張婷婷綜述，王煊審校

二肽基肽酶-4在慢性肝病發(fā)病中的作用研究進(jìn)展

張婷婷綜述，王煊審校

二肽基肽酶-4（DPP-4）是膜相關(guān)酶，又稱T細(xì)胞表面抗原CD26，在體內(nèi)廣泛分布，作用廣泛。最有代表的作用靶肽是胰高血糖素樣肽（GLP）-1，而GLP-1的失活導(dǎo)致糖耐量減低和糖尿病。除了其肽酶作用之外，DPP-4與免疫激活密切相關(guān)，結(jié)合并降解細(xì)胞外基質(zhì)，對抗抗癌劑以及脂質(zhì)積累。最近的研究表明，肝臟表達(dá)高水平的DPP-4，DPP-4在各種慢性肝?。ㄈ绫透窝撞《靖腥?、非酒精性脂肪性肝病和肝細(xì)胞癌）的發(fā)病中有一定的作用。此外，在肝臟，干細(xì)胞也表達(dá)DPP-4，提示其在肝移植中有重要作用。本文介紹了DPP-4的分布及生物活性，重點(diǎn)討論了DPP-4在慢性肝病發(fā)病中的作用以及DPP-4抑制劑的臨床應(yīng)用前景。

病毒性肝炎；非酒精性脂肪性肝病；二肽基肽酶-4；腸促胰素；胰島素抵抗

二肽基肽酶-4（Dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）是一個110kDa的細(xì)胞表明的絲氨酸蛋白酶，也稱為T細(xì)胞表面抗原CD26。一方面DPP-4在上皮細(xì)胞、腺泡細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞的頂端表面表達(dá)［1］。DPP-4通過氨基端的一個由高度糖基化區(qū)和半胱氨酸富集區(qū)形成的疏水性螺旋與膜結(jié)合。另外DPP-4也以一種可溶性的循環(huán)形式存在血漿中［2］。在嚙齒類動物和人類，DPP-4分布在肝臟、小腸，膽道，胰腺外分泌，脾，腦［3］。這種普遍的器官分布表明，DPP-4具有多種生物學(xué)活性。在健康人的肝臟，DPP-4染色最強(qiáng)的區(qū)域是肝腺泡2區(qū)和3區(qū)，而不是1區(qū)，細(xì)胞色素P450的表達(dá)，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶，谷氨酰合成酶分布具有類似的小葉異質(zhì)性［4］。這種異構(gòu)的小葉分布表明，DPP-4可能參與肝代謝的調(diào)節(jié)。此外，DPP-4在癌癥和腫瘤發(fā)展中表現(xiàn)出抑制作用，在腫瘤生物學(xué)上有重要作用，是多種腫瘤的標(biāo)志物，在某些腫瘤細(xì)胞表面，DPP-4表達(dá)水平或血漿水平增加，而在其他腫瘤則表達(dá)降低。下文中描述了DPP-4各種生物學(xué)效應(yīng)。探討在慢性肝病中的DPP-4的重要影響和DPP-4抑制劑的臨床價(jià)值。

1　DPP-4的生物性狀

DPP-4通過兩種不同的作用機(jī)制顯示其生物效應(yīng)。其一，作為跨膜蛋白，它與腺苷脫氨酶結(jié)合后活化，通過二聚化而非酶的作用傳遞細(xì)胞內(nèi)信號，激活細(xì)胞內(nèi)信號通路，該活性主要作用在T細(xì)胞。其二，DPP-4的重要生物效應(yīng)是酶功能，它既可以通過跨膜形式的分子，又可通過更小的循環(huán)可溶性式發(fā)揮其酶活性。

1.1DPP-4的肽酶活性DPP-4主要裂解肽類N-末端肽脯氨酸和丙氨酸，凡N端第2位上存在脯氨酸或丙氨酸的多肽是該酶發(fā)揮活性的主要底物，包括腸促胰素（incretin），抑制食欲的激素（神經(jīng)肽），以及趨化因子。代表性的靶肽是胰高血糖素樣肽GLP-1，GLP-2，肽YY，趨化因子配體12/基質(zhì)衍生因子-1（chemokine ligand 12/stromal-derived factor-1 CXCL12/SDF-1），P物質(zhì)。由于GLP-1刺激胰島素分泌和生物合成，增加胰島β細(xì)胞數(shù)量，延緩胃排空和腸道蠕動等作用。因此，DPP-4通過肽酶活性影響葡萄糖代謝，腸道蠕動，食欲調(diào)控，炎癥，免疫系統(tǒng)的功能和疼痛調(diào)節(jié)。

