沈斐斐，陸倫根

·專(zhuān)家論壇·

膽汁淤積性肝病的病因

沈斐斐，陸倫根

膽汁淤積；膽汁淤積性肝??；病因

膽汁主要由肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞分泌產(chǎn)生，其形成機(jī)制十分復(fù)雜。膽汁淤積是由于肝細(xì)胞或膽管細(xì)胞水平上的膽汁生成障礙、分泌障礙和（或）流動(dòng)障礙所導(dǎo)致的膽汁流無(wú)法正常流入十二指腸，而反流入血液循環(huán)中的一種病理狀態(tài)[1]。臨床上可有黃疸、瘙癢、乏力、尿色加深等癥狀?；颊咴缙谕ǔ２怀霈F(xiàn)以上癥狀，僅表現(xiàn)為血清堿性磷酸酶（alkalinephos phatase，ALP）和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gammaglutamy ltransferase，GGT）水平升高。隨著病情的進(jìn)展，可出現(xiàn)高膽紅素血癥、肝衰竭，甚至死亡[1，2]。臨床上，引起膽汁淤積的原因有很多，任何能夠引起肝細(xì)胞、膽管細(xì)胞損害或者膽道梗阻的因素都可能導(dǎo)致膽汁淤積的發(fā)生。由各種原因使肝臟發(fā)生病變，并導(dǎo)致以膽汁淤積為主要表現(xiàn)的肝膽疾病統(tǒng)稱(chēng)為膽汁淤積性肝病。

1 膽汁淤積性肝病的流行病學(xué)

由于膽汁淤積的診斷標(biāo)準(zhǔn)未能統(tǒng)一，根據(jù)不同標(biāo)準(zhǔn)獲得的結(jié)果也不盡相同。因此，在肝臟疾病中，膽汁淤積性肝病的發(fā)生率目前尚無(wú)確切的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。Bortolini et al[3]于1992年在排除機(jī)械性膽道梗阻及膽道手術(shù)史的情況下，對(duì)血清總膽紅素（total serum bilirubin，TSB）＞18μmol/L、直接膽紅素（serum direct bilirubin，SDB）＞4μmol/L及ALP＞2 ukat（kat：酶的國(guó)際活性單位）的初次診斷為慢性肝病患者，就其膽汁淤積情況進(jìn)行了多中心調(diào)查，結(jié)果顯示，在2520例初診為慢性肝病的患者中，有882例（35%）患者出現(xiàn)了肝內(nèi)膽汁淤積。與慢性活動(dòng)性肝炎和慢性遷延性肝炎相比，膽汁淤積在自身免疫性肝病如原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）中更容易出現(xiàn)。曹旬旬等[4]以ALP水平大于1.5倍正常值上限（upper limit of normal，ULN），GGT水平大于3 ULN作為膽汁淤積的診斷標(biāo)準(zhǔn)，就上海市慢性肝病患者膽汁淤積患病率進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，在4660例慢性肝病患者中，膽汁淤積的總發(fā)生率為10.26%（78/4660），并且隨年齡的增長(zhǎng)而有上升趨勢(shì)。在不同病因的慢性肝病中，膽汁淤積發(fā)生率較高的有PSC（75.00%）、各種原因?qū)е碌母斡不?7.76%）和PBC（42.86%），其他依次還為肝腫瘤（35.97%）、自身免疫性肝炎（30.77%）、藥物性肝損傷（28.31%）、酒精性肝炎（16.46%）和非酒精性脂肪性肝?。?.70%）。

2 膽汁淤積性肝病的分類(lèi)

按照發(fā)生部位，膽汁淤積性肝病可分為肝內(nèi)膽汁淤積和肝外膽汁淤積。通常，將存在肝細(xì)胞功能障礙或者毛細(xì)膽管、細(xì)膽管及小葉間膽管發(fā)生病變或阻塞所導(dǎo)致的膽汁淤積稱(chēng)肝內(nèi)膽汁淤積[5，6]；間隔膽管、區(qū)域膽管、節(jié)段膽管、左右肝管、膽總管至壺腹部的病變或阻塞所導(dǎo)致的膽汁淤積稱(chēng)為肝外膽汁淤積[6，7]。大多數(shù)膽汁淤積性疾病均為肝內(nèi)膽汁淤積，但是，由于PSC可累及大小肝內(nèi)/肝外膽管，因此部分患者可能同時(shí)存在肝內(nèi)和肝外膽汁淤積[6，7]。

3 膽汁淤積性肝病的病因

3.1 肝外膽汁淤積肝外膽汁淤積主要由于膽總管或肝內(nèi)大膽管機(jī)械性阻塞所引起，如膽管結(jié)石、膽管寄生蟲(chóng)病、膽總管/胰腺囊腫、慢性胰腺炎、腫瘤（膽管癌、壺腹部癌、胰腺癌等）、先天性肝外膽管閉鎖、膽總管/Oddi括約肌狹窄等疾病引起，待梗阻解除后，膽汁淤積可隨之緩解。

