王國(guó)泰，楊興武，王旗，王鑫

松香聯(lián)合索拉非尼治療中晚期原發(fā)性肝癌療效評(píng)價(jià)

王國(guó)泰，楊興武，王旗，王鑫

目的觀察松香聯(lián)合索拉菲尼治療中晚期PLC患者的臨床療效。方法我院2013年5月～2014年5月收住的中晚期PLC患者38例，隨機(jī)分為松香聯(lián)合索拉菲尼治療18例和索拉菲尼治療20例。松香丸為我院自制藥丸，20 g內(nèi)服，2次/d。兩組平均服藥157.4（40～218）d。參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)目標(biāo)病灶變化。采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析技術(shù)測(cè)定血清AFP。結(jié)果治療后3月，中西醫(yī)結(jié)合治療組CR、PR、SD和PD分別為0.0%、11.1%、72.2%和16.7%，而索拉菲尼組則分別為0.0%、5.0%、55.0%和20.0%，前者臨床獲益率顯著高于索拉菲尼組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；中西醫(yī)結(jié)合治療組治療后血清AFP為（544.2±95.5）g/L，顯著低于索拉菲尼治療組［（824.5±89.4）g/L，P＜0.05］；治療后12個(gè)月，中西醫(yī)結(jié)合治療組生存率（50.0%）顯著高于索拉菲尼治療組［15%，P＜0.05］。結(jié)論松香聯(lián)合索拉非尼治療中晚期PLC患者可以提高臨床療效。

原發(fā)性肝癌；索拉非尼；松香；療效

我國(guó)原發(fā)性肝癌（PLC）主要由乙型肝炎病毒（hepatitis virus B，HBV）感染所致約占80%［1］。目前，對(duì)于晚期PLC患者尚缺乏理想的治療藥物，而中醫(yī)中藥在抗腫瘤、提高免疫力、降低化療藥副作用等方面有一定的優(yōu)勢(shì)［2］。本研究采用松香聯(lián)合索拉非尼療治療中晚期PLC患者，觀察其臨床療效，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1病例資料我院2013年5月～2014年5月診治的中晚期PLC患者38例，男24例，女14例；年齡36～53歲，平均年齡（45.2±4.6）歲。參考2010年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）發(fā)布的《肝細(xì)胞癌診療指南》標(biāo)準(zhǔn)［3］診斷，其中臨床Ⅳa期36例，Ⅳb期2例；肝功能Child-PughA級(jí)36例，B級(jí)2例。排除生存期＜3個(gè)月或具有嚴(yán)重的其它系統(tǒng)疾病者。

1.2治療方法給予甲苯磺酸索拉菲尼（Bayer Health Care AG，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20060296）0.4口服，2次/d；另18例患者在此基礎(chǔ)上再給予我院自制松香丸20 g口服，2次/d。兩組平均服藥157.4（40～218）d。

1.3腫瘤體客觀評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考European Joumal of Caneer發(fā)表的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）評(píng)價(jià)目標(biāo)病灶：（1）完全緩解（CR）：除結(jié)節(jié)性疾病外，所有目標(biāo)病灶完全消失；（2）部分緩解（PR）：所有可測(cè)量目標(biāo)病灶直徑總和低于基線≥30%；（3）穩(wěn)定（SD）:不符合CR、PR或進(jìn)展；（4）進(jìn)展（PD）:可測(cè)量目標(biāo)病灶直徑總和增大20%；（5）臨床獲益率（CBR）=CR+PR+SD。

1.4實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)采用速率法測(cè)定ALT和AST（上海易博生物技術(shù)有限公司）；采用奎克（Quick）法測(cè)定PT（上海太陽(yáng)生物技術(shù)有限公司）；采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析技術(shù)測(cè)定AFP（上海斯信生物科技有限公司）。