1.2DPP-4的免疫刺激活性在靜息狀態(tài)下的T細(xì)胞中，DPP-4表達(dá)下調(diào)；然而，通過白介素-12抗原或有絲分裂刺激后，T細(xì)胞中DPP-4表達(dá)上調(diào)-4激活細(xì)胞內(nèi)分子包括p56lck，磷脂酶Cγ，和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）。這種激活作用增強(qiáng)T細(xì)胞的成熟和遷移，細(xì)胞因子的分泌，抗體產(chǎn)生，B細(xì)胞免疫球蛋白亞型的開關(guān)，和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的激活［6］。此外，可溶性CD26與6-磷酸甘露糖受體結(jié)合后再與CD14+的單核細(xì)胞結(jié)合，提高其抗原提呈功能和T細(xì)胞增殖功能［7］。

1.3DPP-4對脂質(zhì)代謝的影響DPP-4通過肽類的失活（如GLP-1，神經(jīng)肽Y和肽YY）影響脂質(zhì)代謝。另外，DPP-4直接影響脂質(zhì)代謝。敲除編碼DPP-4基因直接導(dǎo)致激活過氧化物酶體增殖物激活受體α通路和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1途徑［8］的失活，從而增加脂質(zhì)過氧化，減少脂肪生成，和預(yù)防高脂飲食誘導(dǎo)的脂肪肝。

1.4DPP-4與細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)合活性優(yōu)先于膠原I、膠原III和纖維連接蛋白，DPP-4具有與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）結(jié)合的能力，包括與肝細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用［9］。假定DPP-4的結(jié)合位點(diǎn)是位于C-末端部分的分子，這與肽酶催化位點(diǎn)不同［10］。在小鼠異種移植模型中，抗DPP-4單克隆抗體通過中斷其與細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合矩陣［11］而抑制腎細(xì)胞癌生長。另一方面，過表達(dá)的DPP-4通過下調(diào)MAPK-細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)酶-1/2活性，抑制細(xì)胞遷移和侵襲，進(jìn)而誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞的凋亡［12］。因此，DPP-4在不同類型癌癥的作用機(jī)制可能不同。

1.5DPP-4的抗腫瘤活性DPP-4與血液系統(tǒng)惡性腫瘤的抗癌藥物敏感性相關(guān)。目前已與高水平抗拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱα相連，產(chǎn)生對抗抗癌藥物，使得T細(xì)胞淋巴瘤的惡性潛能增強(qiáng)［7］。采用抗DPP-4單克隆抗體治療引起的T細(xì)胞淋巴瘤的MAPK和整合素β1去磷酸化，導(dǎo)致抗腫瘤藥物敏感性增加和生存期延長［13］。類似的作用也發(fā)生在腎母細(xì)胞瘤和間皮細(xì)胞瘤中［11］。

2　DPP-4在常見慢性肝病中的作用

肝硬化患者血中可見DPP-4水平升高，與肝臟組織DPP-4表達(dá)上調(diào)相關(guān)［14］。提示DPP-4可能參與肝臟代謝的調(diào)控。下文從肝臟疾病不同的病理機(jī)制討論DPP-4的影響。

2.1慢性丙型病毒性肝炎丙型肝炎病毒感染慢性化非常普遍，在一般人群中，有85%的患者最終發(fā)展為慢性活動性肝炎和20%為肝硬化［15］。丙型肝炎病毒感染與糖尿病密切相關(guān)。據(jù)第三屆美國健康和營養(yǎng)調(diào)查顯示，年齡超過20歲共計(jì)984l名受試者中，8.4%有糖尿病，2.1%有丙型肝炎。而在感染丙型肝炎病毒的患者發(fā)展為2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)約為未感染者約3.7倍［16］。另一個由Mason et al開展的研究發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒感染患者和乙型肝炎病毒（HBV）感染患者中糖尿病的發(fā)病率分別為21%及12%，明顯高于美國，與歐洲和中東國家的報(bào)道像是。此外在2型糖尿病患者慢性丙型肝炎病毒抗體陽性的患病率介于1.78%和12.1%之間［17］。

