丁 婕，郝 勇

1. 上海交通大學醫(yī)學院，上海 200025

2. 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)內科，上海 200127

自身免疫性癲癇的臨床研究進展

丁 婕1，郝 勇2

1. 上海交通大學醫(yī)學院，上海 200025

2. 上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)內科，上海 200127

癲癇；自身免疫；免疫療法；抗體

郝 勇

E-MAIL

yhao23@126.com

丁 婕，郝 勇. 自身免疫性癲癇的臨床研究進展［J］. 神經(jīng)病學與神經(jīng)康復學雜志， 2016， 12（2）：106-111.

E-MAIL ADDRESS yhao23@126.com

ABSTRACT

Accumulating data has supported an autoimmune basis in patients with drug-resistant epilepsy （DRE）. Neural-specific autoantibodies targeting both intracellular and plasma membrane antigens promote epilepsy through different mechanisms. Semeiology of epileptic seizure， neural-specific autoantibodies， inflammatory cerebrospinal fluid （CSF） findings，magnetic resonance imaging （MRI） and electroencephalograph （EEG） contribute to make diagnosis of autoimmune epilepsy. Immunomodulatory treatment may be a prospective effective therapy for autoimmune epilepsy， such as corticosteroids， immunoglobulins，plasmapheresis， cyclophosphamide， rituximab and azathioprine. Recent studies have indicated that cyclosporine A， FK-506 and rapamycin are effective for autoimmune epilepsy. In addition， plasma exchange is also one of the treatment options in acute phase. Prompt diagnosis and early treatment with immunotherapy and maintenance treatment in stablestage may lead to better outcomes. This review summarizes and analyzes the progress in pathophysiology， clinical presentation， diagnosis and management of autoimmune epilepsy.

To cite： DlNG J， HAO Y. Advances in clinical research on autoimmune epilepsy. J Neurol and Neurorehabil， 2016， 12（2）：106-111.

癲癇影響著全世界約5 000萬人口，是常見的致殘性神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。臨床上約1/3的癲癇患者對抗癲癇藥（anti-epileptic drug，AED）不敏感而發(fā)展為藥物難治性癲癇（drug-resistant epilepsy，DRE）［1］。為了改善癲癇治療的療效，學者們對癲癇發(fā)病機制的研究日益深入。以往認為癲癇是單純的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，但隨著免疫學的迅速發(fā)展，大量證據(jù)表明癲癇的發(fā)生可能與自身免疫機制相關。有學者將一系列自身抗體或免疫細胞（如T淋巴細胞等）介導的癲癇稱之為自身免疫性癲癇（autoimmune encephalitis，AE）［2］。2002 年2月，在日內瓦召開的國際自身免疫性疾病會議上，首次提出了AE的概念；同年，Nature Immunology雜志上正式發(fā)表了AE的相關內容，并指出此概念的提出是癲癇病學史上具有革命性的歷史事件［3］。雖然目前尚不清楚AE在癲癇總體人群中所占的比例，但越來越多的研究表明，AED治療失敗可能部分歸因于AE［4-6］。本文對AE的發(fā)病機制、臨床特征、診斷和治療的研究進展進行綜述，以期提高臨床醫(yī)生對AE的認識與理解。

1 AE的病因及發(fā)病機制

目前，AE的確切病因仍未明確。隨著越來越多的病例報道證明免疫療法對控制癲癇發(fā)作，尤其是難治性癲癇有效，免疫炎性機制在癲癇發(fā)生中的作用日益受到關注。研究表明，AE的發(fā)生可能與固有免疫和適應性免疫相關。固有免疫通過活化免疫細胞和炎性介質，引起快速的非特異性反應；而適應性免疫則通過激活抗原特異性B/T淋巴細胞和自身抗體。一系列炎性反應或神經(jīng)遞質的失衡導致了癲癇的發(fā)作。盡管目前尚未完全明確所有與癲癇發(fā)生相關的炎性介質和自身抗體，但在大多數(shù)AE患者的血清和腦脊液中發(fā)現(xiàn)促炎因子和炎性細胞的活化或自身抗體的高表達，在AE的發(fā)病機制中可能具有重要作用。

