柯 莉 綜述，晏 勇 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶400016)

·綜 述·

腦小血管疾病與阿爾茨海默病的相關(guān)研究*

柯 莉 綜述，晏 勇△審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶400016)

腦小血管病;阿爾茨海默病；淀粉樣β蛋白

隨著人類平均壽命延長和全球人口老齡化，老年癡呆已成為各國最重要的健康問題。阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease,AD) 是老年癡呆癥的主要病因和臨床類型，其病因多樣、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。近年來，備受關(guān)注的腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)與血管性癡呆(vascular dementia,VaD)的研究較多，結(jié)果顯示CSVD可導(dǎo)致患者慢性或隱匿進(jìn)展的認(rèn)知、人格、情感及行為障礙，是血管性認(rèn)知功能損害(VCI)的主要原因，也是36%～67%的VaD患者的病因。同時(shí)，CSVD與AD的相關(guān)性研究也逐年增多，揭示其與AD的發(fā)病密切相關(guān)，本文就相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CSVD的定義

腦小血管指腦的小穿支動(dòng)脈和小動(dòng)脈(直徑40～200 μm)、毛細(xì)血管及小靜脈，它們構(gòu)成了腦組織血供的基本單位，對腦功能的維持起著重要作用。CSVD泛指上述小血管的各種病變所導(dǎo)致的臨床、認(rèn)知、影像學(xué)及病理表現(xiàn)的綜合征。根據(jù)病理改變，可將CSVD分為6大類[1]:(1)小動(dòng)脈硬化，最常見，是與年齡及血管病危險(xiǎn)因素特別是高血壓相關(guān)的小血管病;(2) 散在及遺傳性腦淀粉樣血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)，以淀粉樣蛋白沉積在腦實(shí)質(zhì)和軟腦膜、皮質(zhì)小血管壁為主要病理特征，它與出血性及缺血性腦血管病有關(guān);(3) 其他遺傳性小血管病，如伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病、伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性腦動(dòng)脈、Fabry 病等;(4)炎癥及免疫介導(dǎo)的小血管病，如韋格納肉芽腫病、干燥綜合征等;(5) 靜脈膠原性疾病;(6) 其他小血管病，如放療后腦病等。由于腦小動(dòng)脈的特殊解剖結(jié)構(gòu)，病理學(xué)資料難以獲得，目前臨床診斷主要依靠臨床和影像學(xué)表現(xiàn)。影像學(xué)主要表現(xiàn)為腔隙性腦梗死(lacunar infarction,LI)、腦白質(zhì)病變(white matter lesions,WML)、腦微出血(cerebral microbleeds，CMB)及擴(kuò)大的血管周圍間隙，4者可單獨(dú)或同時(shí)存在。

2 CSVD與AD

AD是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙、精神行為異常和日常生活能力受損為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其典型病理特征為腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞外老年斑(senile plaque，SP)沉積和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangle，NFT)，SP的核心成分是β淀粉樣多肽(Aβ) 寡聚體。Aβ主要由淀粉樣前體蛋白(APP)經(jīng)β和γ-分泌酶分解而成。大量研究顯示至少有1/3的AD 患者有明顯的腦血管病理改變,其中小血管病變是最主要的特點(diǎn)。流行病學(xué)研究表明AD與CSVD有共同的危險(xiǎn)因素，如高血壓、糖尿病、ApoEε4、高膽固醇血癥、高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia,HHcy)和高齡等。卒中易感性自發(fā)性高血壓大鼠(stroke-prone spontaneously hypertensive rat，SHRSP)的病理改變與人類CSVD非常相似，被認(rèn)為是模擬人類CSVD最合適的動(dòng)物模型[2]。Schreiber等[3]發(fā)現(xiàn)，在SHRSP 12周齡主要表現(xiàn)為血管內(nèi)皮功能異常及血腦屏障(BBB)破壞；20周齡時(shí)皮質(zhì)APP表達(dá)較對照Wistar小鼠明顯增加，但tau蛋白水平無明顯變化；>20～44周齡時(shí)則表現(xiàn)出年齡相關(guān)的細(xì)胞外Aβ增加；在26～44周齡時(shí)觀察到tau蛋白過度磷酸化。作者還發(fā)現(xiàn)tau蛋白過度磷酸化只在SHRSP有Aβ沉積時(shí)才出現(xiàn)，表明Aβ沉積在過度磷酸化的tau蛋白形成之前，這與Aβ級聯(lián)反應(yīng)假說提出的Aβ沉積驅(qū)動(dòng)了神經(jīng)元內(nèi)tau蛋白病變的觀點(diǎn)一致。

