沈斐斐綜述，陸倫根審校

瞬時(shí)彈性成像技術(shù)在慢性肝病肝纖維化診斷中的應(yīng)用進(jìn)展

沈斐斐綜述，陸倫根審校

肝臟纖維化程度及進(jìn)展與慢性肝臟疾病的診斷與治療密切相關(guān)。早期診斷肝纖維化程度有助于避免代償期患者向肝硬化失代償期發(fā)展，也有助于降低肝細(xì)胞癌的發(fā)生率。目前，臨床上評(píng)估肝纖維化程度的“金標(biāo)準(zhǔn)”仍為肝臟穿刺活檢，但是由于其操作的有創(chuàng)性，以及穿刺后可能出現(xiàn)的多種并發(fā)癥等多種因素的影響，限制了它在臨床研究中的使用。瞬時(shí)彈性成像技術(shù)無創(chuàng)、安全、有利于動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肝纖維化進(jìn)展、客觀評(píng)價(jià)肝臟纖維化程度，使其在國內(nèi)外得到了廣泛的認(rèn)同，在臨床上具有良好的應(yīng)用前景。

肝纖維化；瞬時(shí)彈性成像技術(shù)；無創(chuàng)診斷

慢性肝臟疾病的診斷及治療與肝臟纖維化的程度及進(jìn)展密切相關(guān)。肝纖維化是肝臟對(duì)各種慢性損傷如病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病等的修復(fù)反應(yīng)［1，2］。大量研究表明，肝纖維化、甚至早期肝硬化是慢性肝臟疾病進(jìn)程中可變的中間狀態(tài)，具有可逆性。此外，肝硬化會(huì)增加肝細(xì)胞肝癌的發(fā)生率。早期診斷肝纖維化程度有助于避免代償期患者向肝硬化失代償期發(fā)展，有助于降低肝細(xì)胞肝癌的發(fā)生率［3］。長期以來，經(jīng)皮肝臟穿刺活檢是臨床評(píng)估肝臟纖維化程度的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是由于其操作的有創(chuàng)性，穿刺后可能出現(xiàn)的出血、穿孔等并發(fā)癥，以及存在取樣誤差，評(píng)價(jià)肝纖維化程度時(shí)存在觀察者變異等多種因素的影響［4～8］，限制了它在臨床研究中的使用。近年來，肝纖維化的無創(chuàng)性診斷技術(shù)發(fā)展迅速，在臨床研究中廣受歡迎。自從使用瞬時(shí)彈性成像技術(shù)（transient elastography，TE）評(píng)估肝纖維化的程度應(yīng)用于臨床以來，得到了廣泛的認(rèn)同［9］。本文就TE在肝纖維化診斷中的價(jià)值進(jìn)行探討。

1　TE的工作原理

自1991年Ophir J et al［10］提出了“彈性成像”這一概念后，該方法在臨床研究和診斷中得到了廣泛的關(guān)注和應(yīng)用。Taylor et al［11］將其分為TE、壓迫性彈性成像技術(shù)和振動(dòng)性彈性成像技術(shù)。TE主要通過評(píng)估組織本身固有性質(zhì)或者組織硬度，以及利用組織硬度在其發(fā)生纖維化時(shí)會(huì)出現(xiàn)改變這一特點(diǎn)來對(duì)其纖維化程度作出判斷。TE主要基于一維超聲技術(shù)來測(cè)量50Hz低頻瞬時(shí)剪切波通過組織的速度。該傳播速度主要依賴于組織硬度，即彈性系數(shù)。根據(jù)公式E=3pv2，v代表超聲波通過組織速度，而p代表組織密度。瞬時(shí)剪切波的速度在組織內(nèi)隨組織硬度的變化而改變，單位以千帕（kPa）表示。其取樣區(qū)域一般為皮膚表面以下25～60 mm，大約10×40mm區(qū)域，取樣標(biāo)本量大約為經(jīng)皮肝穿刺活檢所取材的樣本量的100倍?？蓽y(cè)范圍為2.5～75 kPa，正常肝臟組織的測(cè)量值一般＜5 kPa。如果測(cè)量值超過了12～14 kPa往往代表著已經(jīng)出現(xiàn)了肝硬化。除了彈性測(cè)量值外，曲線下面積（AUROC）也是反映肝臟硬度的一個(gè)指標(biāo)。其數(shù)值超過0.9可支持肝硬化的診斷，若在0.84左右可支持存在肝纖維化［12，13］。目前廣泛使用的是由2002年Echosens公司研制的測(cè)定肝臟組織彈性的瞬時(shí)彈性成像系統(tǒng)（FibroScan，F(xiàn)S）。