自身抗體可根據(jù)分布范圍分成2類。第一類是細胞內抗體，包括抗谷氨酸脫羧酶抗體、人抗神經(jīng)元核抗體1型抗體、CRMP-5抗體以及Ma1 和Ma2抗體等，其與惡性腫瘤相關且提示預后不良，對AE具有較高的診斷價值，但至今仍未完全闡明抗體的產(chǎn)生機制及其致癲癇性［7］?？构劝彼崦擊让?5抗體是一種較為特殊的細胞內抗體，免疫治療有一定的效果［8］。另一類是細胞膜抗體，包括抗電壓門控鉀離子通道抗體、抗N-甲基-M-天冬氨酸受體抗體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑-丙酸（alpha-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate，AMPA）受體、γ-氨基丁酸B型受體抗體等。此類自身抗體影響興奮性或抑制性神經(jīng)遞質合成及其作用，具有相對明確的致癲癇性，與惡性腫瘤的相關性較小，免疫治療的療效較好［9-10］。

1.1 抗谷氨酸受體抗體

免疫系統(tǒng)中的特異或非特異性刺激物在外周可誘發(fā)產(chǎn)生抗谷氨酸受體3（glutamate receptor 3，GluR3）抗體，而該抗體一旦通過破損的血腦屏障進入大腦后，可損傷神經(jīng)元和膠質細胞，促進癲癇發(fā)作。已有研究證實，血漿置換可降低血清GluR3抗體濃度，從而減少癲癇發(fā)作頻率，改善神經(jīng)功能［11］。

1.2 抗電壓門控鉀離子通道抗體

抗電壓門控鉀離子通道抗體的靶抗原是富亮氨酸膠質瘤失活蛋白1（leucine-rich gliomainactivated protein 1，LGI1）（80%～90%）和Caspr2 （10%～20%）。研究發(fā)現(xiàn)，面肱肌張力障礙性發(fā)作是抗LGI1抗體腦炎所特有的癲癇發(fā)作形式，因此抗LGI1抗體很可能與AE發(fā)生相關［12］?？闺妷洪T控鉀離子通道抗體通過與郎飛結附近神經(jīng)元細胞膜離子通道上多蛋白復合物結合，破壞鉀離子通道。鉀離子通道是分布最廣、類型最多的一類離子通道，是體內可興奮組織興奮性調節(jié)的基礎。鉀離子通道破壞可引起神經(jīng)元功能異常甚至細胞凋亡或壞死，從而導致癲癇的發(fā)生［13-14］。

1.3 抗γ-氨基丁酸受體抗體

血清及腦脊液中抗γ-氨基丁酸A型受體抗體高表達常與伴發(fā)癲癇的腦炎或難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)有關。該抗體選擇性抑制γ-氨基丁酸A型受體的開放，導致后者無法履行其抑制神經(jīng)沖動信號傳遞的生理功能，從而促使癲癇發(fā)作［15］。

AE患者可表達不同的自身抗體，這些抗體可以通過血腦屏障，引起T細胞介導的免疫反應、抗體/補體的激活或突觸可塑性的改變等，間接改變神經(jīng)元的電活動，從而導致癲癇發(fā)生。然而，對其具體的發(fā)生機制及確切的作用，仍有待進一步研究。

2 AE的臨床特征及診斷

盡早識別AE以及盡早治療是獲得良好預后的關鍵。然而，目前尚未對AE診斷標準達成共識。根據(jù)近年來一些研究的結果以及臨床實踐經(jīng)驗［16］，如果患者以反復難治性癲癇發(fā)作為主要癥狀且合并下列情況者，須考慮AE可能。這些情況包括：（1）急性或亞急性癲癇發(fā)作（每3個月至少發(fā)作1次）；（2）多種癲癇發(fā)作類型或面肱肌張力障礙性發(fā)作；（3）本人或一級親屬有自身免疫性疾病史；（4）有腫瘤病史；（5）病毒感染的前驅癥狀。

對疑為AE的患者，需要完善與AE相關的實驗室和輔助檢查，包括腦脊液檢查、血清抗體檢測、頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、腦電圖和正電子發(fā)射計算機 體 層 顯 像（positron emission computed tomography，PET）-計算機體層顯像（computed tomography，CT）等。符合下列情況即支持AE診斷：（1）炎性腦脊液：腦脊液中白細胞計數(shù)或蛋白含量增加或寡克隆帶陽性或鞘內合成率異常；（2）炎性MRI圖像顯示內側顳葉或腦實質T2高信號；（3）PET-CT圖像顯示高代謝；（4）腦電圖顯示高尖δ波；（5）血清或腦脊液中自身免疫抗體陽性，尤其是神經(jīng)元特異性抗體和副腫瘤綜合征抗體［17-18］。

