宋金玥，任鋒綜述，張桓虎審校

壞死性凋亡在肝炎以及其他肝病發(fā)病中的作用研究進展*

宋金玥，任鋒綜述，張桓虎審校

傳統(tǒng)意義上，人們將細胞死亡分為凋亡和壞死兩類，而越來越多的研究結(jié)果表明壞死性凋亡是一種不同于壞死或凋亡的細胞死亡途徑，并在多種疾病發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。壞死性凋亡是調(diào)節(jié)壞死的一種形式，可以被死亡受體的配體激活，或者在無凋亡狀態(tài)下被能夠誘導(dǎo)死亡受體表達的刺激激活。死亡受體配體對壞死性凋亡激活需要RIP1激酶活性，其進一步介導(dǎo)RIP3和MLKL的激活。RIP3和MLKL是壞死性凋亡下游重要的調(diào)節(jié)子。RIP1激酶是壞死性凋亡通路中的關(guān)鍵藥物靶點，通過壞死抑制素阻斷RIP1活性，可以抑制壞死性凋亡的激活，并且在死亡受體配體存在的情況下使得細胞生存和增殖。本文將對壞死性凋亡與凋亡和壞死的區(qū)別、壞死性凋亡產(chǎn)生機制及其在肝炎以及其他肝病發(fā)病中的作用作一介紹，以期對肝病治療藥物新靶點的發(fā)現(xiàn)提供新思路。

肝炎；壞死性凋亡；壞死；凋亡

程序性細胞死亡對多細胞生物生長發(fā)育和成年生活過程中單個細胞的命運調(diào)節(jié)起到重要作用。多種細胞程序性死亡機制已在不同領(lǐng)域被確定。細胞凋亡是由caspase家族介導(dǎo)的一種細胞死亡形式。壞死被認為是細胞死亡的另外一種形式：表現(xiàn)為早期的質(zhì)膜通透性增加和細胞器腫脹。壞死性凋亡（necroptosis）的定義為：一種與壞死具有相似的形態(tài)學特征（早期包膜完整性被破壞，細胞體積及胞內(nèi)細胞器腫脹），但其細胞死亡方式為可調(diào)控的非caspase依賴性的程序性細胞死亡，即在caspase抑制的條件下，死亡受體與配體的結(jié)合可觸發(fā)壞死性凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，壞死性凋亡不僅參與機體的生理性調(diào)節(jié)過程，而且還參與疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后，如神經(jīng)變性性疾病、缺血性疾病、炎癥、病毒感染性疾病等。本文將對壞死性凋亡與凋亡和壞死的區(qū)別、壞死性凋亡產(chǎn)生機制及其在肝病發(fā)病中的作用作一綜述，以期對肝病治療藥物新靶點的發(fā)現(xiàn)提供新思路。

1　凋亡、壞死和壞死性凋亡

1.1細胞凋亡細胞凋亡是細胞受環(huán)境刺激后，在基因調(diào)控下所產(chǎn)生的一種自然死亡現(xiàn)象，失去作用或已經(jīng)受損的細胞會在含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（caspase）誘導(dǎo)下啟動程序性的自我毀滅過程。凋亡發(fā)生時，細胞皺縮、密度增加、染色質(zhì)濃縮，進而細胞核裂解、細胞膜內(nèi)陷形成凋亡小體，從而避免炎癥反應(yīng)的發(fā)生。細胞凋亡主要包括兩條信號通路，即外源性通路（由細胞膜上的死亡受體介導(dǎo)）和內(nèi)源性途徑（由線粒體應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激啟動）。這兩條途徑均需要caspase的活化及其級聯(lián)反應(yīng)。凋亡則是一種調(diào)控性的細胞死亡機制，有的將其稱作“程序性細胞死亡”或“自殺性細胞死亡”［1，2］。

