朱疆依，韓英

·專家論壇·

關(guān)于膽汁淤積性肝病診斷的幾點探討

朱疆依，韓英

膽汁淤積性肝??；黃疸；膽汁酸；堿性磷酸酶

膽汁淤積是肝細胞和膽管細胞對膽汁成分的合成、攝取、轉(zhuǎn)運、分泌及排泄通路中發(fā)生障礙，造成膽汁不能正常流入十二指腸而逆流入血的病理狀態(tài)。各種原因?qū)е碌囊阅懼俜e為主要表現(xiàn)的肝膽疾病統(tǒng)稱為膽汁淤積性肝病。臨床癥狀可表現(xiàn)為乏力、瘙癢和黃疸等，生化指標(biāo)主要為膽系酶譜如血清堿性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）水平的異常，伴或不伴以直接膽紅素升高為主的高膽紅素血癥。膽汁淤積持續(xù)超過6個月，可稱為慢性膽汁淤積。長期的慢性膽汁淤積可進展為膽汁性肝硬化，甚至出現(xiàn)肝功能衰竭。

1 “膽汁淤積”與“肝內(nèi)膽汁淤積”

膽汁淤積是膽汁由肝臟排泄到腸道的通路發(fā)生障礙，因此廣義的膽汁淤積應(yīng)該包括肝內(nèi)膽汁淤積和肝外膽汁淤積。肝內(nèi)膽汁淤積是指所有原發(fā)于肝內(nèi)的膽汁合成分泌障礙。根據(jù)發(fā)生障礙的部位可以分為肝細胞性膽汁淤積、膽管細胞性膽汁淤積和混合性膽汁淤積。肝內(nèi)大膽管或肝外膽管病變引起的膽汁淤積則歸屬于肝外膽汁淤積的范疇。為了不造成概念理解及診斷的混亂，臨床上通常所說的膽汁淤積一般約定俗成的應(yīng)用其狹義范疇，即肝內(nèi)膽汁淤積。文獻及2009歐洲肝病學(xué)會指南和2015年我國發(fā)布的共識[1，2]涉及的“膽汁淤積性肝病”也傾向于特指“肝內(nèi)膽汁淤積性肝病”。

2 “膽汁淤積”與“梗阻”

膽汁淤積不等同于梗阻，梗阻通常指膽管所受的機械性壓迫如結(jié)石、腫瘤、寄生蟲、手術(shù)及外傷引起管道狹窄等。梗阻時可出現(xiàn)膽汁淤積，但膽汁淤積時不一定有梗阻。為了更清晰地區(qū)分肝內(nèi)膽汁淤積和肝外梗阻性疾病，臨床上將膽汁淤積性肝病的概念多限定為肝內(nèi)疾病。在診療過程中，還需除外肝膽外疾患引起的膽汁淤積，比如胰頭或十二指腸乳頭病變、腹腔占位壓迫等，此類肝膽外疾患壓迫膽道所致的梗阻雖然也能繼發(fā)性引起膽汁淤積，但不歸屬于膽汁淤積性肝病的范疇。

3 “膽汁淤積”與“黃疸”

膽汁淤積也不等同于黃疸，膽汁淤積是包括了膽紅素在內(nèi)的全部膽汁成分的淤積，但并非所有的黃疸均會出現(xiàn)膽汁其他成分分泌及排泄的異常，有的僅表現(xiàn)為單純膽紅素代謝通路障礙，如血液系統(tǒng)疾病或遺傳性高膽紅素血癥。

膽汁淤積性肝病不是一個局限的疾病，而是個綜合性廣義概念，它囊括了所有能導(dǎo)致膽汁淤積的肝膽疾病，且依賴臨床癥狀、生化及影像學(xué)表現(xiàn)即可做出診斷，是個癥狀描述性診斷，類似于綜合征的概念。目前，對于膽汁淤積性肝病的診斷，各國共識尚不能達成一致，因此造成其發(fā)病率及患病率尚無確切的流行病學(xué)數(shù)據(jù)可以比較。

