石青，郭武華

介入治療肝硬化門脈高壓癥并發(fā)食管胃底靜脈曲張破裂出血研究進(jìn)展*

石青，郭武華

肝硬化；食管胃底靜脈曲張破裂出血；介入治療；研究進(jìn)展

曲張靜脈破裂出血是失代償期肝硬化常見的并發(fā)癥，也是終末期肝病最主要的死亡原因之一［1］。針對(duì)曲張靜脈破裂出血的治療方法較多，指南中都有詳細(xì)的介紹［2］，其中介入治療是近些年發(fā)展較快的學(xué)科，因其微創(chuàng)、有效，在臨床上被廣泛應(yīng)用，主要包括部分脾動(dòng)脈栓塞術(shù)、經(jīng)皮經(jīng)肝胃冠狀靜脈栓塞術(shù)（percutaneous transhepatic varices embolization，PTVE）、球囊導(dǎo)管閉塞下逆行性靜脈栓塞術(shù)（balloon-occluded retrograde transvenous obliteration，BRTO）、門靜脈支架植入術(shù)和經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）。

1　部分脾動(dòng)脈栓塞術(shù)

臨床上，部分脾動(dòng)脈栓塞術(shù)主要用于脾功能亢進(jìn)癥患者，通過栓塞脾臟約50%～60%面積，導(dǎo)致部分脾梗死，減少了脾實(shí)質(zhì)對(duì)外周血細(xì)胞的破壞作用，可以增加外周血白細(xì)胞和血小板數(shù)值［3］，改善脾功能亢進(jìn)癥表現(xiàn)。但部分脾動(dòng)脈栓塞是否可以降低門靜脈壓力仍存在一些爭(zhēng)議，因此單獨(dú)通過部分脾動(dòng)脈栓塞治療以預(yù)防肝硬化門靜脈高壓曲張靜脈破裂出血的報(bào)道較少［4］。近年來，有關(guān)部分脾動(dòng)脈栓塞術(shù)聯(lián)合其他治療手段治療和預(yù)防曲張靜脈破裂出血的報(bào)道在增加，臨床上常采用部分脾動(dòng)脈栓塞術(shù)聯(lián)合經(jīng)皮經(jīng)肝胃冠狀靜脈栓塞術(shù)治療或預(yù)防曲張靜脈出血［5，6］，相當(dāng)于微創(chuàng)的脾切除加斷流術(shù)，取得了一定的治療效果。也有報(bào)道采用部分脾動(dòng)脈栓塞術(shù)聯(lián)合曲張靜脈套扎術(shù)，可以降低患者再出血發(fā)生率和患者的病死率［7］。

2　PTVE

PTVE是指在超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺肝內(nèi)門靜脈分支，再超選至胃冠狀靜脈/胃短靜脈等曲張靜脈分支，注入栓塞材料，堵塞出血的食管、胃底曲張靜脈，達(dá)到治療和預(yù)防曲張靜脈破裂出血的目的。常用的栓塞材料包括N-氰基丙烯酸正丁酯、2-辛基氰基丙烯酸酯、鋼圈等，作為一種微創(chuàng)治療方法，取得了良好的治療效果，而并發(fā)癥發(fā)生率較低［8］，聯(lián)合部分脾動(dòng)脈栓塞治療效果更好［9］。由于內(nèi)鏡治療技術(shù)的發(fā)展，套扎、硬化劑及生物膠注射治療食管胃底曲張靜脈出血的廣泛應(yīng)用，可以很好地預(yù)防和控制曲張靜脈破裂出血［10，11］。由于經(jīng)皮經(jīng)肝胃冠狀靜脈栓塞術(shù)存在一定的并發(fā)癥及可能增加門靜脈壓力，引起或加重腹水，經(jīng)皮經(jīng)肝胃冠狀靜脈栓塞術(shù)的應(yīng)用在減少。近些年，由于內(nèi)鏡治療失敗，特別是內(nèi)鏡下治療胃底靜脈曲張失敗率高［12］，經(jīng)皮經(jīng)肝胃冠狀靜脈栓塞術(shù)又得到了重視。通過將栓塞劑注入到胃右靜脈到胃底靜脈的溝通支，可顯著地增加胃底靜脈消失率［13］，PTVE治療胃底靜脈曲張更有優(yōu)勢(shì)［14］。因此，對(duì)于內(nèi)鏡治療失敗的胃底曲張靜脈破裂出血患者，經(jīng)皮經(jīng)肝胃冠狀靜脈栓塞術(shù)仍然是一個(gè)可用的治療方法。盡管PTVE是一種微創(chuàng)的治療方法，仍可并發(fā)腹腔出血、胸腔出血、異位栓塞、感染等并發(fā)癥，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者死亡，需要引起重視。