2.1 CAA與AD 在AD尸檢腦中90%的患者存在CAA，較其他非癡呆老年人更常見，其中1/4為嚴(yán)重的CAA。Jellinger等[4]用嚴(yán)格形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)回顧性分析1 110例70～100歲癡呆老人[平均年齡(83.3±5.6歲)]的病理資料顯示，96.4%的AD患者有相當(dāng)嚴(yán)重的CAA，表明嚴(yán)重的CAA可能是導(dǎo)致AD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在AD嚴(yán)重程度等同的情況下，CAA組患者的認(rèn)知功能更差。CAA 導(dǎo)致腦血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和基膜功能喪失，導(dǎo)致腦灌注慢性受損、細(xì)胞和白質(zhì)纖維等病變。認(rèn)知功能有賴于白質(zhì)纖維束連接而成的腦網(wǎng)絡(luò)功能的效率，CSVD的病理導(dǎo)致神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連通及其功能受損而降低認(rèn)知功能。嚴(yán)重的CAA引起神經(jīng)元丟失、降低癡呆特別是AD的發(fā)病閾值[5]。Aβ沉積在毛細(xì)血管壁稱作毛細(xì)血管CAA(capCAA)，有研究認(rèn)為是散發(fā)型AD的神經(jīng)病理學(xué)特征[6]。在380例未經(jīng)篩選的尸檢病例中(71例AD，50例癡呆對照組，259非癡呆對照組)，發(fā)現(xiàn)56.3%的AD、20.0%的癡呆對照組和15.5%的非癡呆對照組都表現(xiàn)出capCAA；具有capCAA的AD病例較其他AD病例出現(xiàn)更廣泛的Aβ斑塊。CAA的臨床診斷主要依靠MRI、CT和臨床資料；有研究結(jié)果表明，在診斷可能CAA相關(guān)出血可由顱內(nèi)自由活體提高診斷的精確度[7]，除淺表層鐵質(zhì)沉著外，腦微出血、皮質(zhì)微梗死和MRI低信號[8]PET的Aβ顯像等有助于在活體檢測出CAA。

2.2 LI與AD 雖然LI病灶很小但可導(dǎo)致明顯的認(rèn)知功能損害(CI)。顧克金等[9]2012年報(bào)告120例LI患者,輕度認(rèn)識功能障礙(MCI)發(fā)生率為45.83%，較對照組26.19%增高。David 等[10]系統(tǒng)復(fù)習(xí)24份相關(guān)文獻(xiàn)和Meta分析，探討LI后認(rèn)知障礙，并與其他卒中亞型比較發(fā)病率和患病率。共計(jì)納入患者7 575例，包括LI 2 860例，24%發(fā)生MCI或卒中后癡呆；6個(gè)研究1 421例LI后癡呆的發(fā)病率達(dá)20%(95%CI:9～33)，4個(gè)研究275例CI患者M(jìn)CI或癡呆發(fā)病率是37%(95%CI:23～53)。有研究發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)下梗死導(dǎo)致患者記憶惡化，認(rèn)為中風(fēng)可能增加患者發(fā)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)[11]；反之，AD患者又表現(xiàn)出更高的中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)。一些研究表明，AD患者可能存在血栓形成危險(xiǎn)?？寡“逯苿┌⑺酒チ挚山档?0%～25%的心肌梗死、中風(fēng)的死亡風(fēng)險(xiǎn)。最近的研究表明抗血小板制劑也可治療AD患者，服用大劑量阿司匹林的患者有較低的AD發(fā)病率和較好的認(rèn)知功能[12]；但是對大腦已有嚴(yán)重?fù)p害的較晚階段AD患者沒有療效。