4 “膽汁淤積性肝病”的病因

各種炎癥過程可干擾肝細胞攝取膽紅素、排泌膽汁酸、損傷肝內(nèi)小膽管，是膽汁淤積性肝病最常見的原因。嗜肝病毒感染常引起持續(xù)性膽汁淤積，多與肝細胞壞死有關(guān)[3]。細菌性膿毒血癥患者發(fā)生膽汁淤積的概率高達34%，可能與細菌毒素和促炎因子干擾膽紅素轉(zhuǎn)運、增加膽道通透性、減少膽汁酸攝取有關(guān)[4]。自身免疫耐受的打破、T淋巴細胞和漿細胞的炎性浸潤?？梢鸶渭毎蛘吣懝芗毎姆腔撔匝装Y、小膽管的閉塞及消失、大膽管的纖維化及硬化。原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）是典型的以膽汁淤積為主要表現(xiàn)的自身免疫性肝病，文獻報道其膽汁淤積發(fā)生率分別為43%和75%。

中毒或代謝障礙也是膽汁淤積性肝病的常見原因。藥物性肝損傷常因干擾肝血竇內(nèi)皮細胞及肝細胞轉(zhuǎn)運體基因表達或功能抑制、損傷線粒體或膽管微管骨架及收縮功能、過敏或超敏變態(tài)免疫反應(yīng)等所致[5，6]。脂肪性肝病以肝細胞過度貯脂和脂肪變性為特征，酒精、代謝綜合征為常見病因。酒精對肝細胞的直接毒性作用、營養(yǎng)失調(diào)、脂質(zhì)過氧化及細胞凋亡機制異常等多方面因素可使約16.5%酒精性肝炎和2.7%非酒精性脂肪性肝病患者發(fā)生膽汁淤積[6]。妊娠相關(guān)肝內(nèi)膽汁淤積是常見的妊娠并發(fā)癥，?？芍略绠a(chǎn)和死胎，發(fā)病機制可能與妊娠期雌激素水平增加，使肝細胞膜膽固醇與磷脂比例上升、流動性降低，繼而影響對膽酸的通透性、雌激素與其受體結(jié)合后改變肝細胞蛋白質(zhì)合成等多因素有關(guān)[7]。某些遺傳相關(guān)代謝障礙性疾病由于過多微量元素如銅、鐵等沉積在肝細胞致組織器官退行性變、代謝及功能異常，臨床上可表現(xiàn)為肝損害及其他系統(tǒng)異常。全胃腸外營養(yǎng)導(dǎo)致膽汁淤積的機制尚不清楚，可能與高濃度靜脈營養(yǎng)液影響肝細胞膜流動性、減少膽汁流量、腸道細菌過度生長等有關(guān)[8]。

浸潤性的病變（如淋巴瘤、淀粉樣變性、肉芽腫病等）、先天性膽汁酸合成過程中的酶缺陷或先天性膽管壁發(fā)育異常、心血管性或缺血性疾病等多種因素均可引起肝細胞和膽管細胞的損害，繼而導(dǎo)致膽汁淤積的發(fā)生。

5 “膽汁淤積性肝病”的臨床表現(xiàn)

因膽汁淤積是一組疾病共同的臨床癥狀，所以共性的臨床表現(xiàn)為乏力、瘙癢和黃疸。在不同病因中表現(xiàn)的側(cè)重點不同。膽汁淤積相關(guān)并發(fā)癥為高脂血癥、脂肪吸收障礙導(dǎo)致的脂肪瀉、脂溶性維生素吸收不良導(dǎo)致的骨?。ü琴|(zhì)疏松和軟化、骨痛、骨折）、夜盲癥和出血傾向等。不同病因的膽汁淤積性肝病還伴有屬于其自身的特征性表現(xiàn)。多數(shù)慢性膽汁淤積性肝病還可能進展成為膽汁性肝硬化而引起的表現(xiàn)。

6 “膽汁淤積性肝病”血清生化指標(biāo)