1.2細胞壞死細胞壞死是指在外界劇烈的物理、化學和生物損傷情況下，受損細胞和組織代謝完全停止而發(fā)生的細胞死亡。在正常生理情況下，由于生理性的創(chuàng)傷導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境滲透壓改變失去平衡，最終出現(xiàn)細胞偶然性死亡。但是，在外界嚴重壓力之下，呈現(xiàn)壞死狀的細胞可出現(xiàn)快速的細胞膜完整性喪失、細胞膜因攝取大量水分而腫脹破裂、線粒體功能異常等特征。由于膜的破裂導(dǎo)致細胞內(nèi)大量成分外泄，進而可引起周圍組織的炎癥反應(yīng)。細胞壞死是人們早期從病理形態(tài)學上的特點來認識和定義細胞的一種死亡方式，它是一種在外界巨大壓力下所導(dǎo)致的細胞被動死亡［3，4］。

1.3壞死性凋亡及其信號分子2003年，Chan et al首次對“壞死性凋亡”作了解釋，即它是一種受體相互作用蛋白（RIP）介導(dǎo)的細胞死亡形態(tài)，其形態(tài)不同于細胞凋亡，依賴于腫瘤壞死因子受體，F(xiàn)as和腫瘤壞死因子（TNF-α）相關(guān)的細胞凋亡引發(fā)配體（TRAIL）受體的激活［5］。RIP蛋白在壞死性凋亡執(zhí)行過程中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用，例如促壞死復(fù)合體的形成，RIP1和RIP3的激酶激活是壞死小體形成和調(diào)控過程中所必需的［6］。目前，壞死性凋亡的啟動子眾多，但只有TNF-α誘導(dǎo)的壞死性凋亡被廣泛研究并報道［7，8］。

凋亡和壞死性凋亡均可由細胞膜上的死亡受體（DR）所啟動，但是壞死性凋亡經(jīng)歷了由RIP介導(dǎo)的中間過程，這是將壞死性凋亡與其他依賴DR的凋亡途徑相區(qū)別的重要特點。RIP是一類Fas相互作用蛋白，具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性。它包含3個結(jié)構(gòu)域，分別為N-末端激酶結(jié)構(gòu)域、中間結(jié)構(gòu)域和C-末端的可與TRADD結(jié)合的結(jié)構(gòu)域。目前，已發(fā)現(xiàn)3種與RIP同源的激酶，即RIP1、RIP3和RIP4，它們的N-末端激酶結(jié)構(gòu)域極其相似，但具有不同的C-末端。

RIP1是決定細胞生存和死亡的關(guān)鍵激酶，它包括三個結(jié)構(gòu)域：一個是壞死性凋亡所必須的絲氨酸/蘇氨酸激酶域；一個是與NF-κB相互作用的中間域；另一個是用于凋亡激活的死亡結(jié)構(gòu)域［9］。RIP1泛素化促進細胞生存通路，而去泛素化則促進激酶依賴的細胞死亡途徑［10］。RIP1有多個結(jié)構(gòu)域，其激活可以導(dǎo)致多個結(jié)果，例如NF-κB激活、增殖蛋白激酶（MAPK）激活、細胞凋亡或壞死等［11］。研究結(jié)果認為，RIP1是凋亡性壞死所必須的分子，而不是其他的信號通路［6］。壞死性凋亡特異性抑制劑（Necrostatin-1）是一個小分子，它可以阻斷RIP1激酶活性，從而抑制死亡受體誘導(dǎo)壞死性凋亡［12］。Cho［6］報道稱RIP3可以控制壞死性凋亡，并增強RIP1對壞死小體的募集。此外，除了RIP1和RIP3以外，其他激酶也被認為參與了RIP1和RIP3的磷酸化。

研究表明，激活的RIP3可以進一步激活許多下游的不同信號，通過壞死小體的形成、混合線性激酶樣結(jié)構(gòu)域（MLKL）的激活、磷酸甘油酸脂變位酶5（PGAM5）、最后通過動力蛋白相關(guān)蛋白（Drp1）誘導(dǎo)活性氧的產(chǎn)生和膜透性［13］。通過JNK的活化，RIP1/RIP3激酶級聯(lián)調(diào)節(jié)線粒體氧化應(yīng)激［14～16］。RIP3表達可增加促炎細胞因子表達［15～17］以及與炎癥小體激活［17］相關(guān)；RIP3參與了能量代謝并決定了細胞凋亡和死亡之間的轉(zhuǎn)換［18］；RIP3抑制增加了同種異體移植物在腎缺血再灌注損傷模型中的存活率［19，20］。