1.5體力狀況評(píng)價(jià)參考美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）卡氏（Karnofsky，KPS）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：在治療后3個(gè)月評(píng)價(jià)，增加10分為上升，健康狀況越好，越能忍受治療給身體帶來(lái)的副作用，因而也就有可能接受徹底的治療；分值減少10為下降，健康狀況越差；分值不變?yōu)榉€(wěn)定。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組臨床獲益率比較治療后3月，中西醫(yī)結(jié)合治療組臨床獲益率顯著高于索拉菲尼組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表1　兩組臨床獲益率（%）比較

2.2治療前后兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化中西醫(yī)結(jié)合治療組治療后肝功能恢復(fù)好于索拉菲尼治療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

2.3兩組Karnofsky評(píng)分比較在治療3月結(jié)束時(shí)，在18例中西醫(yī)結(jié)合治療組中，Karnofsky評(píng)分下降5例，索拉菲尼治療組下降6例，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4兩組生存期比較治療后6個(gè)月和12個(gè)月，中西醫(yī)結(jié)合治療組生存15例（83.3%）和9例（50.0%），而索拉菲尼治療組則分別為16例（80.0%）和3例（15.0%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2　兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（±s）比較

表2　兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（±s）比較

①P<0.05

例數(shù)ALT（U/L）AST（U/L）ALB（g/L）AFP（g/L）中西醫(yī)治療前18154.2±84.8149.0±89.333.7±4.01035.9±118.6治療后1857.4±25.3①49.6±28.5①42.8±5.8544.2±95.5①索拉菲尼治療前20148.6±85.6148.0±80.933.3±4.61033.2±117.治療后2078.2±22.574.9±29.439.6±5.5824.5±89.4

3　討論

據(jù)統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，中國(guó)肝癌發(fā)病占到全球新發(fā)肝癌患者的52.7%。CHB感染是誘發(fā)肝癌的主要原因。雖然乙肝疫苗的普及接種使HBV感染率大大降低，但我國(guó)人口基數(shù)大，感染人數(shù)仍然眾多。2014年疾病控制中心對(duì)全國(guó)1～29歲人群乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查顯示［4］：1～4歲、5～14歲、15～29歲人群HBsAg陽(yáng)性率分別是0.32%、0.94%、4.38%。另外，我國(guó)約有4000萬(wàn)人感染HCV。說(shuō)明肝細(xì)胞癌的防治任重而道遠(yuǎn)。

本研究采用松香聯(lián)合索拉非尼治療中晚期原發(fā)性肝癌患者，初步顯示良好的療效。索拉菲尼［5］可通過(guò)Raf激酶抑制細(xì)胞增殖并促進(jìn)其死亡，還可作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、血小板源生長(zhǎng)因子受體等起到抑制腫瘤新生血管生成的作用，因而廣泛應(yīng)用于臨床晚期肝癌的治療。但單一用藥有時(shí)會(huì)效果差，同時(shí)引起一些不良反應(yīng)［6］，如皮疹、惡心、腹瀉、體質(zhì)量下降等，增加了患者的痛苦，影響長(zhǎng)期使用的依從性。而中醫(yī)中藥在治療腫瘤方面的報(bào)道頗多［7］，在古代文獻(xiàn)記載中并無(wú)“肝細(xì)胞癌”病名，根據(jù)其臨床癥狀和體征可歸屬祖國(guó)醫(yī)學(xué)“肝積”、“肝癥”、“積聚”、“脅痛”、“黃疸”范疇?！端貑?wèn)遺篇·刺法論》記載“正氣存內(nèi)，邪不可干”?！夺t(yī)宗必讀·總論證治》曰：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”，可見(jiàn)正氣不足乃肝癌發(fā)病的最根本的原因［8］。人體臟腑功能虛弱無(wú)力抵御外邪，疾病而生?！疤摗笨梢?jiàn)肝、脾、腎臟三臟虧虛，“肝腎同源”，腎為先天之本，元?dú)鉃槠渌?；脾為后天之本，運(yùn)化水谷精微，脾氣不足后天失于榮養(yǎng)，治療上亦有“見(jiàn)肝之病，知肝傳脾”之法。