不同原因所致的膽汁淤積發(fā)病機制并不相同，所以臨床表現(xiàn)和生化特征可以表現(xiàn)出很大的差異。比如，PSC患者ALP水平波動范圍可以很大，而部分患者在病程中甚至維持在正常水平。有研究還認為ALP低水平與PSC較好預(yù)后間存在一定的相關(guān)性[9，10]。在酒精性肝病患者，GGT常偏高，可以隨大面積肝損傷而波動。低水平的GGT（＜100 IU/L）或者TBIL/GGT＞1可作為酒精性肝硬化患者1 a病死率的預(yù)測因子[11]。妊娠肝內(nèi)膽汁淤積的孕婦生化指標(biāo)異常程度與預(yù)后關(guān)系密切，膽汁酸水平超過40 μmol/L會使胎兒早產(chǎn)率增加19%～60%、胎兒宮內(nèi)窘迫的危險性增加22%～41%[11]。但不管什么原因引起的膽汁淤積性肝病，界定統(tǒng)一的生化指標(biāo)界值有助于臨床醫(yī)生進行臨床實踐或科學(xué)研究。有關(guān)膽汁淤積的指標(biāo)通常包括血清總膽紅素、直接膽紅素及兩者的比值、還有ALP、GGT、膽汁酸、膽固醇等，但2009年歐洲肝病學(xué)會頒布的《膽汁淤積性肝病臨床實踐診療指南》中僅關(guān)注了ALP和GGT兩個指標(biāo)，建議以ALP超過1.5倍ULN且GGT超過3倍ULN界值來診斷膽汁淤積性肝病。鑒于這個問題的現(xiàn)狀以及有利于國際交流，我國2015年診治共識中沿用了上述的生化指標(biāo)界值，但單純這兩項指標(biāo)其實并不能完全反映出膽汁淤積后多種成分的異常，尤其當(dāng)病因為原發(fā)于肝細胞而并非原發(fā)于膽管細胞時，肝內(nèi)膽汁淤積往往會表現(xiàn)為血清膽紅素水平的顯著升高，而膽系酶譜升高幅度相對較低。我國肝病原因構(gòu)成比也與歐美差別迥異，這個標(biāo)準(zhǔn)照搬到國內(nèi)是否合適尚未可知，因此探索適合國情的膽汁淤積性肝病的最佳生化界定標(biāo)準(zhǔn)仍需進一步研究。

7 “膽汁淤積性肝病”的影像學(xué)檢查

影像學(xué)檢查主要用于鑒別診斷。腹部超聲和胰膽管磁共振成像（MRCP）是了解有無肝外膽管梗阻常用的兩種檢查方法。腹部超聲普及且經(jīng)濟，可用于初篩檢查。經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）為有創(chuàng)檢查，雖可能發(fā)生多種潛在并發(fā)癥，但它可以進行診斷后治療性干預(yù)。有研究表明在具備先進技術(shù)且經(jīng)驗豐富的醫(yī)療中心，高質(zhì)量的MRCP顯示的膽道梗阻的準(zhǔn)確性與ERCP相當(dāng)[12]。

8 “膽汁淤積性肝病”的診斷標(biāo)準(zhǔn)

膽汁淤積性肝病是病因成分復(fù)雜的臨床綜合征，單一診斷標(biāo)準(zhǔn)無法一概而論，具體病因的疾病還有其個體化的診斷標(biāo)準(zhǔn)。各型病毒性肝炎均可引起膽汁淤積，可分為急性和慢性，診斷依據(jù)為病毒性肝炎血清標(biāo)志物陽性及膽系酶譜指標(biāo)的升高并除外其他原因所致。藥物性肝損傷所致的肝內(nèi)膽汁淤積的診斷可借助RUCAM量表、詳細詢問病史、藥物攝入和出現(xiàn)癥狀的間隔時間、生化標(biāo)準(zhǔn)為ALP≥2倍ULN且ALT/ALP≤2[13]、再次接觸藥物可誘發(fā)同樣肝損傷等。對于自身免疫性肝病中PBC和PSC而言，并沒有規(guī)定膽汁淤積相關(guān)生化指標(biāo)界值升高的幅度，結(jié)合特征性自身抗體、病理表現(xiàn)或典型影像學(xué)特征即可診斷。但需要特別指出的是，在PBC/AIH重疊綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)中對于兩者的生化界值卻給予了嚴格的定義[1，2]。酒精性肝病所致的膽汁淤積未見統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)會制定的妊娠肝內(nèi)膽汁淤積診療指南中確診要點為：妊娠中晚期發(fā)生、以皮膚瘙癢為突出表現(xiàn)、伴有肝功能異常（主要為血清膽汁酸≥10μmol/L、可達正常值10～100倍，而血清TBIL＞170μmol/L可排除診斷）、分娩后瘙癢及黃疸迅速消退[46]。這一標(biāo)準(zhǔn)和其他原因所致的膽汁淤積有很大的區(qū)別。綜上所述，對于膽汁淤積性肝病并沒有一個泛性的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在個性中摸索出共性，并賦予合適的標(biāo)準(zhǔn)可能有利于相關(guān)基礎(chǔ)或臨床研究的開展。