至于丙型肝炎和糖尿病之間可能的聯(lián)系，提出了幾個假設(shè)?；诼员透窝撞《靖腥就喜⑵渌陨砻庖呒膊√岢龅谝粋€假說：因?yàn)槁员透窝撞《九c谷氨酸脫羧酶抗體區(qū)域的氨基酸序列同源性，導(dǎo)致其他自身免疫性疾病發(fā)病率的增加，由于這是其中一個重要的胰島細(xì)胞抗原，因?yàn)檫@可能導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)和β細(xì)胞（B細(xì)胞）的破壞［18］。然而，丙型肝炎主要與T2DM而不是T1DM相關(guān)，同時(shí)大多數(shù)慢性丙型肝炎病毒抗體陽性的糖尿病患者不表達(dá)抗胰島或抗谷氨酸抗體使自身免疫異常假說缺乏依據(jù)［19］。只有Hieronimus et al的研究發(fā)現(xiàn)，47名丙型肝炎病毒感染患者GADA抗體陽性［20］。然而，其他研究并沒有發(fā)現(xiàn)糖尿病患者胰島細(xì)胞抗體產(chǎn)生與合并或者不合并慢性丙型肝炎病毒之間有本質(zhì)的聯(lián)系［21］。由于丙型肝炎病毒感染的患者已經(jīng)出現(xiàn)第一時(shí)相的胰島素釋放降低，這提高了慢性丙肝患者早期B細(xì)胞功能障礙的可能性，這是第一次歸因于慢性丙型肝炎病毒對胰腺β細(xì)胞的直接感染［22］。Laskus et al研究顯示在胰腺腺泡細(xì)胞和胰管上皮細(xì)胞內(nèi)丙肝病毒RNA的存在［23］。然而，值得注意的是，由于缺少大量文獻(xiàn)提示對這些患者胰島素分泌減少，因此丙肝患者由于慢性丙型肝炎病毒直接損傷胰島進(jìn)而出現(xiàn)胰島素分泌障礙導(dǎo)致糖尿病的假設(shè)也不可能［24］。此外，慢性丙型肝炎病毒感染主要與胰島素抵抗相關(guān)，盡管機(jī)制現(xiàn)在研究中。慢性丙型肝炎病毒誘導(dǎo)THI淋巴免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)，活化腫瘤壞死因子TNF、上調(diào)白介素-6的水平。通過破壞胰島素受體底物-1的酪氨酸磷酸化進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗。影響外周組織的胰島素功能受損，肝臟糖攝取減少。此外，丙型肝炎病毒直接導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性，并最終肝纖維化，增加氧化應(yīng)激，和增加過氧化作用，引起全身炎癥反應(yīng)，所有這些都有助于胰島素抵抗的發(fā)展［11］。

研究發(fā)現(xiàn)在慢性丙型病毒性肝炎患者肝細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)DPP-4的表達(dá)水平明顯升高［25］。淋巴細(xì)胞亞群的分析表明，表達(dá)DPP-4的CD8+T細(xì)胞主要位于丙型肝炎患者肝臟的門戶和匯管區(qū)［26］。由此推測丙型肝炎病毒感染CD8+T細(xì)胞［26］，進(jìn)而引起慢性丙型病毒性肝炎患者血清DPP-4水平升高。

此外，慢性丙型病毒性肝炎感染的特征還包括葡萄耐量減低與胰島素抵抗，這與疾病進(jìn)展以及預(yù)后［27］相關(guān)聯(lián)。除了肝臟炎癥和脂肪變性，丙型肝炎病毒本身是通過損害胰島素受體底物-1/2［27］參與胰島素抵抗的進(jìn)程。研究表明丙型肝炎病毒感染是與回腸，肝臟和血清［25］中DPP-4的表達(dá)上調(diào)相關(guān)聯(lián)。用于丙肝患者抗病毒治療的干擾素能夠下調(diào)血清DPP-4水平，予以西格列汀顯著改善了慢性丙型肝炎病毒相關(guān)的糖耐量減低［28］。慢性丙型肝炎病毒感染患者血清的DPP-4活性和肝臟疾病的嚴(yán)重程度之間沒有顯著關(guān)聯(lián)，單純慢性丙型肝炎病毒感染可直接上調(diào)DPP-4的活性，從而導(dǎo)致在葡萄糖代謝障礙。