2　TE在慢性肝病肝纖維化中的應(yīng)用

大量的研究結(jié)果均表明瞬時(shí)超聲成像技術(shù)通過檢測(cè)患者肝臟硬度，對(duì)肝纖維化的診斷與分期有較高的準(zhǔn)確性。該項(xiàng)技術(shù)目前在病毒性肝炎引起的肝纖維化上應(yīng)用較為廣泛。Chon et al［14］使用TE對(duì)2772例慢性乙型肝炎（chronic hepa titis B，CHB）患者的肝臟纖維化分期準(zhǔn)確性做了薈萃分析，研究顯示FS對(duì)F2期，F(xiàn)3期和F4期的AUROC平均值分別為0.859，0.887和0.929。F2期截?cái)帱c(diǎn)（cut-off value）為7.9kPa，靈敏度74.3%，特異度78.3%。F3期cut-off值為8.8kPa，靈敏度74.0%，特異度63.8%。F4期cut-off值為11.7kPa，靈敏度84.6%，特異度81.5%。Papatheodoridis et al［15］對(duì)HBeAg陰性的CHB患者使用TE測(cè)量肝臟硬度（LSM）。發(fā)現(xiàn)TE能準(zhǔn)確的診斷患者的肝纖維化程度。并認(rèn)為當(dāng)攜帶者的LSM＞6.5kPa時(shí)，有超過35%的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)LSM＞6.5kPa且HBV-DNA＞2000IU/ml，存在50%的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展成中度肝纖維化。

結(jié)果顯示TE是診斷CHB患者肝纖維化程度的有用工具。在一項(xiàng)多中心前瞻性研究［16］中，招募了來自7個(gè)研究中心共計(jì)241例CHC患者進(jìn)行了TE測(cè)定和肝臟活檢。診斷顯著肝纖維化（＞F2）的靈敏度為0.67，診斷進(jìn)展期肝纖維化（F＞3）的靈敏度為0.92，肝硬化（F4）的靈敏度0.94。研究結(jié)果表明TE對(duì)CHC患者肝纖維化分期診斷有較好的準(zhǔn)確性。

Friendrich-Rust et al用TE對(duì)肝纖維化分期的診斷價(jià)值進(jìn)行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)FibroScan對(duì)≥F2期，≥F3期和F4期的AUROC平均值分別為0.84，0.89和0.94。TE對(duì)不同類型肝病引起的肝硬化有高度的相關(guān)性，但是對(duì)不同原因引起的進(jìn)展期肝纖維化的AUROC存在顯著的異質(zhì)性（P＜0.001）［17］。根據(jù)Tsochatzis et al［18］對(duì)40例慢性肝病患者數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后可以發(fā)現(xiàn)，TE對(duì)顯著肝纖維化診斷具有79%的靈敏度（95%置信區(qū)間0.7～0.83）、78%的特異度（95%置信區(qū)間0.72～0.83），對(duì)肝硬化診斷的靈敏度為83%（95%置信區(qū)間0.79～0.86）、特異度可達(dá)89%（95%置信區(qū)間0.87～0.91）。

