杜水仙，盧琳琳，苗英霞，劉洋，李昌飛，辛永寧，宣世英

兒童藥物性肝損傷34例分析*

杜水仙，盧琳琳，苗英霞，劉洋，李昌飛，辛永寧，宣世英

目的總結(jié)兒童藥物性肝損傷（DILl）患者的臨床特征及轉(zhuǎn)歸，以提高對(duì)兒童DILI的認(rèn)識(shí)。方法回顧性分析本院2009年1月～2015年12月診治的DILI的年齡＜14歲的患兒的臨床資料，依據(jù)RUCAM量表診斷。采用ELISA法檢測(cè)血清HAV、HBV、HCV、HEV、CMV、EBV、單純皰疹病毒、微小病毒B19標(biāo)記物。結(jié)果在34例小兒DILI患者中，男性25例，女性9例；年齡在5個(gè)月～14歲，平均年齡（8.3±4.1）歲。平均住院日為22.0 d，其中38.24%患兒有呼吸道感染病史，35.29%患兒以惡心、消化不良等消化道癥狀為首發(fā)癥狀；肝細(xì)胞型24例（70.59%），膽汁淤積型3例（8.82%），混合型7例（20.59%）；用藥種類(lèi)以抗生素為最常見(jiàn)（26.47%），在中草藥中以麻黃（11.76%）最常見(jiàn)。結(jié)論兒童DILI大多是由于治療呼吸道感染而應(yīng)用的抗生素和中草藥所導(dǎo)致的。

藥物性肝損傷；抗生素；麻黃；兒童

藥物性肝損傷（Drug-induced liver injury，DILI）是小兒中常見(jiàn)的肝臟疾病，有將近20%患者可以發(fā)展成急性肝衰竭。在美國(guó)，DILI是肝臟移植的主要受試者［1，2］。相對(duì)于成人DILI的大量研究，目前對(duì)兒童DILI的研究還很缺乏。本研究對(duì)我院收治的34例小兒DILI患者的臨床資料進(jìn)行了回顧性分析，總結(jié)了小兒DILI患者的年齡分布、原發(fā)疾病、用藥史、臨床表現(xiàn)及肝臟生物化學(xué)指標(biāo)的變化，以期能提高臨床醫(yī)生的防范意識(shí)，減少小兒DILI的發(fā)生。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象收集2009年1月～2015年12月本院青少年肝病科住院的DILI患者34例，男性25例，女性9例；年齡在5個(gè)月～14歲之間，平均年齡（8.3±4.1）歲。診斷依據(jù)RUCAM量表（成人）［3］。根據(jù)Danan方案［5］標(biāo)準(zhǔn)，3型診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］如下：肝細(xì)胞損傷型：ALT≥3 ULN，且R≥5；膽汁淤積型：ALP≥2 ULN，且R≤2；混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2＜R＜5。R=（ALT實(shí)測(cè)值/ALT ULN）/（ALP實(shí)測(cè)值/ALP ULN）。排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎（AIH）及常見(jiàn)遺傳代謝性肝病。

1.2檢測(cè)與檢查采用ELISA法檢測(cè)血清HAV、HBV、HCV、HEV標(biāo)記物（北京萬(wàn)泰生物藥業(yè)股份有限公司）或巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、EB病毒（Epstein-Barrvirus，EBV）、最常見(jiàn)的疾病，提示臨床工作者在兒童用藥時(shí)應(yīng)注意此類(lèi)藥物的合理應(yīng)用、劑量的精準(zhǔn)控制，以防止DILI的發(fā)生。

有研究表明聯(lián)合用藥是導(dǎo)致兒童DILI發(fā)生的主要原因，其中抗生素和中藥是最主要的致病藥物［7，8］。在本研究中，大部分患兒是由于應(yīng)用抗生素和中藥治療呼吸道感染或者病毒性感冒而導(dǎo)致的DILI，而抗生素以頭孢菌素和青霉素類(lèi)的應(yīng)用最多見(jiàn)，中藥以麻黃的應(yīng)用最多。呼吸道感染是兒童單純皰疹病毒、微小病毒B19標(biāo)記物（重慶天海醫(yī)療設(shè)備有限公司）；使用凝血檢測(cè)儀檢測(cè)凝血功能指標(biāo)（重慶天海醫(yī)療設(shè)備有限公司）；常規(guī)檢測(cè)銅藍(lán)蛋白（重慶天海醫(yī)療設(shè)備有限公司）；腹部彩超檢查（北京京科瑞達(dá)科技有限公司）；使用尿液分析儀行尿遺傳代謝病篩查（重慶天海醫(yī)療設(shè)備有限公司）或使用串聯(lián)質(zhì)譜儀行血串聯(lián)質(zhì)譜分析（上海珀金埃爾默儀器有限公司）。