2　壞死性凋亡與炎癥反應(yīng)

細胞死亡和炎癥在病理學中是相互關(guān)聯(lián)的生理現(xiàn)象。由壞死細胞釋放細胞內(nèi)容物觸發(fā)炎癥反應(yīng)，而炎癥因子進一步促進細胞死亡，構(gòu)成一個循環(huán)回路。作為壞死性凋亡關(guān)鍵因子的RIP1和RIP3直接參與了炎癥反應(yīng)的免疫調(diào)節(jié)。研究表明，在L929細胞中，RIP1激酶通過EDD和SpP1調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄機制促進zVAD誘導(dǎo)的TNF-α產(chǎn)生［21］。最新的研究證明，在原代細胞中，包括巨噬細胞和樹突狀細胞，RIP1激酶在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)作用方面表現(xiàn)出相似的作用：在巨噬細胞中，TNF-α/zVAD誘導(dǎo)的趨化因子CXCL-1的產(chǎn)生依賴于RIP1激酶的激活［22］；在樹突狀細胞中，caspase-8缺失導(dǎo)致細胞系統(tǒng)性自身免疫性增加，并且導(dǎo)致細胞對TLR配體的敏感性增強，產(chǎn)生大量的促炎細胞因子，包括TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-12。有趣的是，在RIP3不參與的情況下，RIP1激酶激活也有利于炎癥因子的產(chǎn)生［23］。在caspase-8失活的情況下，由RIP1激酶誘發(fā)的炎癥反應(yīng)更加容易被引發(fā)，這說明了caspase-8是一個重要的炎癥反應(yīng)抑制因子。因此，RIP1激酶是調(diào)節(jié)細胞死亡和炎癥的一個關(guān)鍵調(diào)節(jié)子，阻斷RIP1激酶可能抑制細胞死亡和炎癥反應(yīng)，這些都有利于人類疾病病理損傷的改善。RIP3參與了不同的炎癥反應(yīng)通路稱為NLRP3炎癥小體，既在細胞死亡前，TLR4參與導(dǎo)致炎癥小體的形成，抑制壞死性凋亡通過依賴RIP3活性而限制IL-1β炎癥因子的產(chǎn)生［24］。綜上所述，在人類疾病的動物模型中，給予壞死性凋亡特異性抑制劑Nec-1對動物病理損傷的改善作用至少部分是由于減輕炎癥反應(yīng)而達到的，而不僅僅是通過促進細胞生存。

3　壞死性凋亡與肝病

肝細胞死亡存在于幾乎所有類型的人類肝臟疾病中，可作為由于病毒、毒物、代謝或者自身免疫性損傷引起各種急性和慢性肝臟疾病的敏感檢測指標。臨床和動物模型的研究表明，肝細胞死亡是肝臟疾病進展的關(guān)鍵啟動子，表現(xiàn)為隨后的炎癥、肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌。在不同的疾病中，肝細胞死亡方式表現(xiàn)出不同的形式，例如凋亡、壞死和壞死性凋亡，其中壞死性凋亡在不同肝臟疾病的發(fā)病機制中承擔著重要的作用。

3.1急性肝炎急性肝損傷可以通過不同的刺激誘發(fā)，例如由競爭性anti-Fas抗體或LPS誘導(dǎo)、由對乙酰氨基酚刺激、或者在刀豆蛋白（ConA）誘導(dǎo)下均能引起細胞凋亡而引發(fā)細胞死亡。研究表明，給予Nec-1可以通過減少肝細胞壞死性死亡引起的LDH和HMGB1的釋放而減輕ConA誘導(dǎo)的急性肝炎，同時增加RIPK3的表達［25］。另一項研究表明，肝細胞的特異性刪除caspase-8表達可增加ConA誘導(dǎo)條件下壞死性損傷，主要通過抑制caspase-8介導(dǎo)的RIPK1的裂解而促進壞死小體的形成［26］。