國內(nèi)外文獻(xiàn)也有關(guān)于瞬時(shí)彈性超聲測(cè)定原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）、原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）、非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver diseases，NAFLD）、藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）等其他慢性肝病的患者肝纖維化程度的報(bào)道。認(rèn)為TE是一種較為準(zhǔn)確的檢測(cè)肝纖維化程度的無創(chuàng)方法。Corpechot et al［19］對(duì)103例PBC患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)TE與肝穿刺活檢所得肝纖維化分期顯著相關(guān)（P＜0.0001），且LSM對(duì)嚴(yán)重進(jìn)展期肝纖維化（≥F3）以及肝硬化（F4）有高度的靈敏度和特異性，均大于90%。對(duì)輕度或顯著肝纖維化的敏感性較低。除了LSM以外，每年LSM的改變程度也與疾病的預(yù)后有很大的聯(lián)系。cutoff值每年增加2.1kPa的患者肝硬化失代償期、肝移植以及死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，較普通患者高出8.4倍。Floreani et al［20］發(fā)現(xiàn)TE是評(píng)估PBC肝纖維化程度的有效手段。對(duì)122名PBC患者使用TE進(jìn)行檢測(cè)，并與肝活檢組織下分期和Metavir評(píng)分進(jìn)行比較，對(duì)應(yīng)組織學(xué)分期F2，F(xiàn)3，F(xiàn)4期AUROC值分別為0.87，0.88，0.99。根據(jù)Metavir分期各期AUROC分別為0.89，0.92和0.99。且與Mayo顯著相關(guān)（P＜0.001）。組織學(xué)分期各期靈敏度和特異度分別為75%和93%，88%和81%，以及100%和93%。Metavir分期各期靈敏度和特異度為82%和92%，90%和92%，以及99%和94%。

Wong et al對(duì)非酒精性脂肪肝的患者使用FS進(jìn)行LSM檢測(cè)。結(jié)果表明≥F3期或者F4期AUROC值分別為0.93和0.95。cutoff值為7.9kPa，靈敏度、特異度、陽性和陰性預(yù)測(cè)率分別為91%，75%，52%和97%。且肝臟LSM不受肝脂肪變性、炎癥壞死或者體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）等影響。從研究結(jié)果可知，TE對(duì)大多數(shù)NAFLD患者來說有效。而其高陰性預(yù)測(cè)率以及陽性預(yù)測(cè)率也可作為進(jìn)展期肝纖維化的篩選試驗(yàn)。結(jié)合肝穿刺活檢分期結(jié)果，NAFLD患者肝臟硬度至少在7.9 kPa［21］。

Thiele et al認(rèn)為對(duì)于酒精性肝病的患者，TE對(duì)其是否存在纖維化、排除肝硬化方面，具有良好的診斷價(jià)值［22］。他們將199名有酒精濫用史的病人根據(jù)有無臨床癥狀，分為肝硬化高危組與低危組。使用FS測(cè)量了肝硬度值，并在第二天進(jìn)行了肝穿刺活檢，使用Ishak評(píng)分進(jìn)行病理分期。研究表明TE對(duì)嚴(yán)重肝纖維化以及肝硬化的診斷具有高度的準(zhǔn)確性（AUROC＞0.92），嚴(yán)重肝纖維化以及肝硬化的cutoff值分別為9.6kPa以及19.7kPa。

戴維佳等［23］就54例臨床診斷為DILI的患者，在肝穿刺活檢前1周內(nèi)使用FS檢測(cè)肝硬度值，并與按照Ishak評(píng)分進(jìn)行分期的肝組織病理結(jié)果進(jìn)行比較，結(jié)果表明肝臟LSM與肝纖維化分期顯著正相關(guān)（P＜0.01）。中重度肝纖維化的cutoff值為13.25kPa。AUROC值為0.954，靈敏度、特異度、陽性和陰性預(yù)測(cè)率分別為84.2%、94.3%、88.89%和91.67%。表明TE能夠較好的區(qū)分藥物性肝損傷患者是輕度或無肝纖維化或者已經(jīng)存在中重度纖維化。

Sini et al使用FS評(píng)估了35例肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson's Disease）患者的肝纖維化程度。結(jié)果表明TE是評(píng)價(jià)Wilson病患者治療和肝纖維化分期的有效方法。其顯著肝纖維化的cutoff值6.6kPa，進(jìn)展期纖維化的cutoff值8.4 kPa［24］。