2.3 WML與AD WML又稱為腦白質(zhì)疏松、腦白質(zhì)高信號。隨著高分辨率CT和MRI及特殊成像技術(shù)的廣泛應(yīng)用，不同亞型、不同程度的認(rèn)知障礙和癡呆患者幾乎都顯示有程度不等的WML的影像學(xué)改變。AD患者的WML除側(cè)腦室旁白質(zhì)外，雙側(cè)額葉特別是左側(cè)額葉皮質(zhì)下白質(zhì)的脫髓鞘損害最嚴(yán)重，WML的輕重程度與認(rèn)知障礙程度呈正相關(guān)。一項(xiàng)人口研究的Meta分析表明，WML是發(fā)展為AD的危險(xiǎn)因素[13]。一項(xiàng)橫斷面研究，分析115例有CI和WML的患者 與50例健康者的擴(kuò)散張量纖維束成像(DTT)的數(shù)據(jù)，表明CSVD患者中腦DTT的網(wǎng)狀連接顯著降低、網(wǎng)狀連接密度較小；彌散張力成像(DTI)顯示白質(zhì)超微結(jié)構(gòu)的彌散性損傷與CI密切相關(guān)，而CI、WML、腦萎縮也與之相關(guān)[14]。認(rèn)知功能依賴于白質(zhì)束的大腦網(wǎng)狀連接而高效運(yùn)轉(zhuǎn)，CSVD病變通過“斷隔式”損傷網(wǎng)狀連接功能和認(rèn)知功能。WML常與LI和CMB相伴存在。

2.4 CMB與AD CMB是指由微小血管壁嚴(yán)重?fù)p害時(shí)血液通過血管壁漏出，導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)以微小出血為主要特征的亞臨床損害。CMB在梯度回波序列(GRE)和磁敏感加權(quán)成像(SWI)上表現(xiàn)為1個(gè)或多個(gè)均勻一致的、直徑2～5 mm的卵圓形或圓形信號丟失灶，周圍無水腫。CMB可見于腦內(nèi)任何部位，最常見于皮質(zhì)-皮質(zhì)下區(qū)域、基底節(jié)和丘腦，也可見于腦橋和小腦。多數(shù)研究認(rèn)為CMB與癡呆和AD發(fā)病相關(guān)。Brundel等[15]用7.0 T MRI檢查18例早期癡呆或認(rèn)知功能障礙患者和18例非癡呆老年人，評價(jià)CMB的患病率，結(jié)果顯示：78% 的MCI/VaD患者有1個(gè)或更多微出血灶，較對照組的44%顯著增多。作者認(rèn)為用7.0 T MRI檢查MCI/AD患者顯示腦內(nèi)存在微出血灶是十分普遍的結(jié)果而不是例外發(fā)現(xiàn)。CMB與高血壓明顯相關(guān)，也與缺血性卒中、溶栓、抗凝及抗血小板治療、CAA、遺傳性多發(fā)性梗死性癡呆、皮質(zhì)下動(dòng)脈硬化性腦病和煙霧病間存在一定的相關(guān)性。