3　BRTO

BRTO術(shù)是由Kanagawa H于1991年首次報(bào)道。這種方法的基本做法是采用Seldinger's技術(shù)穿刺股靜脈或頸內(nèi)靜脈，將球囊導(dǎo)管超選擇進(jìn)入患者胃腎分流道中，然后將球囊擴(kuò)張，堵塞胃曲張靜脈來源的門靜脈血流，再注入栓塞劑，如5%油酸乙醇胺碘帕醇［15］，將曲張的胃底靜脈完全栓塞。這種方法可使胃底靜脈曲張消失率達(dá)到96.8%（31/32），而且隨訪這些患者未再發(fā)現(xiàn)胃底靜脈曲張［15］，對(duì)于內(nèi)鏡下難以控制的胃底靜脈曲張出血是一種非常有效的治療方法。胃底曲張靜脈破裂出血是Child-Pugh A級(jí)患者行TIPS術(shù)最主要的原因，因此這種術(shù)式的臨床應(yīng)用有可能減少Child-Pugh A級(jí)患者對(duì)TIPS術(shù)的需求。對(duì)于出血的患者能否進(jìn)行BRTO術(shù)的關(guān)鍵是看患者是否存在胃腎分流，一旦患者存在胃腎分流，通過股靜脈進(jìn)入腎靜脈栓塞胃底靜脈是一個(gè)非常方便的術(shù)式，而且并發(fā)癥少。

經(jīng)皮經(jīng)肝栓塞術(shù)（percutaneous transhepatic obliteration，PTO）也是一種治療胃底靜脈曲張破裂出血的有效方法，可使胃底靜脈消失率達(dá)到70.3%［16］。因此，對(duì)于難以控制的胃底靜脈曲張破裂出血患者，PTO也是一個(gè)有效的治療方法。PTO也是一個(gè)微創(chuàng)的治療胃底靜脈曲張破裂出血的方法，但相比BRTO術(shù)，由于要進(jìn)行肝穿刺，可能的風(fēng)險(xiǎn)將增加，如肋間動(dòng)脈損傷、肋間神經(jīng)損傷、腹腔內(nèi)出血、胸腔出血、膽道損傷等并發(fā)癥，可能造成嚴(yán)重的后果。BRTO術(shù)僅需要行股靜脈穿刺，穿刺風(fēng)險(xiǎn)非常低。一旦出現(xiàn)肝萎縮或腹水，肝穿刺風(fēng)險(xiǎn)大大增加，有時(shí)難以進(jìn)行經(jīng)肝門靜脈穿刺。胃腎靜脈開放的發(fā)生率并不高，臨床上需要通過增強(qiáng)CT或CTV來發(fā)現(xiàn)這些合并胃腎分流的患者，而一旦肝硬化患者存在胃腎分流，BRTO術(shù)應(yīng)該考慮作為一種治療的選擇，以使患者盡可能獲益。BRTO術(shù)的應(yīng)用指征還不明確，對(duì)存在胃腎分流的胃底靜脈曲張患者預(yù)防性栓塞還是等出血后再栓塞還不明確，需要進(jìn)一步進(jìn)行臨床研究。

4　門靜脈支架植入術(shù)