國內(nèi)外大量研究表明不同程度肝纖維化患者的肝臟硬度存在顯著性差異。TE對(duì)不同病因引起的肝纖維化的分期診斷均有較高的準(zhǔn)確性。

隨著該項(xiàng)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，其臨床價(jià)值受到了專業(yè)人士廣泛的認(rèn)可。人們不再局限的將其用于肝纖維程度的診斷，也將其應(yīng)用于其他方面。瞬時(shí)彈性超聲成像在肝硬化并發(fā)癥的預(yù)測(cè)上也具有一定價(jià)值。2011年Robic et al［25］對(duì)100例慢性肝病患者同時(shí)進(jìn)行了FS和肝靜脈壓力梯度（Hepatic venous pressure gradient，HVPG）檢測(cè)。發(fā)現(xiàn)在2年隨訪期內(nèi)，有41例患者出現(xiàn)了1種以上的失代償期并發(fā)癥。根據(jù)HVPG和LSM值檢測(cè)結(jié)果所預(yù)測(cè)這些并發(fā)癥的發(fā)生率無顯著差異：AUROC分別為0.815和0.837。對(duì)出現(xiàn)僅與門脈高壓（portal hypertension，PHT）相關(guān)并發(fā)癥的預(yù)測(cè)，兩種測(cè)量方法所得發(fā)生率相似分別為：AUROC值分別為0.830和0.845。此外，Robic et al還根據(jù)LSM值將患者分為兩組，發(fā)現(xiàn)LSM＞21.1kPa的患者易出現(xiàn)失代償期并發(fā)癥，使用HVPG和LSM值預(yù)測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)組65名肝硬化患者出現(xiàn)并發(fā)癥的發(fā)生率所得結(jié)論相似。由此可以發(fā)現(xiàn)TE可以有效的預(yù)測(cè)慢性肝病患者臨床并發(fā)癥以及PHT相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。

肝硬化是發(fā)生肝細(xì)胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。Kim et al［26］使用TE對(duì)處于2876名尚無臨床肝硬化表現(xiàn)的CHB患者進(jìn)行前瞻性研究，將LSM＞13kPa的患者分為亞臨床肝硬化組，其余患者為非亞臨床肝硬化組，發(fā)現(xiàn)在平均49個(gè)月的隨訪期間，處于亞臨床肝硬化的患者HCC的發(fā)生率較非亞臨床肝硬化組有顯著差異（每年發(fā)生率為13.3‰對(duì)3.4‰，P＜0.01）。表明TE可識(shí)別處于發(fā)生HCC高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)的亞臨床肝硬化的CHB患者，用于預(yù)測(cè)HCC的發(fā)生。

Lee et al［27］對(duì)192名使用恩替卡韋抗病毒治療后產(chǎn)生完全病毒學(xué)應(yīng)答的患者使用TE進(jìn)行檢測(cè)。根據(jù)檢測(cè)結(jié)果以8.0kPa、13kPa為界分成三組，發(fā)現(xiàn)累計(jì)肝臟相關(guān)事件的發(fā)生率增加與LSM顯著相關(guān)（時(shí)序試驗(yàn)，P=0.001）。且LSM＞13kPa的患者風(fēng)險(xiǎn)比（Hazard Ratio，HR）=12.336，LSM值介于8.0～13.0 kPa的患者HR值為8.832。與LSM＜8.0 kPa的患者相比存在更大的風(fēng)險(xiǎn)。將LSM值加入REACH-B評(píng)分模型后比血清HBV-DNA水平具有更好的預(yù)測(cè)性。以上結(jié)果表明LSM在患者獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答后對(duì)肝臟相關(guān)事件有良好的預(yù)測(cè)效果。