現(xiàn)代中醫(yī)理論認(rèn)為，人體免疫功能下降，機(jī)體不能識(shí)別和清除突變細(xì)胞，導(dǎo)致肝細(xì)胞癌的發(fā)生。另外，“邪毒”產(chǎn)生是肝癌發(fā)病的關(guān)鍵因素，可因七情失志、飲食不潔內(nèi)生之邪，也可由外來(lái)“六淫之氣”而生，使“癌癥”具有了頑固難愈、侵襲性強(qiáng)、進(jìn)展快、易轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)［9］。松香［10］是松科同屬樹(shù)種內(nèi)部流出的油熔化成水狀，干結(jié)后變成塊狀固體?！侗窘?jīng)》“味苦，溫”，《本草求真》認(rèn)為其“入肝、脾”。楊新平等［11］研究發(fā)現(xiàn)自松香提取合成的5個(gè)脫氫松香酸12位含氮衍生物，對(duì)4種人體腫瘤細(xì)胞株體外具有抗腫瘤活性，發(fā)現(xiàn)其中化合物4e抗腫瘤活性較好。4a對(duì)HepG2、T24、MCF-7具有較好的抑制活性，4a、4b、4d、4e對(duì)腫瘤細(xì)胞株T24抑制效果均佳，并提示4a、4e在抗腫瘤方面具有重要的研究?jī)r(jià)值。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［12］松香樹(shù)脂酸衍生物的脫氫極基-ɑ-胺基麟酸醋類化合物對(duì)肝癌SMMC7721細(xì)胞具有較強(qiáng)的抑制作用，并且在濃度0.1 μmol/L和100 μmol/L時(shí)，抑制率分別可達(dá)70%和90%，認(rèn)為化合物4d、4f、4g、4b、4i有可能作為抗腫瘤新型藥物的研究開(kāi)發(fā)。脫氫樅胺是松香改性產(chǎn)品，也有報(bào)道以脫氫樅胺為原料，合成物脫氫樅胺基多酚衍生物可以抑制肝癌HepG2細(xì)胞活性，2d、2i在開(kāi)發(fā)新型抗癌類藥物有深入研究?jī)r(jià)值。含氮雜環(huán)衍生物、含氧雜環(huán)衍生物和5a對(duì)HepG2抑制作用低于化合物2e；脫氫樅胺Schiff堿對(duì)HepG2細(xì)胞活性具有較強(qiáng)的細(xì)胞抑制作用。

綜上所述，松香可以抑制腫瘤細(xì)胞因子，使腫瘤細(xì)胞凋亡、壞死，具有一定的抗腫瘤作用，并且聯(lián)合索拉菲尼可以有效提高臨床療效，降低毒副作用。因國(guó)內(nèi)外相關(guān)報(bào)道較少，缺少較大臨床數(shù)據(jù)支持，其抗腫瘤機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

［1］中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）.臨床腫瘤學(xué)雜志，2011，16（10）：929-946.

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（收稿：2016-01-21）

（本文編輯：陳宗炳）

Curative effect of rosin combine with sorafenib in treatment of patients with moderate and advanced primary livercancer

Wang Guotai，Yang Xingwu，Wang Qi，et al.
Department of Hepatobiliary Surgery，Affiliated Hospital，Traditional Chinese Medicine University，Xianyang 712000，Shaanxi Province

Primary liver cancer；Sorafenib；Rosin；Efficacy

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.05.029

712000陜西省咸陽(yáng)市陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院肝膽外科

王國(guó)泰，醫(yī)學(xué)博士，主治醫(yī)師。研究方向?yàn)楦文懲饪莆?chuàng)治療。E-mail：wangtai_52@126.com

楊興武，E-mail：865636368@qq.com