3.2 肝內(nèi)膽汁淤積根據(jù)細(xì)胞損傷部位可將肝內(nèi)膽汁淤積分為肝細(xì)胞性膽汁淤積、膽管性膽汁淤積以及混合性膽汁淤積。

3.2.1 肝細(xì)胞性膽汁淤積各種原因?qū)е碌母斡不?、布加綜合征、靜脈閉塞性疾病等血管性疾病、先天性管壁發(fā)育異常、浸潤(rùn)性疾?。ǖ矸蹣幼冃?、肉芽腫性肝炎、霍奇金病、轉(zhuǎn)移性腫瘤等）和紅細(xì)胞生成性原卟啉癥等均能引起肝細(xì)胞性膽汁淤積。其主要病因包括：1，感染性疾病：非膽源性膿毒癥患者膽汁淤積的發(fā)生率為1%～34%，常見(jiàn)的感染包括肺炎、心內(nèi)膜炎、腹腔內(nèi)感染等。感染所致的膽汁淤積與內(nèi)毒素和促炎癥因子干擾膽紅素轉(zhuǎn)運(yùn)、增加膽道的通透性以及膽汁流和膽汁酸的攝取減少有關(guān)[8]。內(nèi)毒素可引起Na+-K+ATP酶活性下降，膽汁酸鹽和有機(jī)陰離子攝取和排出減少，并導(dǎo)致毛細(xì)膽管膜有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（cMOAT/cMRP/MRP2）表達(dá)下調(diào)。內(nèi)毒素的這些作用受炎性細(xì)胞因子調(diào)節(jié)，腫瘤壞死因子（TNF-α）和白介素（IL-6）均可抑制膽酸的攝取，TNF-α還可抑制ATP依賴(lài)的膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)。2，病毒性肝炎：膽汁淤積是急性病毒性肝炎中常見(jiàn)的組織學(xué)表現(xiàn)，甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎和巨細(xì)胞病毒感染常有持續(xù)性膽汁淤積，多與肝細(xì)胞壞死相關(guān)[10]。病毒性肝炎引起的膽汁淤積發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與特發(fā)性免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)有關(guān)，細(xì)胞因子（如IL-1、TNF-α）的釋放也是可能的因素。3，酒精或非酒精性脂肪性肝炎：短期反復(fù)大量飲酒的患者多發(fā)生酒精性脂肪性肝炎，平均每日飲用含乙醇50～80 g的酒超過(guò)10年可發(fā)展為酒精性肝硬化。酒精性脂肪性肝炎膽汁淤積的發(fā)生機(jī)制尚未明確。既往研究表明，酒精相關(guān)性膽汁淤積可能與肝細(xì)胞腫脹、肝內(nèi)膽汁基團(tuán)受壓或膽小管通透性增加有關(guān)。脂肪性肝病主要以肝細(xì)胞脂肪過(guò)度貯積和脂肪變性為特征，乙醇、肥胖、2型糖尿病、高脂血癥、腸道炎癥等均可單獨(dú)或共同成為脂肪性肝病的常見(jiàn)病因。Sorrentino et al[11]研究表明NAFLD患者膽汁淤積與膽管炎、膽管上皮細(xì)胞腫脹、膽管缺失相關(guān)。