此外，須注意與感染、代謝、腫瘤或外傷導致的癲癇相鑒別。目前尚無公認與癲癇特異性相關的獨立的抗神經(jīng)元抗體，因此不建議單獨檢測抗神經(jīng)元抗體以診斷AE，否則可能遺漏一些隱匿的腫瘤學標志物［9， 19］。

一旦患者的臨床表現(xiàn)、影像學特征和神經(jīng)元特異性抗體檢測結果等符合AE診斷，就須及時治療。如果患者對免疫治療的反應較好，則預后較好。同時，診斷性治療有效也支持AE的診斷［18］。

3 AE的治療

僅以AED治療AE的療效不佳，因此需要挖掘針對其發(fā)病機制的其他有效的治療方法。鑒于AE具有自身抗體高表達的特征，因此降低抗體表達水平以及抑制抗體形成的免疫療法可能會取得更好的療效。一項研究顯示，免疫治療對81% 的AE患者有效，其中癲癇無復發(fā)者占56%；并且越早開始免疫治療，療效也越好［17］。免疫治療手段包括使用糖皮質激素、靜脈輸注免疫球蛋白、血漿置換以及使用硫唑嘌呤等，近期發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、依法珠單抗和那他珠單抗等對AE也有效。另有研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢霉素A、他克莫司和雷帕霉素這3種免疫抑制劑同樣具有抗癲癇的作用［20］。盡管目前尚無有關AE的診療指南，但基于以往神經(jīng)免疫性疾病指南的推薦以及近期一些樣本量雖小但治療成功的研究所采用的治療方案，AE的免疫調節(jié)治療可依據(jù)疾病的不同階段，分為急性期治療和穩(wěn)定期治療。

3.1 AE的急性期治療

急性期免疫治療不僅有利于及時有效地控制癲癇發(fā)作，還有助于免疫性癲癇的診斷［21］。一線治療方法包括：大劑量甲強龍沖擊治療、免疫球蛋白沖擊治療或血漿置換。關于如何從中選擇合適的治療方法，國外學者更多選用免疫球蛋白治療兒童AE，因其不良反應比糖皮質激素?。淮送?，對于糖尿病或糖尿病高風險（如抗谷氨酸脫羧酶65抗體或酪氨酸磷酸酶抗體IA/2A陽性）患者，更推薦使用免疫球蛋白治療；血漿置換適用于臨床癥狀特別嚴重的患者或甲強龍和免疫球蛋白沖擊治療無效的患者。常用的甲強龍或免疫球蛋白沖擊療法如下：甲強龍1 000 mg靜脈沖擊治療3～5 d，然后1次/周，持續(xù)4～6周；或免疫球蛋白0.4 g·kg-1·d-1靜脈沖擊治療3～5 d，然后1次/周，持續(xù)4～6周。治療4～6周后，復查MRI、腦電圖和（或）腦脊液指標，評估第一階段治療是否有效；若療效不佳，可換用另一種一線藥物［18］。

如果一線藥物依然治療無效或效果不明顯，則可選用利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺作為二線藥物。有文獻報道了對于抗電壓門控鉀離子通道抗體或抗谷氨酸脫羧酶抗體陽性的AE患者，在接受甲強龍或免疫球蛋白沖擊治療及血漿置換等一線治療無效后，給予利妥昔單抗治療取得了較好的療效［22-23］。另一項對近600例抗N-甲基-M-天冬氨酸受體抗體陽性患者開展的研究顯示，一線治療后繼續(xù)給予二線藥物治療可取得更好的療效［24］。至于二線藥物最佳使用時機的選擇，則主要依據(jù)不同臨床表現(xiàn)的嚴重程度以及AE診斷的明確程度。DALMAU等［25］建議，如果抗N-甲基-M-天冬氨酸受體抗體陽性患者在接受一線藥物治療10 d后仍顯示為無效，即可啟用二線藥物。