對乙酰氨基酚（APAP）毒性誘導(dǎo)RIP3表達，增加谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平，并導(dǎo)致廣泛壞死。針對RIP3為靶點的反義morpholinos干預(yù)和使用RIP3缺陷小鼠不僅降低了ALT水平和氧化應(yīng)激，也改變了線粒體的功能。體外實驗表明，RIP3減少降低了JNK和Drp1的激活，隨后進一步抑制了線粒體氧化應(yīng)激、裂解，最后抑制了細胞壞死。體內(nèi)實驗也證實，RIP3缺陷小鼠和RIP3反義morpholinos通過減少JNK和Drp1的激活和異位，使體內(nèi)壞死性細胞死亡減少［16］。類似的結(jié)果也在另外兩個研究中報道，nec-1干預(yù)可以減輕APAP誘導(dǎo)肝細胞毒性，并且RIP1/RIP3通過調(diào)控JNK激活而發(fā)揮作用［14，27］，或者通過Dabrofenib干預(yù)RIPK3激酶活性也可以減輕對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的急性肝炎［28］。

3.2酒精性肝病酒精性肝病是由于長期攝入過多的乙醇而引發(fā)的肝病。前期研究表明，通過泛硫胱胺酸蛋白酶抑制劑（Pan-caspase inhibitor）抑制細胞凋亡并不能充分的預(yù)防酒精性肝損傷［29］。最近兩項研究表明，給予乙醇長期喂養(yǎng)的小鼠肝臟中能檢測到RIPK3的表達增加，與酒精性肝病患者的肝臟組織活檢結(jié)果一致［30］。此外，Ripk3缺失的小鼠緩解了酒精性肝損傷和炎癥的損害［26］。然而，Nec-1預(yù)處理并沒有對酒精性肝損傷產(chǎn)生影響。以上不同結(jié)果表明，可能RIPK以獨立形式參與酒精性肝病，或者是Nec-1藥物代謝動力學存在問題［31，32］。

3.3非酒精性脂肪肝疾病非酒精性脂肪肝主要是由于脂肪積累或胰島素抵抗而引起的一類肝臟疾?。?3］。特別是對于非酒精性脂肪性肝炎（NASH），其與炎癥和細胞凋亡造成的肝損傷增加有關(guān)。然而，最近研究表明聚酯的刺激能夠誘導(dǎo)肝細胞壞死，這一特性可以增加血清HMGB1水平并提高RIPK3的表達水平［34］。此外，RIPK3的上調(diào)已經(jīng)在人NASH和飲食性小鼠脂肪型肝炎模型中被檢測到［35］。因此，壞死性凋亡機制有助于促進了NASH肝損傷。

3.4菌血癥盡管菌血癥是危重癥患者死亡的主要原因，其病理生理學特點仍然難以捉摸。菌血癥是由急性、系統(tǒng)免疫反應(yīng)引起的多重損傷，最常見的是細菌感染，導(dǎo)致一連串的炎癥反應(yīng)事件和多器官功能衰竭［36］。大量的細胞死亡參與了多器官功能衰竭［33］。此外，膿毒癥與廣泛產(chǎn)生的反應(yīng)氧（ROS）和促炎性細胞因子TNF-α具有顯著的相關(guān)性。因此，由脂多糖或TNF-α誘導(dǎo)的動物模型常被用于模擬高度炎癥反應(yīng)［37］。