門靜脈高壓癥患者因門靜脈血液淤滯，門靜脈系統(tǒng)血流處于高阻、低流速的狀態(tài)。肝硬化患者肝臟合成蛋白質(zhì)的功能降低，各種凝血因子和抗凝血因子低下，以及清除組織纖溶酶原激活物能力下降，血液處于高凝狀態(tài)，易形成血栓。門靜脈易形成血栓也與門靜脈血流減慢、肝臟結(jié)構(gòu)改變、門靜脈周圍淋巴管炎和纖維化有關(guān)［17］。門靜脈血栓形成最常見于肝硬化和肝癌，且其出現(xiàn)提示病情惡化，如不加以處理，將會(huì)出現(xiàn)腸系膜血栓形成、靜脈曲張破裂出血、嚴(yán)重腹水等危重并發(fā)癥［18］。慢性終末期肝病患者合并門靜脈血栓的發(fā)生率為2%～39%［19］，代償期肝硬化血栓形成率在0.6%～16%［20］。

廣泛急性門靜脈血栓形成可引起門靜脈壓力迅速上升，同時(shí)可引起肝臟血流不足［21］，引起患者腹痛、腹脹、發(fā)熱等癥狀，甚至引起小腸壞死，出現(xiàn)血性腹水。如果癥狀輕，或未及時(shí)治療，廣泛的血栓形成機(jī)化，可導(dǎo)致廣泛的門靜脈海綿樣變性。單獨(dú)存在門靜脈主干血栓形成并機(jī)化引起門脈高壓的情況并不多見，這種情況常見于肝移植術(shù)后門靜脈主干狹窄，多合并有門靜脈血栓形成，行門靜脈支架植入是一種有效的微創(chuàng)治療方法［22］。采用經(jīng)皮肝穿刺進(jìn)入門靜脈，將導(dǎo)絲越過狹窄段后植入支架，恢復(fù)向肝血流，減輕門靜脈壓力，可有效地控制門靜脈主干狹窄導(dǎo)致門靜脈高壓引起的曲張靜脈破裂出血和腹水［23，24］。對(duì)于廣泛的門靜脈海綿樣變性，采用TIPS術(shù)穿刺門靜脈分支，再進(jìn)入脾靜脈或腸系膜上靜脈，除了在肝靜脈和門靜脈間植入支架外，在門靜脈主干植入支架，甚至延長(zhǎng)至脾靜脈或腸系膜上靜脈，建立向肝血流，可以改善廣泛的門靜脈海綿樣變性引起的門靜脈高壓而出現(xiàn)的腹水和出血［25，26］。這是針對(duì)門靜脈海綿樣變性最為有效的治療方法，但手術(shù)難度大，手術(shù)成功率較低。

5　TIPS

經(jīng)典的TIPS術(shù)是指經(jīng)右頸內(nèi)靜脈穿刺進(jìn)入肝靜脈，再從肝靜脈向門靜脈穿刺，用球囊擴(kuò)張穿刺道，最后植入支架。TIPS術(shù)在門靜脈和肝靜脈間建立一個(gè)“人工隧道”，使高壓的門靜脈血直接經(jīng)“人工隧道”進(jìn)入低壓的肝靜脈，回到右心房。TIPS術(shù)降低門靜脈壓力的作用是明顯的，因此理論上是一個(gè)有效的控制因肝硬化門靜脈壓力過度升高引起的曲張靜脈破裂出血和難以控制的腹水的有效治療方法。但因有部分門靜脈血流未流經(jīng)肝臟組織，大量的從腸道吸收的毒素未得到代謝而直接進(jìn)入肝臟，可引起或加重肝性腦病的發(fā)生［27］。分流道建立后門靜脈壓力過低引起的肝組織灌注不足可使肝功能損害加劇，也可能發(fā)生支架堵塞［28］。TIPS術(shù)自誕生起就一直是一項(xiàng)頗具爭(zhēng)議的技術(shù)。

由于支架的失效、肝性腦病的發(fā)生及肝功能損害的加重，TIPS術(shù)一度在肝硬化門脈高壓食道胃底靜脈破裂出血的治療中的應(yīng)用被作為一種二線的“救命治療”方法?，F(xiàn)在的美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）2010年發(fā)布的指南仍把TIPS術(shù)作為肝硬化門脈高壓食道胃底靜脈破裂出血在內(nèi)鏡和藥物治療無效的患者的“救命治療”［29］。我國(guó)2008年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)對(duì)TIPS術(shù)的應(yīng)用適應(yīng)證定為：①食管、胃底靜脈曲張破裂大出血在藥物、內(nèi)鏡下治療效果差時(shí)；②外科手術(shù)后再發(fā)靜脈曲張破裂出血；③終末期肝病等待肝移植術(shù)期間靜脈曲張破裂出血等待處理［30］。