4，藥物相關(guān)性肝損傷：藥物相關(guān)性肝損傷發(fā)病率很低，在萬(wàn)分之一到十萬(wàn)分之一之間，但在這些患者中有30%存在膽汁淤積。其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，常因干擾肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞及肝細(xì)胞的代謝、損傷線粒體或變態(tài)免疫反應(yīng)所導(dǎo)致，其作用機(jī)制可能與藥物本身及其代謝產(chǎn)物抑制轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能與表達(dá)和藥物特異質(zhì)反應(yīng)產(chǎn)生過(guò)敏性炎癥，抑制轉(zhuǎn)運(yùn)體功能，造成膽汁酸鹽分泌障礙有關(guān)。5，全胃腸外營(yíng)養(yǎng)（total parenteral nutrition，TPN）：TPN導(dǎo)致膽汁淤積的機(jī)制尚不清楚，可能與以下三種原因相關(guān)：高濃度葡萄糖溶液和氨基酸減少膽汁流量；缺乏經(jīng)口進(jìn)食，膽汁酸排泄減少；需要TPN的患者原發(fā)疾病伴隨的腸道細(xì)菌過(guò)生長(zhǎng)、膿毒癥和藥物毒性。6，妊娠相關(guān)膽汁淤積（ICP）：妊娠相關(guān)膽汁淤積是常見(jiàn)的妊娠并發(fā)癥，常導(dǎo)致早產(chǎn)和死胎，圍產(chǎn)兒死亡率遠(yuǎn)高于正常妊娠者。其主要特點(diǎn)為妊娠期出現(xiàn)伴或不伴有黃疸的瘙癢，妊娠終止后膽汁淤積緩解，具有明顯的復(fù)發(fā)性，此病在國(guó)內(nèi)少見(jiàn)，歐洲多發(fā)。引起膽汁淤積的病因未明，可能與妊娠后母胎免疫失調(diào)有關(guān)。ICP患者的MRP2轉(zhuǎn)運(yùn)活性下降，造成膽汁酸鹽非依賴(lài)性膽汁流減少，與BSEP、MDR3、MRP2基因突變以及細(xì)胞色素P450酶活性下降等有關(guān)。此外，雌激素和黃體激素也在ICP的發(fā)生機(jī)制中發(fā)揮重要作用，引起膽汁淤積的機(jī)制可能是其改變了膜脂成分及其流動(dòng)性，導(dǎo)致酶、離子通道、轉(zhuǎn)運(yùn)體功能變化。還有研究表明肝臟的磷酸化能力在妊娠和口服雌激素時(shí)下降，而磷酸化是雌激素的重要代謝途徑，也使膽酸失活，因此磷酸化能力下降將導(dǎo)致膽酸在肝內(nèi)的積聚。7，遺傳性疾?。喝邕M(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）、良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積（benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC）等。PFIC是常染色體隱性遺傳的在嬰幼兒中一種較為嚴(yán)重的膽汁淤積性疾病。目前有4種形式的PFIC已被闡明。1型PFIC（Byler?。┳儺惻c18q21-22染色體上ATP8Bl基因突變相關(guān)。這種變異導(dǎo)致FIC1缺陷，使小管膜磷脂不對(duì)稱(chēng)性丟失，對(duì)疏水性膽汁酸鹽抵制作用減弱，同時(shí)可能存在膽汁酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)障礙；2型PFIC是由于膽汁酸鹽輸出泵基因（BSEP/ABCBII）突變導(dǎo)致；3型PFIC3與定位在染色體7q21的編碼毛細(xì)膽管磷脂輸出泵的MDR3基因突變相關(guān)。磷脂輸出障礙是其發(fā)生的重要機(jī)制；4型PFIC-4可能與膽汁酸鹽合成途徑缺陷有關(guān)。BRIC是一組非常罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，其臨床特征是青少年起病，反復(fù)發(fā)作的無(wú)法用其他原因解釋的嚴(yán)重肝內(nèi)膽汁淤積，每次持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年后自行緩解，兩次發(fā)作期間可具有長(zhǎng)間隔的無(wú)癥狀期。其基因缺陷與PFIC一致，但基因突變可能不完全，仍存部分活性。3.2.2膽管細(xì)胞性膽汁淤積自身免疫性肝?。≒BC、PSC及合并自身免疫性肝炎重疊綜合征）、特發(fā)性成人肝內(nèi)膽管缺失癥、藥物性膽管病、移植物抗宿主病、管壁發(fā)育異常和各種膽石病、缺血性膽管病、艾滋病和其他類(lèi)型的免疫抑制相關(guān)的感染性膽管炎等引起的繼發(fā)性硬化性膽管炎都會(huì)導(dǎo)致膽管細(xì)胞性膽汁淤積。其主要疾病和病因包括：1，PBC：是一種常見(jiàn)的原因不明的進(jìn)行性膽汁淤積性肝病，以非化膿性炎癥和小葉間膽管損傷為組織學(xué)特征，與環(huán)境和遺傳因素密切相關(guān)。其膽汁淤積形成原因可能與BSEP和MDR3基因突變，AE2表達(dá)下調(diào)和功能降低、炎性因子使轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)下調(diào)、緊密連接結(jié)構(gòu)破壞、細(xì)胞通透性增加，膽汁返流入血，膽汁酸鹽分泌滲透梯度降低等相關(guān)。2，PSC：是一種以炎癥、纖維化和彌漫性肝內(nèi)外中、大型膽管狹窄為特征、原因不明的進(jìn)行性膽汁淤積癥。男性發(fā)病率較高，病程較長(zhǎng)。其發(fā)病機(jī)制目前被假設(shè)為基因或免疫性因素、非免疫性因素，如門(mén)靜脈菌血癥、病毒感染、接觸毒素及缺血性損傷兩大類(lèi)。約26%～85%PSC患者血中核周抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（pANCA）陽(yáng)性。研究表明與人類(lèi)MDR3同源的嚙齒類(lèi)動(dòng)物MDR2缺陷可導(dǎo)致類(lèi)似于人類(lèi)PSC的變化；CFTR敲除小鼠可產(chǎn)生膽管損傷。然而，MDR3和CFTR缺陷與PSC發(fā)生的相關(guān)性尚未得到證實(shí)。還有研究表明MDR3與CFTR可能作為修飾基因，與臨床表型密切相關(guān)。MRP2等表達(dá)下調(diào)可使得膽汁酸鹽和膽紅素分泌減少，與膽汁淤積形成有密切關(guān)系。3，囊性纖維化：是一種見(jiàn)于兒童甚至青年的常染色體隱性遺傳病。囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)蛋白（cystic fibrosis transmembrane regulator，CFTR）調(diào)控頂端膜的氯離子轉(zhuǎn)運(yùn)。大多數(shù)囊性纖維化患者出現(xiàn)CFTR基因異常。CFTR突變導(dǎo)致Cl-和水分泌異常，引起膽汁流動(dòng)障礙、膽管梗阻，從而導(dǎo)致纖維化。但囊性纖維化患者膽汁淤積非常少見(jiàn)，常見(jiàn)的肝臟表現(xiàn)有肝脾腫大，輕度肝功能異常，膽汁性肝硬化和門(mén)脈高壓。4，原發(fā)性成人膽管消失綜合征：該病罕見(jiàn)，目前只有少數(shù)病例報(bào)告，多為男性，病因不明，病理特點(diǎn)為小葉間和50%以上門(mén)管區(qū)膽管缺失。5，移植物抗宿主?。嚎砂l(fā)生于骨髓、胚胎、脾臟、胸腺、小腸、肝、腎移植后。主要損傷為肝內(nèi)小膽管上皮細(xì)胞，診斷依據(jù)皮膚活組織檢查或行人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）配型等。