3　TE所存在的問題

與肝臟穿刺活檢相比，TE無創(chuàng)、安全且更易于操作，并能夠快速獲得較為精確的肝纖維化的診斷結(jié)果；相較于其他無創(chuàng)診斷手段如血清學(xué)指標(biāo)、血清學(xué)模型來說，TE在肝纖維化診斷和分級(jí)、預(yù)測(cè)疾病進(jìn)程以及預(yù)后等方面具有更好的效果［28，29］。但是TE本身也存在其局限性，對(duì)肥胖、肋間隙狹窄或是存在腹水的患者進(jìn)行測(cè)量時(shí)操作失敗率較高。而且由于TE沒有二維切面圖像顯示功能，在操作過程中難以避開血管和膽管，可能會(huì)存在抽樣誤差［30］。此外肝臟是被包膜（Gliss on膜）所覆蓋的器官，當(dāng)發(fā)生水腫、炎癥、肝外膽汁淤積等組織病變時(shí)，同樣也會(huì)影響肝臟硬度測(cè)量結(jié)果［31］。Arena et al研究發(fā)現(xiàn)急性病毒性肝炎的患者在轉(zhuǎn)氨酶升高時(shí)FS檢測(cè)所得肝臟硬度值偏高，隨著治療后轉(zhuǎn)氨酶水平的下降，LSM值也逐漸下降。認(rèn)為LSM與轉(zhuǎn)氨酶水平顯著相關(guān)［32］。國內(nèi)也有學(xué)者就肝組織炎癥對(duì)CHB患者肝纖維化影響進(jìn)行研究，結(jié)果表明S1～S4各纖維化分期水平上，不同炎癥分級(jí)組間LSM值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01）。并且LSM值與炎癥分級(jí)之間呈明顯正相關(guān)，表明組織炎癥程度是影響FS測(cè)量值的重要因素，在纖維化程度相同的情況下，LSM值隨著炎癥程度的加重而增加。Millonig et al對(duì)15例肝外膽汁淤積的患者進(jìn)行FS檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)膽紅素水平與LSM值顯著相關(guān)，隨著膽紅素水平的下降患者的LSM值降低。除此，進(jìn)行TE測(cè)量前是否食物攝入也將對(duì)LSM值產(chǎn)生影響［33-36］。因此在臨床實(shí)踐中需要結(jié)合患者個(gè)人因素、臨床癥狀及其他血清學(xué)指標(biāo)等來對(duì)FS檢測(cè)所得的LSM值進(jìn)行綜合判斷，使TE可以更為準(zhǔn)確的評(píng)估患者肝臟纖維化的情況。

4　結(jié)論與展望

TE本身所具備的非創(chuàng)傷性、安全性、計(jì)算方便、利于動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肝纖維化進(jìn)展、客觀評(píng)價(jià)肝臟纖維化程度等特點(diǎn)，使其在國內(nèi)外得到了廣泛的認(rèn)同，在臨床上得以廣泛應(yīng)用。但是在臨床上單純使用一種方法仍存在很多局限性，考慮到肝臟硬度值的測(cè)量受到肥胖、腹水、肝臟炎癥等多種因素影響，因此目前TE還不能完全替代肝穿刺活檢病理學(xué)檢查。在臨床應(yīng)用時(shí)，還需要與臨床癥狀、體格檢查、血清生化指標(biāo)等相結(jié)合，以提高由于各種病因引起的肝臟纖維化的診斷率。目前，肝纖維化無創(chuàng)檢測(cè)的新診斷模型也在進(jìn)一步研究和探索中，隨著TE技術(shù)的不斷發(fā)展，檢測(cè)技術(shù)成功率的提高，相信無創(chuàng)性診斷模型也會(huì)是今后發(fā)展的主要方向，而TE技術(shù)作為重要的檢測(cè)手段，在臨床上具有良好的應(yīng)用前景。

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（收稿：2016-04-09）

（本文編輯：陳從新）

Noninvasive assessment of liver fibrosis by transient elastography in patients with chronic liver disease

Shen Feifei，Lu Lungen.
Department of Gastroenterology，F(xiàn)irst People's Hospital，Shanghai JiaoTong University School of Medicine，Shanghai 200080，China

The liver fibrosis is closely related to the diagnosis and treatment of chronic liver diseases.Early diagnosis of liver fibrosis might help patients with compensated liver functions slow down to the decompensated period，and also reduce the incidence of hepatocellular carcinoma.Liver biopsyis considered as the gold standard to assess the extent of liver damage in patients with chronic liver disease，but it is invasive.Transient elastography is a relatively novel，safe，noninvasive technique to evaluate liver stiffness.It can not only monitor the progression of liver fibrosis dynamically，but also objectively evaluate the liver damage.It is now widely used in clinic.In this review，the value of transient elastography in diagnosis of liver fibrosis was discussed.

Liver fibrosis；Transient elastography；Noninvasive assessment

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.05.031

200080上海市上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科

沈斐斐，女，25歲，博士研究生。主要從事內(nèi)科消化系統(tǒng)疾病的基礎(chǔ)和臨床研究。E-mail：fayesff@126.com

陸倫根，E-mail：lungenlu1965@163.com