盡管存在眾多的爭(zhēng)議，但針對(duì)TIPS技術(shù)的研究并沒有停止，除繼續(xù)作為一種曲張靜脈破裂出血的“救命治療”的方法外，在難治性腹水［31］、布加氏綜合征［32］、門靜脈血栓形成［33］的治療中仍扮演著重要的角色。由于技術(shù)的進(jìn)步，特別是覆膜支架應(yīng)用到TIPS術(shù)中，使支架堵塞率大幅度下降，TIPS術(shù)似乎迎來發(fā)展的第二個(gè)“春天”。2010年新英格蘭雜志發(fā)表一個(gè)多中心性研究的結(jié)果［34］，使用覆膜支架對(duì)患者行TIPS術(shù)，可以顯著地控制出血和再出血風(fēng)險(xiǎn)，而且肝性腦病的發(fā)生并沒有增加。這個(gè)研究最大的貢獻(xiàn)可能是將患者的肝功能儲(chǔ)備納入是否行TIPS術(shù)的考量指標(biāo)。如考慮一個(gè)肝癌患者能否行肝癌切除，除了考慮癌的大小、位置外，肝功能儲(chǔ)備是必須評(píng)估的，這一點(diǎn)非常容易理解。文章納入研究患者的指征是發(fā)生曲張靜脈出血，Child-Pugh C級(jí)（≤13分）或Child-Pugh B級(jí)合并內(nèi)鏡下活動(dòng)性出血，可以采用覆膜支架行早期TIPS術(shù)作為一線治療而不是救命治療［34］。

這些研究結(jié)果在同年發(fā)布的BavenoⅤ肝硬化胃食管靜脈曲張及出血診治指南中得以介紹［35］，TIPS術(shù)的應(yīng)用指征除仍具有“救命治療”的角色外，還應(yīng)結(jié)合患者的Child-Pugh分級(jí)，對(duì)C級(jí)（＜14分）或B級(jí)合并活動(dòng)性出血患者進(jìn)行早期的TIPS術(shù)治療，對(duì)內(nèi)鏡和藥物治療高風(fēng)險(xiǎn)的患者在72小時(shí)內(nèi)（最好是24小時(shí)）給予TIPS術(shù)，奠定了“早期TIPS”的新概念。2015年BavenoⅥ指南［36］更加強(qiáng)調(diào)早期TIPS的重要性，更為詳細(xì)地描述了適宜行TIPS術(shù)的破裂出血曲張靜脈類型及使用聚四氟乙稀覆膜支架，但強(qiáng)調(diào)要篩選哪些是高風(fēng)險(xiǎn)的患者。2015年英國(guó)發(fā)布的肝硬化曲張靜脈出血防治指南［37］有關(guān)于TIPS的角色基本上和BavenoⅥ相似，只是對(duì)Child A級(jí)或B級(jí)的難以控制的曲張靜脈破裂出血患者，該指南的建議是優(yōu)先考慮行TIPS術(shù)而不是外科分流術(shù)［37］。這些與我國(guó)2015年由中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、消化病學(xué)分會(huì)和消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)發(fā)布的指南［2］存在較大的不同。前述指南介紹了BavenoⅤ、Ⅵ有關(guān)的早期TIPS概念，但對(duì)TIPS定義的適應(yīng)證中Child-Pugh C級(jí)患者是要求計(jì)分＜12分［2］。對(duì)于難以控制的曲張靜脈破裂出血，TIPS和外科分流的先后選擇是優(yōu)先考慮外科分流而不是TIPS［2］。這些認(rèn)識(shí)的不同可能與東西方人種不同有關(guān)，也可能與我國(guó)還缺乏自己獨(dú)立的大型有說服力的對(duì)照研究有關(guān)，因此有必要建立我們自己的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，拿出有力的試驗(yàn)結(jié)果。