近期一項對疑為AE患者的免疫治療療效開展的回顧性研究的結果顯示，62%的患者經(jīng)免疫治療后無癲癇發(fā)作；在那些對第一種免疫調節(jié)藥物治療無反應而改用另一種免疫調節(jié)藥物的患者中，43%好轉；93%的細胞膜抗體陽性患者、33%的血清抗谷氨酸脫羧酶65抗體陽性患者以及33%未檢測出抗體陽性的患者，免疫治療均有效［18］。細胞內抗體陽性患者的預后較差，須同時重視對潛在腫瘤的篩查和治療。不同抗體陽性的癲癇患者的免疫治療的療效與復發(fā)風險也不同，例如類固醇治療LGI1抗體陽性癲癇患者有效，但利妥昔單抗的治療效果則較差［26］。因此，選擇免疫療法時還應考慮到不同的抗體，以期制定出更完善的治療方案。此外，免疫治療的啟動時間與癥狀出現(xiàn)時間的間隔越短，療效也越好［18］?？傊绻紤]為自身免疫性原因所致的癲癇時，應盡早啟動免疫治療。

3.2 AE的穩(wěn)定期治療

當急性期免疫治療有效（癲癇發(fā)作頻率減少超過50%）時，則應繼續(xù)長期進行免疫治療，這是因為如果急性期治療結束后未繼續(xù)給予免疫治療，許多患者可能會出現(xiàn)復發(fā)。因此，加用硫唑嘌呤或麥考酚嗎乙酯等長期口服免疫抑制劑可能會取得較好的療效。硫唑嘌呤和麥考酚嗎乙酯已在重癥肌無力等器官特異性自身免疫性疾病中得到了廣泛的應用。一項臨床研究采用的免疫治療方法是在靜脈注射甲強龍或免疫球蛋白治療的4～6個月，從每周1次開始緩慢減量，直至隔周1次、3周1次緩慢減量，最后至每月1次緩慢減量，因為過快減量易引起復發(fā)；口服強的松從60 mg開始緩慢減量，并注意在停止糖皮質激素或靜脈輸注免疫球蛋白之前即開始長期口服免疫抑制劑，使兩者存在部分重疊期（通常硫唑嘌呤重疊12周，麥考酚嗎乙酯重疊8周）［27］。

此外，環(huán)孢霉素A、他克莫司和雷帕霉素這3種免疫抑制劑可能也有抗癲癇的作用，通過抑制T淋巴細胞活化而發(fā)揮治療作用。一項動物模型研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢霉素A能夠控制顳葉癲癇的發(fā)作［28］。此外，BIEN等［29］對他克莫司與靜脈輸注丙種球蛋白的療法進行了比較，結果顯示2種治療方法均有效，且療效無明顯差異。不過，有關這些免疫抑制劑是否能夠直接抑制癲癇的發(fā)生，仍有待進一步研究。

一項對免疫治療有效的患者進行6個月隨訪的研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定期口服免疫抑制劑可使85%的患者取得較好的治療效果［18］。MCKEON［30］認為，免疫治療必須維持3～5年才能停止。然而，目前尚缺乏足夠的數(shù)據(jù)以說明長期免疫抑制劑治療AE究竟需要多長時間才可取得最佳療效。部分AE患者的癥狀會自行緩解，但仍有一些患者需要終身使用免疫抑制劑以預防復發(fā)。一般情況下，在免疫抑制劑治療后病情穩(wěn)定時間達2年時，可考慮停用免疫抑制劑。

3.3 AED在AE患者中的應用

AED通常對AE患者的治療效果不佳，因為在開始免疫治療前，大多數(shù)AE患者已使用了多種AED。有研究表明，聯(lián)合使用傳統(tǒng)的AED、免疫調節(jié)治療（包括靜脈輸注甲強龍和免疫球蛋白的沖擊療法以及血漿置換）和利妥昔單抗對治療AE是安全而有效的［31］。然而，目前尚缺乏對單獨使用免疫療法與免疫治療聯(lián)合AED的療效進行對比的研究，通常在急性期進行免疫治療的同時，使用AED以控制癲癇發(fā)作；也有部分患者需要接受免疫療法聯(lián)合AED的長期治療。