RIPK1/RIPK3依賴的壞死性凋亡與由TNF-α誘導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)綜合癥（SIRS）有著密切的關(guān)聯(lián)［31，38］。Nec-1和Nec-1s的預(yù)處理以及RIPK3缺失均能減少強烈的細胞因子反應(yīng)，降低致死率。多項研究證實，RIPK3缺失的小鼠對mTNF或mTNF/z-VAD誘導(dǎo)的SIRS起保護作用［39-41］。此外，RIPK1激酶的失活形式可以保護TNF-α誘導(dǎo)的SIRS，降低致死率，這一結(jié)果在RIPK1激酶失活的基因敲除小鼠中得到證實［39，40］。但是，在由盲腸結(jié)扎和穿刺（CLP）引起的菌血癥模型中，Ripk3缺失對動物模型的保護作用存在一定的爭議。有研究表明Ripk3缺失對CLP誘導(dǎo)的菌血癥小鼠有保護作用［38］，而另一項研究顯示不管是Ripk3缺失還是Mlkl缺失都可以降低CLP誘導(dǎo)的菌血癥的死亡率［42］。

4　以壞死性凋亡為靶點的藥物治療

壞死性凋亡的關(guān)鍵分子RIP1、RIP3和MLKL在肝臟相關(guān)疾病中的功能和確切機制還不是很清楚。壞死性凋亡特異性抑制劑小分子Nec-1在許多肝臟相關(guān)疾病條件下的保護作用已經(jīng)被報道。Nec-1是一個有效的壞死性凋亡特異性抑制劑，具體表現(xiàn)如下：①Nec-1可特異性抑制壞死性凋亡而不影響凋亡和細胞自噬；②Nec-l不影響正常細胞的普通生理學功能；③Nec-l抑制壞死性凋亡的特異性也經(jīng)過廣泛的構(gòu)效關(guān)系分析而得到很好的確證；④Nec-l通過與T-環(huán)相互作用并不影響其他功能性結(jié)構(gòu)域的特異性變構(gòu)，而能抑制RIPl的激酶活性［12，43］。

綜上所述，壞死性凋亡是一種不依賴于caspase的新型細胞死亡途徑，進一步深入研究壞死性凋亡通路在不同肝臟疾病中的確切作用，不僅有利于加深對肝臟疾病發(fā)病機制的理解和認識，而且對相關(guān)肝臟疾病治療靶點的確證以及治療藥物的研究也具有重要意義。

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（收稿：2015-12-17）

（本文編輯：陳從新）

Necroptosis and its role in hepatitis and other liver diseases

Song Jinyue，Ren Feng，Zhang Huanhu.
Department of Chinese Traditional Medicine，Second Hospital，Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，Shanxi Province，China Corresponding author:Zhang Huanhu，E-mail:zhhh31@163.com

Traditionally cell death is divided into two categories，e.g.apoptosis and necrosis.But a growing body of research results show that the necrotic apoptosis is a kind of cell death different from necrosis and apoptosis，and plays an important role in a variety of diseases.Activation of necroptosis by ligands of death receptors requires the kinase activity of RIP1，which mediates the activation of RIP3 and MLKL，two critical downstream mediators of necroptosis.Blocking the kinase activity of RIP1，a key druggable target in the necroptosis pathway，by necrostatins inhibits the activation of necroptosis and allows cell survival and proliferation in the presence of death receptor ligands.In this review，we will discuss the difference between apoptosis，necrosis and necrotizing apoptosis，and we will summarizes the mechanism by which the necrotizing apoptosis occur in liver diseases.

Hepatitis；Necroptosis；Necrosis；Apoptosis

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.05.030

國家125科技重大專項（編號：2012ZX10002004-00 6/2012ZX10004904-003-001/2013ZX10002002-006-001）；國家自然科學基金項目（編號：81270532）；北京市自然科學基金項目（編號：7162085）；首都臨床特色應(yīng)用研究項目（編號：Z161100000516113）；王寶恩肝纖維化研究基金項目（編號：CFHPC20131031）；北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才培養(yǎng)計劃（編號：2013-3-075）

030001太原市山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院中醫(yī)科（宋金玥，張桓虎）；首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院（任鋒）

宋金玥，女，27歲，碩士研究生。主要從事中西醫(yī)結(jié)合治療肝臟疾病研究。E-mail：863477249@qq.com

張桓虎，E-mail：zhhh31@163.com