9 “膽汁淤積性肝病”的診斷思路

及早正確地識別膽汁淤積、明確病因，才能有針對性地啟動合適的治療干預(yù)措施。因此，梳理對膽汁淤積性肝病的臨床診斷思路和流程尤為重要。首先，判斷患者有無膽汁淤積，結(jié)合臨床表現(xiàn)和實驗室檢查便易于得出。其次，判斷是肝內(nèi)膽汁淤積還是肝外膽汁淤積，因前者多采用內(nèi)科治療而后者常需盡早外科或內(nèi)鏡介入，合適的影像學(xué)手段可有效協(xié)助鑒別診斷。肝內(nèi)膽汁淤積的病因復(fù)雜，對病因的追查是臨床醫(yī)師工作的難點，重視病史詢問及體格檢查，在此基礎(chǔ)上有目的有條理地安排檢查，必要時完善肝組織學(xué)活檢，均有利于縮短診斷時間，提高診斷效率。

[1]European Association for the Study of the Liver．EASL clinical practice guidelines:Management of cholestatic liver diseases.J Hepatol，2009，51（2）:237-267.

[2]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.膽汁淤積性肝病診斷和治療共識（2015）.實用肝臟病雜志，2016，19（6）：Ⅰ-Ⅺ.

[3]Wang K.Molecular mechanisms of liver injury:apoptosis or necrosis.Exp Toxicol Pathol，2014，66（8）:351-356.

[4]Bhogal HK，Sanyal AJ.The molecular pathogenesis of cholestasis in sepsis.Front Biosci（Elite Ed），2013，5:87-96.

[5]Yoshikawa Y，Miyashita T，Higuchi S，et al.Mechanisms of the hepatoprotective effects of tamoxifen against drug-induced and chemical-induced acute liver injuries.Toxicol Appl Pharmacol，2012，264（1）:42-50.

[6]Lucena MI，García-Martín E，Andrade RJ，et al.Mitochondrial superoxide dismutase and glutathione peroxidase in idiosyncratic drug-induced liver injury.Hepatology，2010，52（1）:303-312.

[7]Almashhrawi AA，Ahmed KT，Rahman RN，et al.Liver diseases in pregnancy:diseases not unique to pregnancy.World J Gastroenterol，2013，19（43）:7630-7638.

[8]Oida T，Kano H，Mimatsu K，et al.Cholecystitis or cholestasis after total gastrectomy and esophagectomy.Hepatogastroenterology，2012，59（117）:1455-1457.

[9]Stanich PP，Bjornsson E，Gossard AA，et al.Alkaline phosphatase normalization is associated with better prognosis i n primary sclerosing cholangitis.Dig Liver Dis，2011，43（4）:309-313

[10]O'Shea RS，Dasarathy S，McCullough AJ.Practice Guideline Committee of the American Association for the Study of Liver Diseases；Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology．Alcoholic liver disease.Hepatology，2010，51（1）:307-328．

[11]Lee RH，Kwok KM，Ingles S，et al.Pregnancy outcomes during an era of aggressive management for intrahepatic cholestasis of pregnancy.Am J Perinatol，2008，25:341-345.

[12]Dave M，Elmunzer BJ，Dwamena BA，et al.Primary sclerosing cholangitis:Meta-analysis of diagnostic performance of M R cholangiopancreatography.Radiology，2010，2569（2）:387-396.

[13]Chalasani NP，Hayashi PH，Bonkovsky HL，et al.ACG Clinical Guideline:the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury.Am J Gastroenterol，2014，109（7）: 950-966.

[14]中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南.中華婦產(chǎn)科雜志，2011，46（5）:391-395.

（收稿：2016-09-13）

（本文編輯：陳從新）

Something should be clear in diagnosis of patients with cholestasis liver diseases

Zhu Jiangyi，Han Ying.

Department of Gastroenterology，F(xiàn)irst Affiliated Hospital，F(xiàn)ourth Military Medical University，Xi'an 710032,Shaanxi Province

Cholestasis；Bile acid；Alkaline phosphatase；Glutamyltranspetidase

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.06.003

710032西安市第四軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

韓英，女，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。E-mail:hanying@fmmu. edu.cn