3.4 AE的其他治療方法

免疫調節(jié)治療與傳統(tǒng)的AED治療能夠控制大多數(shù)的AE，但對于神經(jīng)細胞內抗體陽性的部分癲癇患者而言，療效則相對較差。有研究發(fā)現(xiàn)，男性癲癇患者的睪酮水平較低［32］，采用睪酮替代療法對非AE的控制具有較好的療效［33-34］，但AE的控制效果尚不明確。HEIRY等［35］發(fā)現(xiàn)，睪酮替代療法對抗谷氨酸脫羧酶65抗體陽性的AE有效，但尚不清楚其具體的相關機制。內分泌相關因素也可能對AE的發(fā)生有一定的影響，有待進一步研究。

總之，免疫調節(jié)為AE治療開辟了一條新的途徑，尤其是對于自身抗原抗體陽性的癲癇患者的療效顯著，但仍須開展進一步的研究以闡明免疫調節(jié)治療的機制并指導規(guī)范化的治療方案。此外，對AED治療、內分泌替代療法、潛在腫瘤的治療以及外科治療等，亦須開展更多的研究和探索。

4 小結與展望

近年來，AE的發(fā)病機制、診斷和治療研究均取得了顯著的進展，但仍有許多問題有待厘清。

神經(jīng)元表面抗體在AE中的作用仍處于研究階段，至今仍未完全闡明細胞內抗體的產(chǎn)生機制及其致癲癇性以及與惡性腫瘤的關系。對于究竟是腦內炎性反應還是抗體自身直接引發(fā)癲癇，尚存有爭議。在診斷方面，部分患者的臨床表現(xiàn)、腦電圖、MRI圖像和腦脊液檢測結果均符合AE的特點，但腦脊液或血清自身抗體檢測結果卻為陰性，此時仍不能排除AE診斷，這是因為有可能存在尚未發(fā)現(xiàn)的致病抗體［6， 36］。因此，有待開展進一步的研究以發(fā)現(xiàn)其他與癲癇相關的自身免疫性抗體。另一方面，如果僅有自身抗體陽性而無其他符合AE的臨床表現(xiàn)，則不能確診，這是因為其他疾病也有可能伴有個別抗體陽性［7］。因此，在診斷AE時，必須從臨床表現(xiàn)等各方面進行綜合判斷，而相應診斷標準的確定有待基于高質量臨床研究的循證支持。在治療方面，免疫調節(jié)及相關生物治療有望成為表達特定血清標志物的難治性癲癇患者的新療法，而免疫治療方案的最佳優(yōu)化也有待相關研究提供循證依據(jù)。

總之，AE概念的提出為難治性癲癇的診治帶來了希望。要闡明AE的發(fā)病機制，制定規(guī)范的AE診斷標準，以及優(yōu)化AE治療方案，均有待開展進一步的相關臨床及基礎研究予以支持。

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Advances in clinical research on autoimmune epilepsy

DING Jie1， HAO yong2
1. Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200025， China
2. Department of Neurology， Renji Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200127， China

HAO Yong

Epilepsy； Autoimmune； Immunotherapy； Antibodies

Feb. 26， 2016； accepted for publication Jun. 5， 2016

10.12022/jnnr.2016-0022

上海市自然科學基金資助項目（編號：15ZR1412900）

FUNDlNG/SUPPORT： Shanghai Natural Science Foundation （No.15ZR1412900）CONFLlCT OF lNTEREST： The authors have no conflicts of interest to disclose.

Copyright ? 2016 by Journal of Neurology and Neurorehabilitation

許多研究表明，藥物難治性癲癇的發(fā)生可能與自身免疫炎性機制相關，神經(jīng)元特異性細胞內或細胞膜抗體通過不同途徑促使癲癇發(fā)作。癲癇發(fā)作的癥狀學、神經(jīng)元特異性抗體、炎性腦脊液、磁共振成像和腦電圖等，均有助于診斷自身免疫性癲癇。免疫治療有望成為有效治療自身免疫機制介導的藥物難治性癲癇的新手段。免疫治療藥物包括糖皮質激素、靜脈用免疫球蛋白、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗和硫唑嘌呤等。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢霉素A、他克莫司和雷帕霉素這3種免疫抑制劑對自身免疫性癲癇有效。此外，血漿置換也是急性期的治療選擇之一。自身免疫性癲癇患者接受急性期早期免疫治療與穩(wěn)定期維持治療后，有望獲得較好的預后。本文對自身免疫性癲癇的發(fā)病機制、臨床特征、診斷和治療的研究進展進行綜述。