2　結(jié)果

2.1一般情況在34例兒童藥物性肝損傷患者中，年齡主要集中在1～3歲，原發(fā)疾病以呼吸道感染常見(jiàn)，肝細(xì)胞型DILI患者顯著多于膽汁淤積型或混合型患者（表1）。

2.2相關(guān)藥物分析西藥中以應(yīng)用抗生素所導(dǎo)致的兒童DILI最常見(jiàn)（表2）。導(dǎo)致患兒DILI的主要中藥成分為麻黃。

3　討論

在兒童時(shí)期，由于身體器官生理功能尚未發(fā)育成熟，處于不斷生長(zhǎng)發(fā)育時(shí)期，對(duì)大多數(shù)藥物的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)和不良反應(yīng)與成人間有著顯著的差異，在不同的年齡組兒童之間也存在著一定的區(qū)別。兒童藥物代謝的特點(diǎn)決定了其對(duì)DILI的易感性和常見(jiàn)性。目前，由于缺乏特定的標(biāo)記物，小兒DILI還沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化診斷方法，診斷在很大程度上還取決于排除其他肝臟疾病，并根據(jù)用藥情況及臨床表現(xiàn)來(lái)判斷［6］。

表2　34例藥物性肝損傷患兒所服藥物情況

本研究中DILI以肝細(xì)胞型（70.59%）最多見(jiàn)，與成人DILI的臨床分型類(lèi)似［9］，臨床首發(fā)癥狀以惡心、食欲不振等消化道癥狀（35.29%）最常見(jiàn)。本研究中過(guò)敏的發(fā)生率是20.59%，低于西方國(guó)家和印度的報(bào)道［10-12］，這種差異需要更多的人群研究驗(yàn)證，不同的藥物種類(lèi)及種族的差異也會(huì)對(duì)這種差異有影響。

中草藥在我國(guó)被人們普遍認(rèn)為“毒性小”的天然藥物，因此得到廣泛的應(yīng)用。然而，越來(lái)越多的中草藥和中成藥造成肝損傷的例子被報(bào)道［13，14］。在本研究中，中草藥所導(dǎo)致的兒童DILI有15例（44.12%），其中應(yīng)用麻黃治療呼吸道感染和肺炎者有11例（73.33%）。在以往的報(bào)道中，何首烏、薄荷、黃芩、蒼耳子、穿心蓮、蝮蛇、土茯苓、雷公藤和補(bǔ)骨脂也可導(dǎo)致肝損傷［15-19］。由于中藥湯劑和中成藥中均包含很多的藥物成分，因此找出具體的致病藥物非常困難。在眾多的中草藥中，已證實(shí)甘草、牛蒡、大豆、葛根和白術(shù)對(duì)細(xì)胞色素P450有影響［15，19，20］。麻黃等中草藥對(duì)肝毒性的影響機(jī)制還需進(jìn)一步的研究。

由中藥所導(dǎo)致的兒童DILI較西藥或聯(lián)合用藥導(dǎo)致者表現(xiàn)出更高水平的ALT、TBIL和較長(zhǎng)的凝血酶原時(shí)間，肝損傷更為嚴(yán)重，住院時(shí)間更長(zhǎng)。最近的研究表明ALT水平對(duì)于DILI患者的預(yù)后有非常大的影響［21］，且有研究表明，黃疸的程度可以作為反映DILI嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，血清膽紅素水平越高，DILI病死率越高［22，23］。

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（收稿：2016-03-20）

（本文編輯：陳宗炳）

Features of children with drug-induced liver injury:An analysis of 34 cases

Du Shuixian，Lu Linlin，Miao Yingxia，et al.
Medical College of Qingdao University，Qingdao 266021，Shandong Province，China Corresponding Author:Xin Yongning，E-mail:xinyongning@163.com

Drug-induced liver injury；Antibiotics；Chinese herbal medicine；Children

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.05.026

國(guó)家科技部十二五“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專(zhuān)項(xiàng)課題（2012ZX09303-001）

266021山東省青島市青島大學(xué)（杜水仙，劉洋，苗英霞，李昌飛）；青島市市立醫(yī)院消化內(nèi)二科（蘆琳琳，宣世英，辛永寧）第一作者：杜水仙，女，24歲，碩士研究生。主要從事肝病防治研究。E-mail：15866813623@163.com

辛永寧，E-mail：xinyongning@163.com