3 CSVD與AD相關(guān)性的可能機(jī)制

散發(fā)型和部分家族性CAA的主要特征是在軟腦膜和大腦皮質(zhì)小動(dòng)脈、毛細(xì)血管中膜和外膜間的Aβ沉積；CAA的Aβ沉積過程影響了神經(jīng)血管單元的功能，神經(jīng)血管單元是微血管和神經(jīng)退行性病變過程的關(guān)鍵[16]、對支撐正常神經(jīng)元結(jié)構(gòu)很重要。越來越多的臨床和實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明血管功能異常將導(dǎo)致Aβ的清除路徑損害；而SHRSP的研究證實(shí)了這個(gè)假說[17]。沿腦血管基底膜的血管周圍引流路徑是顱內(nèi)Aβ的一種清除機(jī)制，理論模型表明，Aβ等其他可溶性溶質(zhì)經(jīng)血管周圍引流的動(dòng)力來自于血管搏動(dòng)[5]。一項(xiàng)關(guān)于AD和CAA模型的Tg2576小鼠研究發(fā)現(xiàn)，年齡及CSVD導(dǎo)致動(dòng)脈硬化、搏動(dòng)減弱，損害了血管周圍可溶性Aβ的引流，可能造成了AD和CSVD大腦Aβ的沉積[18]。以往有研究發(fā)現(xiàn)，ApoEε4可能與Aβ異常沉積及tau蛋白異常磷酸化有關(guān)，其可能為AD的Aβ沉積和tau蛋白異常磷酸化這兩條通路的共同上游通路[19]；最近有研究表明ApoE參與Aβ的血管周圍引流排泄，首先是ApoE-Aβ復(fù)合物形成，然后是星形膠質(zhì)細(xì)胞通過星形膠質(zhì)細(xì)胞膜攝取復(fù)合物并通過這些細(xì)胞分泌到血管周圍空間[20]；capCAA與ApoEe4顯著相關(guān)，有證據(jù)表明在人類cap CAA與ApoEe4的關(guān)系表現(xiàn)為使ApoEe4-Aβ復(fù)合物跨越BBB減少[20]，導(dǎo)致大腦Aβ沉積。Aβ周圍血管引流障礙和Aβ沉積在動(dòng)脈壁可帶來兩個(gè)主要的后果：(1)與CAA中Aβ負(fù)載的動(dòng)脈破裂相關(guān)的顱內(nèi)出血，(2)AD，細(xì)胞間液Aβ和其他可溶性介質(zhì)的引流障礙改變大腦動(dòng)態(tài)平衡和神經(jīng)元環(huán)境導(dǎo)致認(rèn)知功能下降和癡呆[20]，病理改變表現(xiàn)為APP表達(dá)上調(diào)和神經(jīng)元過度磷酸化的tau蛋白[3]。有研究觀察到在AD患者晚期大腦平滑肌肌動(dòng)蛋白(SMA)活性降低，而在觀察到有較多Aβ斑塊出現(xiàn)的非癡呆患者中SMA表達(dá)增加，表明SMA表達(dá)增加可能代表神經(jīng)退行性疾病的生理反應(yīng)，該生理反應(yīng)可阻止或延緩僅有大腦AD病理學(xué)改變的患者發(fā)展為臨床癡呆[21];而CAA破壞大腦平滑肌細(xì)胞、導(dǎo)致其功能喪失，間接的促進(jìn)了臨床癡呆的進(jìn)展。病理研究顯示CSVD破壞大腦恒定的腦灌注壓，降低腦血流量，加速和促進(jìn)了大腦淀粉樣病變及皮質(zhì)和海馬內(nèi)異常磷酸化Tau的表達(dá)[22]。

在神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變過程中，炎癥反應(yīng)是普遍的誘因。越來越多的實(shí)驗(yàn)證明神經(jīng)系統(tǒng)炎癥與AD的病理過程有緊密聯(lián)系。Attems等[20]在Tg-SwDI小鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)capCAA參與神經(jīng)元炎癥的發(fā)生與發(fā)展。人類capCAA病例顯示有神經(jīng)元炎癥伴隨血管周圍積聚過度磷酸化的tau蛋白[23]。Wilcock等[24]敲除Tg-SwDI小鼠一氧化氮合酶2基因(NOS2-/-)后導(dǎo)致鼠腦內(nèi)NOS總活性減少50%，與未敲出基因的Tg-SwDI小鼠一樣也發(fā)展為capCAA和神經(jīng)元炎癥，且血管周圍還積聚過度磷酸化的tau蛋白。伴隨著這種過度磷酸化tau蛋白病理的CapCAA的是血管周圍的神經(jīng)細(xì)胞死亡和更大的行為損害。這些研究表明增加NOS的活性和NO產(chǎn)物可阻止capCAA沉積引起的進(jìn)一步病理改變。

4 展 望

近年來許多研究證明CSVD是引起VaD的主要病因，但同時(shí)與AD病理及發(fā)病機(jī)制密切關(guān)聯(lián),是AD發(fā)病的重要的危險(xiǎn)因素，防治血管性危險(xiǎn)因素十分必要。深入了解CSVD與AD的相關(guān)性，尋找有效、便捷、價(jià)廉的檢查CSVD方法，探索防治CSVD藥物或非藥物療法如給予外源性NO或增加NOS活性等是否可以阻斷capCAA加重AD的病理改變，從而減緩AD的發(fā)病，有待進(jìn)一步研究。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.05.044

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81271222)。 作者簡介：柯莉(1990-),在讀碩士研究生，主要從事神經(jīng)內(nèi)科疾病的診治研究?！?/p>

，Tel:13983989050;E-mail:yyanpro@163.com。

R743.9

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1671-8348(2016)05-0701-04

2015-07-03

2015-10-21)