新認(rèn)識(shí)下的TIPS術(shù)的治療對(duì)象主要是針對(duì)Child-Pugh B級(jí)和C級(jí)患者，遵守早期概念，對(duì)肝硬化曲張靜脈破裂出血行TIPS治療比內(nèi)鏡聯(lián)合藥物治療止血成功率更高（97%對(duì)55%），6周生存率為97%對(duì)61%［34］。早期TIPS使患者出血控制率高，而再出血發(fā)生率低［38］，證實(shí)早期施行TIPS治療要優(yōu)于僅行內(nèi)鏡聯(lián)合藥物治療。內(nèi)鏡下治療和藥物治療與早期TIPS并不矛盾，BavenoⅥ更加強(qiáng)調(diào)是在有效的藥物和/或內(nèi)鏡治療下行早期的TIPS術(shù)［36］，這對(duì)于提高手術(shù)的安全性和手術(shù)的成功率有意義。

盡管使用覆膜支架，但植入的TIPS覆膜支架仍有可能被阻塞或變得狹窄，TIPS專用的Viatorr支架總的一年通暢率可以達(dá)到84%［39］，因此材料的進(jìn)步是TIPS得到臨床再認(rèn)可的重要保障。2015年10月Viatorr支架在中國(guó)大陸注冊(cè)上市，對(duì)提高國(guó)內(nèi)的TIPS手術(shù)將有積極的推動(dòng)作用。肝性腦病的發(fā)生增加是TIPS術(shù)后必須要面對(duì)的一個(gè)嚴(yán)重問題，肝性腦病發(fā)生增加主要與植入支架的直徑密切相關(guān)，植入10 mm支架和8 mm支架患者肝性腦病的發(fā)生率分別是36%和8%［40］，因此使用8 mm支架現(xiàn)在更為廣泛［41］，成為減少TIPS術(shù)后肝性腦病發(fā)生的重要措施。覆膜支架和小支架（8 mm）的使用很好地降低了支架再堵塞和肝性腦病的發(fā)生，是TIPS術(shù)再次受到重視的關(guān)鍵。

對(duì)于肝硬化患者形成的廣泛的門靜脈海綿樣變性，既往將其視作TIPS的一個(gè)禁忌證，主要是因?yàn)榻?jīng)肝頸靜脈穿刺門靜脈成功率不高，不能建立有效的門體分流道?，F(xiàn)在認(rèn)為，對(duì)于廣泛門靜脈海綿樣變性患者，TIPS是唯獨(dú)有效的治療方法，一旦分流道建立，可以有效地控制出血和改善腹水［42］，即使手術(shù)成功率低，仍應(yīng)積極嘗試。TIPS作為一個(gè)有效的降低門靜脈壓力的治療手段，也用于其他非肝硬化因素所致的門脈高壓導(dǎo)致的出血，如特發(fā)性門脈高壓［43］、肝靜脈阻塞綜合征和布加氏綜合征等，在延長(zhǎng)患者生命、提高患者生活質(zhì)量上有積極的作用。

介入治療是肝硬化門脈高壓食管胃靜脈曲張破裂出血的重要的治療手段，有些手術(shù)方式可能要根據(jù)不同患者的具體情況而有變化，如在進(jìn)行TIPS時(shí)是否要栓塞開放的側(cè)支循環(huán)仍存在一定的爭(zhēng)議。介入治療也僅是肝硬化門脈高壓食管靜脈曲張破裂出血綜合治療手段的一部分，對(duì)于這些出血患者如何合理地運(yùn)用現(xiàn)有的治療手段，需要臨床上仔細(xì)分析，以使患者能獲得最大的受益。即使是行TIPS術(shù)后的患者，除必要的抗凝治療外，針對(duì)病因的治療也非常的重要，以盡可能延長(zhǎng)患者的生命。

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（收稿：2016-06-13）

（本文編輯：陳從新）

Interventional treatment of variceal bleeding in cirrhotic patients

Shi Qing，Guo Wuhua.
Department of Gastroenterology，Second Affiliated Hospital，Nanchang University，Nanchang 330006，Jiangxi Province

Cirrhosis；Variceal bleeding；Interventional treatment；Progress

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.05.003

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：91029720/81 260360）

330006南昌市南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

郭武華，E-mail：guowuhua@aliyun.com