2.2非酒精性脂肪性肝病目前，非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)形式，同時(shí)也是慢性肝病最常見的病因［29］。NAFLD發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。近年來，一些學(xué)者在“二次打擊”學(xué)說基礎(chǔ)上提出了“多次打擊”學(xué)說［30］：IR啟動第一次打擊，導(dǎo)致肝臟脂肪過多積聚形成單純性脂肪肝；炎癥介質(zhì)、活性氧及凋亡機(jī)制異常為第二次打擊，引起非酒精性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）；炎癥介質(zhì)與肝臟星狀細(xì)胞相互作用引起肝纖維化，如纖維化超過肝臟的再生能力可逐漸發(fā)展為肝硬化。第三次打擊包括磷脂酶3基因的參與，和受損的肝細(xì)胞再生。少部分（29%）的非酒精性脂肪肝患者有正常的體重指數(shù)。不同的基因組研究發(fā)現(xiàn)NAFLD［31，32］遺傳易感性。因此，在NAFLD的發(fā)病中遺傳和代謝起重要作用。但近期出現(xiàn)了不同見解。已有研究證明，當(dāng)甘油三酯前體物質(zhì)在肝臟聚積以及肝臟解毒功能減弱時(shí)，飽和脂肪酸誘導(dǎo)的炎癥過程及IR可使肝臟脂肪變性向更嚴(yán)重的疾病階段發(fā)展。雖然學(xué)說不同，但均認(rèn)為IR仍是NAFLD發(fā)病過程中的關(guān)鍵因素。

研究發(fā)現(xiàn)在高糖負(fù)荷誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞中DPP-4表達(dá)，與健康人群相比，NAFLD患者肝臟DPP-4 mRNA顯著升高。盡管很多因素與NAFLD的發(fā)生相關(guān)［29］，而血DPP-4活性和肝臟DPP-4表達(dá)與肝臟脂肪變和NAFLD進(jìn)展密切相關(guān)［33］。新近研究顯示DPP-4通過滅活GLP-1和神經(jīng)肽Y、調(diào)節(jié)能量平衡影響脂質(zhì)代謝。DPP-4抑制劑可能對于機(jī)體體脂分布及肝脂肪變產(chǎn)生影響。既往研究顯示DPP-4抑制劑可以減少空腹?fàn)顟B(tài)下的脂解作用，表現(xiàn)為脂肪細(xì)胞軟脂酸流出減少，進(jìn)餐后脂肪動員增加并在骨骼中消耗。此外，與野生小鼠比較，DPP-4缺乏的小鼠的肝臟炎癥因子及細(xì)胞因子水平較低，肝臟脂肪變程度較輕。而且這些脂代謝的改變獨(dú)立于糖代謝［34］。與動物試驗(yàn)結(jié)果相類似，NAFLD患者，血及肝臟標(biāo)本中DPP-4表達(dá)與肝臟損傷的標(biāo)志物，如r-谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸轉(zhuǎn)移酶等相關(guān)，而與空腹血糖水平和糖化血紅蛋白（HbA1c）水平無關(guān)［33］。因此，NAFLD患者肝臟DPP-4水平與這些脂代謝及肝損傷直接相關(guān)。近期研究發(fā)現(xiàn)DPP-4抑制劑能夠改善小鼠和人類肝臟脂肪變。研究發(fā)現(xiàn)西格列汀能夠減低肝酶和改善肝臟氣球樣變［35］?？傮w而言，對于NAFLD患者，DPP-4抑制劑能夠修復(fù)肝臟損傷和糖耐量減低。

2.3肝細(xì)胞癌研究表明很多惡性腫瘤患者血DPP-4表達(dá)上調(diào)，如乳腺癌，腦膠質(zhì)瘤，惡性間皮瘤［36］。對于原發(fā)性肝癌，大鼠和人類的肝臟組織高表達(dá)DPP-4。而抑制原發(fā)性肝癌患者DPP-4的表達(dá)能夠抑制酪氨酸激酶活性，產(chǎn)生抗調(diào)亡的效應(yīng)。目前還不清楚DPP-4抑制劑是否直接參與原發(fā)性肝癌的回歸。但研究表明在肝癌組織旁可見顯著浸潤的CD8+T細(xì)胞，提示DPP-4抑制劑有可能改善在慢性慢性丙型肝炎病毒感染中已嚴(yán)重受損的免疫反應(yīng)［25］。盡管外源性胰島素及磺脲類降糖藥物有增加原發(fā)性肝癌的風(fēng)險(xiǎn)，而DPP-4抑制劑在大鼠中沒有增加任何腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，對于慢性丙型病毒性肝炎相關(guān)的原發(fā)性肝癌，應(yīng)用DPP4抑制劑。通過調(diào)解免疫而獲益。

