Coenzyme Q10 supplementation on antioxidant enzymes activity and oxidative stress of seminal plasma:a double-blind randomised clinical trial[J].Andrologia,2014,46(2):177-183.

[20]Balercia G,Buldreghini E,Vignini A,et al.Coenzyme Q10 treatment in infertile men with idiopathic asthenozoospermia:a placebo-controlled,double-blind randomized trial[J].Fertil Steril,2009,91(5):1785-1792.

[21]Safarinejad MR.Efficacy of coenzyme Q10 on semen parameters,sperm function and reproductive hormones in infertile men[J].J Urol,2009,182(1):237-248.

[22]Safarinejad MR,Safarinejad S,Shafiei N,et al.Effects of the reduced form of coenzyme Q 10 (ubiquinol) on semen parameters in men with idiopathic infertility:a double-blind,placebo controlled,randomized study[J].J Urol,2012,188(2):526-531.

[23]Safarinejad MR.The effect of coenzyme Q10 supplementation on partner pregnancy rate in infertile men with idiopathic oligoasthenoteratozoospermia:an open-label prospective study[J].Int Urol Nephrol,2012,44(3):689-700.

[24]Lafuente R,González-Comadrán M,Solà I,et al.Coenzyme Q10 and male infertility:a meta-analysis[J].J Assi Rep Gene,2013,30(9):1147-1156.

10.3969/j.issn.1671-8348.2016.25.036

國(guó)家自然基金面上項(xiàng)目(81571843);重慶市高等教育教學(xué)研究項(xiàng)目(153224);中華醫(yī)學(xué)會(huì)教育分會(huì)和中國(guó)高等教育學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)教育專業(yè)委員會(huì)2016年醫(yī)學(xué)教育研究立項(xiàng)課題(2016B-KY105)。

董華平(1992-)，本科，主要從事高原醫(yī)學(xué)研究。

，E-mail:ajun-333333@163.com。

R151

A

1671-8348(2016)25-3563-03

2016-03-26

2016-06-14)