3.2.3 混合性膽汁淤積肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞均有損害的膽汁淤積被稱(chēng)為混合性膽汁淤積。

4 小結(jié)

引起膽汁淤積的病因眾多，發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，還有很多膽汁淤積的發(fā)生機(jī)制尤其是其分子機(jī)制尚未闡明，在目前對(duì)膽汁淤積認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上，還有待更進(jìn)一步研究和分析不同慢性肝病膽汁淤積的分子機(jī)制，以期找到更好的治療方法。

[1]Beuers U，Trauner M，Jansen P，et a1.New paradigms in the treatment of hepatic cholestasis:from UDCA to FXR，PXR and beyond.J Hepatol，2015，62（IS）:S25-S37.

[2]Kuntze E，Kuntz HD.Hepatplogy:principles and practice.2nd ed.Spriger Medizin Verlag Herdelberg，2006:227-242.

[3]Bortolini M，Almasio P，Bray G，et al．Multicentre survey of the prevalence of intrahepatic cholestasis in 2520 consecutive patients with newly diagnosed chronic liver disease．Drag Invest，1992，4（Suppl 4）：83-89.

[4]曹旬旬，高月求，張文宏，等.基于上海市住院慢性肝病患者膽汁淤積患病率的調(diào)查研究.中華肝臟病雜志，2015，23（8）: 569-573.

[5]Burt AD，Portman BC，F(xiàn)errell LD.MacSween's pathology of the liver.6th ed.Spriger Medizin Verlag Herdelberg，2012:503-562.

[6]Bacon BR，O'Grady JG，Di Biscglie AM，et al.Comprehensive clinical hepatology.2nd ed.Elsiver，2006:87.

[7]European Association for the Study of the Liver.EASL clinical practice guidelines:management of cholestatic liver diseases.J Hepatol，2009，51（2）:237-267.

[8]Bhogal HK，Sanyal AJ.The molecular pathogenesis of cholestasis in sepsis.Front Biosci（Elite Ed），2013，E5（1）:87-96.

[9]Elferink MG，Olinga P，Draaisma AL，et a1．LPS-induced downregulation of MRP2 and BSEP in human liver is due to a posttranscriptional process．Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2004，287（5）:Gl008-1016．

[10]Wang K.Molecular mechanisms of liver injury:apoptosis or necrosis.Exp Toxicol Pathol，2014，66（8）:351-356.

[11]Sorrentino P，Tarantino G，Perrella A，et al.A clinical-morphological study on cholestatic presentation of nonalcoholic fatty liver disease．Dig Dis Sci，2005，50（6）:1130-1135．

（收稿：2016-09-10）

（本文編輯：陳從新）

Etio logy of cholestatic liver diseases

Shen Feifei，Lu Lungen.
Department of Gastroenterology，F(xiàn)irst People's Hospital，JiaoTong University School of Medicine，Shanghai 200080，China

Cholestasis；Cholestatic liver diseases；Etiology

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.06.002

200080上海市上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科

沈斐斐，女，27歲，博士研究生。主要從事消化系統(tǒng)疾病診斷與治療學(xué)研究。E-mail:fayesff@126.com

陸倫根，E-mail:lungenlu1965@163.com