2.4干細(xì)胞和肝臟再生研究發(fā)現(xiàn)肝硬化患者肝臟DPP-4表達(dá)上調(diào)［14］。盡管對于上調(diào)的DPP-4的影響并不清楚，Lee et al最近報(bào)道在人肝臟干細(xì)胞表達(dá)DPP-4，而不是CD34和CD45，這些造血肝細(xì)胞和內(nèi)皮肝細(xì)胞的標(biāo)記物。而DPP-4作為肝臟肝細(xì)胞和造血肝細(xì)胞上特殊的標(biāo)記物，提示其在慢性肝臟炎癥的修復(fù)中發(fā)揮作用。CXCL12/SDF-1引導(dǎo)造血干細(xì)胞（HSC）回巢，是重要的肝細(xì)胞再生因子。CXCL12/SDF-1是DPP-4目標(biāo)靶肽，抑制造血肝細(xì)胞/造血祖細(xì)胞種群細(xì)胞表面抑制DPP-4活性，增加CXCL12/SDF-1定向趨化，歸巢，植入。因此，抑制DPP-4可以增加HSC/造血祖細(xì)胞移植成功療效的一種有效的治療方法。DPP-4抑制劑也增加數(shù)的祖細(xì)胞，并通過抑制DPP-4，達(dá)到內(nèi)源性CXCL12/SDF-1穩(wěn)定是可以實(shí)現(xiàn)的，成武加強(qiáng)再生干細(xì)胞封存的一種可行的策略。

3　小結(jié)

DPP-4具有多種多樣的生物學(xué)效應(yīng)，組織分布較為廣泛。進(jìn)一步的探討中我們發(fā)現(xiàn)在慢性肝病DPP-4及DPP-4抑制劑可能產(chǎn)生重要的影響。DPP-4在各種慢性肝病的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，而DPP-4抑制劑似乎在慢性肝臟疾病具有有利影響。但DPP-4對于不同肝病類型的具體影響機(jī)制需要進(jìn)一步深入研究。另外的方面，DPP-4抑制劑也可以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，進(jìn)一步的研究將集中在對感染和癌變抑制DPP-4的長期管理的影響。

［1］Misumi Y，Hayashi Y，Arakawa F，et al.Molecular cloning and sequence analysis of human dipeptidyl peptidase IV a serine proteinaseonthecellsurface.BiochimBiophysActa，1992，1131：333-336.

［2］Kikuchi M，F(xiàn)ukuyama K，Epstein WL.Soluble dipeptidyl peptidaseIVfromterminaldifferentiatedratepidermalcells：purification and its activity on synthetic and natural peptides. Arch Biochem Biophys，1988，266：369-376.

［3］Drucker DJ，Nauck MA.The incretin system：glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes.Lancet，2006，368：1696-1705.

［4］Irie M，Suzuki N，Sohda T，et al.Hepatic expression of gammaglutamyl transpeptidase in the human liver of patients with alcoholic liver disease.Hepatol Res，2007，37：966-973.

［5］Yamabe T，Takakura K，Sugie K，et al.Induction of the 2B9 antigen/dipeptidyl peptidase IV/CD26 on human natural killer cells by IL-2，IL-12 or IL-15.Immunology，1997，91：151-158.

［6］Ohnuma K，Yamochi T，Uchiyama M.CD26 up-regulates expression of CD86 on antigen-presenting cells by means of caveolin-1.Proc Natl Acad Sci USA，2004，101：14186-14191.

［7］Ohnuma K，Uchiyama M，Yamochi T.Caveolin-1 triggers T-cell activationviaCD26inassociationwithCARMA1.JBiol Chem，2007，282：10117-10131.

［8］Conarello SL，Li Z，Ronan J，et al.Mice lacking dipeptidyl peptidase IV are protected against obesity and insulin resistance. Proc Natl Acad Sci USA，2003，100：6825-6830.

［9］Piazza GA，Callanan HM，Mowery J.Evidence for a role ofdipeptidyl peptidase IV in fibronectin-mediated interactions of hepatocytes withextracellularmatrix.Bio-chemJ，1989，262：327-334.

［10］Loster K，Zeilinger K，Schuppan D，et al.The cysteine-rich region of dipeptidyl peptidase IV（CD 26）is the collagen-binding site.Biochem Biophys Res Commun，1995，217：341-348.

［11］Inamoto T，YamochiT，Ohnuma K，et al.Anti-CD26 monoclonal antibody-mediated G1-S arrest of human renal clear cell carcinoma Caki2 is associated with retinoblastoma substrate dephosphorylation，cyclin-dependent kinase 2 reduction，p27（kip1）enhancement，and disruption of binding to the extracellular matrix.Clin Cancer Res，2006，12：3470-3477.

［12］Wesley UV，McGroarty M，Homoyouni A.Dipeptidyl peptidase inhibits malignant phenotype of prostate cancer cells by blocking basic fibroblast growth factor signaling pathway.Cancer Res，2005，65：1325-1334.

［13］Sato T，Yamochi T，Yamochi T.CD26 regulates p38 mitogen-activatedpr oteinkinase-dependentphosphorylationofintegrin beta1，adhesiontoextracellularmatrix，andtumorigenicityof T-anaplastic large cell lymphoma Karpas 299.Cancer Res，2005，65：6950-6956.

［14］Matsumoto Y，Bishop GA，McCaughan GW.Altered zonal expression of the CD26 antigen（dipeptidyl peptidase IV）in human cirrhotic liver.Hepatology，1992，15：1048-1053.

［15］De Marco R，Locatelli F，Zoppini G，et al.Cause-specific mortality in type 2 diabetes.The Verona Diabetes Study.Diabetes Care，1999，22：756-761.

［16］Williams I.Epidemiology of hepatitis C in the United States. Am J Med，1999，107：2S-9S.

［17］Caronia S，Taylor K，Pagliaro L，et al.Further evidence for an association between non-insulin-dependent diabetes mellitus and chronichepatitisCvirusinfection.Hepatology，1999，30：1059-1063.

［18］Rudoni S，Petit JM，Bour JB，et al.HCV infection and diabetes mellitus：influence of the use of finger stick devices on nosocomial transmission.Diabetes Metab，1999，25：502-505.

［19］Honeyman MC，Stone NL，Harrison LC.T-cell epitopes in type 1 diabetesautoantigentyrosinephosphataseIA2：potentialfor mimicry withrotavirus and other envirommental agents.Mol Med，1998，4：231-239.

［20］Strassburg CP，Obermayer-Straaub P，Manns MP.Autoimmunity in hepatitis C and D virus infection.J Viral Hepatitis，1996，3：49-59.

［21］Harman-Boehm I，Zingman L，Hilzenrat N.No evidence for anti-isletautoimmunityindiabetesmellitusassociatedwith chronic hepatitis C infection（Letter）.Hepatology，1999，30：342.

［22］Sangiorgio L，Attardo T，Gangemi R，et al.Increased frequency of HCV and HBV infection in type 2 diabetic patients.Diabetes Res Clin Pract，2000，48：147-151.

［23］Betterle C，F(xiàn)abris P，Zanchetta R，et al.Autoimmunity againts pancreatic islets and other tissues before and after interferon alphatherapyinpatientswithhepatitisCviruschronic infection.Diabetes Care，2000，23：1177-1181.

［24］Laskus T，Radkowski M，Wang LF，et al Search for hepatitis C virus extrahepatic replicationsites inpatients with acquired immunodeficiency syndrome：specific detection of negative-strand viral RNA in various tissues.Hepatology，1998，28：1398-1401.

［25］Grüngreiff K，Hebell T，Gutensohn K.Plasma concentrations of zinc，copper，interleukin-6andinterferon-γ，andplasma dipeptidyl peptidase IV activity in chronic hepatitis C.Mol Med Report，2009，2：63-68.

［26］Bonacini M，Govindarajan S，Kohla M.Intrahepatic lymphocyte phenotypes in hepatitis C virus infection：a comparison between cirrhotic and non-cirrhotic livers.Minerva Gastroenterol Dietol，2007，53：1-7.

［27］Shintani Y，F(xiàn)ujie H，Miyoshi H.Hepatitis C virus infection and diabetes：direct involvement of the virus in the development of insulin resistance.Gastroenterology，2004，126：840-848.

［28］Arase Y，Suzuki F，Kobayashi M.Efficacy and safety in sitagliptin therapy for diabetes complicated by chronic liver disease caused by hepatitis C virus.Hepatol Res，2011，41：524-529.

［29］Eguchi Y，Hyogo H，Ono M.Prevalence and associated metabolic factors ofnonalcoholicfattyliverdiseaseinthegeneral population from 2009to 2010inJapan：a multicenter large retrospective study.J Gastroenterol，2012，47：586-595.

［30］Takaki A，Kawai D，Yamamoto K.Molecular mechanisms and new treatment strategies for non-alcoholic steatohepatitis（NASH）.Int J Mol Sci，2014，15：7352-7379.

［31］Chalasani N，Guo X，Loomba R，et al.Genome-wide association study identifies variants associated with histologic features of nonalcoholicFattyliverdisease.Gastroenterology，2010，139：1567-1576.

［32］Bhatt SP，Nigam P，MisraA，et al.Geneticvariationinthe patatin-like phospholipasedomain-containing protein-3（PNPLA-3）gene in Asian Indians with nonalcoholic fatty liver disease.Metab Syndr Relat Disord，2013，11：329-335.

［33］Balaban YH，Korkusuz P，Simsek H.Dipeptidyl peptidase IV（DDP IV）in NASH patients.Ann Hepatol，2007，6：242-250.

［34］Ben-Shlomo S，Zvibel I，Shnell M.Glucagon-like peptide-1 reduceshepaticlipogenesisviaactivationofAMP-activated protein kinase.J Hepatol，2011，54：1214-1223.

［35］Yilmaz Y，Yonal O，Deyneli O.Effects of sitagliptin in diabetic patientswithnonalcoholicsteatohepatitis.ActaGastroenterol Belg，2012，75：240-244.

［36］Aoe K，Amatya VJ，F(xiàn)ujimoto N.CD26 overexpression is associated with prolonged survival and enhanced chemosensitivity in malignantpleuralmesothelioma.ClinCancerRes，2012，18：1447-1456.

［37］Gaetaniello L，F(xiàn)iore M，de Filippo S.Occupancy of dipeptidyl peptidase IV activates an associated tyrosine kinase and triggers an apoptotic signal in human hepatocarcinoma cells.Hepatology，1998，27：934-942.

（收稿：2016-04-01）

（本文編輯：李磊）

What roles does dipeptidyl peptidase-4 play in chronic liver diseases？

Zhang Tingting，Wang Xuan.
Department of Endocrinology and Metabolism Diseases，302nd Hospital，Beijing 100038，China

Dipeptidyl peptidase-4（DPP-4）is a membrane-associated peptidase，also known as CD26.DPP-4 has widespread organ distribution throughout the body and has pleiotropic effects.A representative target peptide is glucagon-like peptide-1（GLP-1），and inactivation of GLP-1 results in the development of glucose intolerance/diabetes mellitus.In addition to its peptidase activity，DPP-4 is associated with immune stimulation，binding to and degradation of extracellular matrix，resistance to anti-cancer agents，and lipid accumulation.The liver expresses DPP-4 to a higher degree，and recent studies suggest that DPP-4 is involved in the development of various chronic liver diseases such as hepatitis C virus infection，non-alcoholic fatty liver disease，and hepatocellular carcinoma.Furthermore，hepatic stem cells express DPP-4，which might plays a crucial role in hepatic regeneration.In this paper，we reviewed the tissue distribution and various biological effects of DPP-4.The impact of DPP-4 in chronic liver disease and the possible therapeutic effects of a DPP-4 inhibitor were also discussed.

Viral hepatitis；Non-alcoholic fatty liver disease；Dipeptidyl peptidase-4；Incretin；Insulin resistance

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.05.035

100039北京市解放軍第302醫(yī)院內(nèi)分泌和代謝性疾病科

張婷婷，女，33歲，博士研究生，主治醫(yī)師。主要從事內(nèi)分泌與代謝病防治研究。E-mail：zhangting835566@163.com

王煊，E-mail：endocrine@163.com