楊新明 胡長波 成垚昱

脊髓損傷機(jī)制及骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療機(jī)制的研究*

楊新明 胡長波 成垚昱

脊髓損傷（SCI）機(jī)制分為初級階段和次級階段。初級階段是不可逆轉(zhuǎn)的原發(fā)機(jī)械性損傷過程，次級階段是可逆且可控制的繼發(fā)性損傷引發(fā)的炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等生物化學(xué)反應(yīng)過程；骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以對SCI進(jìn)行干預(yù)治療，其治療機(jī)制主要為減輕SCI區(qū)炎癥反應(yīng)，抑制氧化應(yīng)激，分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子，分化成神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)軸突再生及髓鞘重新形成。SCI機(jī)制的發(fā)生是一系列多元化生物化學(xué)反應(yīng)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植對其治療具有良好的應(yīng)用前景，其機(jī)制亦是多因素協(xié)同作用的結(jié)果，但具體機(jī)制仍需要進(jìn)一步深入研究。

脊髓損傷；損傷機(jī)制；骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞；治療機(jī)制

脊髓損傷 (Spinal cord injury,SCI)是脊柱受到外力作用致受損脊髓平面以下感覺、運動、大小便功能障礙為主要臨床表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷病變。由于SCI致殘率高，臨床療效差，并發(fā)癥較多，已成為國內(nèi)外學(xué)者共同關(guān)注的重大課題。目前對SCI患者脊神經(jīng)的器質(zhì)性病變臨床上缺乏有效的治療方法。隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展，干細(xì)胞移植技術(shù)治療SCI具有良好的應(yīng)用前景，目前受最受青睞的是骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(Bonemarrowmesenchynalstemcells,BMSCs)，其比其他干細(xì)胞優(yōu)越性在于取材方便、來源較多、可自體移植、可塑性好、增殖力強(qiáng)、低免疫原性生物特性，且能在宿主內(nèi)中長期存活等諸多優(yōu)點[1]。本文現(xiàn)就BMSCs移植治療SCI機(jī)制的潛在能力及現(xiàn)階段研究成果進(jìn)行綜述。

1 SCI機(jī)制

SCI機(jī)制分為初級階段和次級階段。初級階段為原發(fā)性機(jī)械性外力致神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)損傷，引發(fā)細(xì)胞破壞死亡不可逆轉(zhuǎn)的病理生理反應(yīng)過程。次級階段為繼發(fā)性損傷后級聯(lián)分子和細(xì)胞活動引發(fā)的可逆轉(zhuǎn)且可控制的一系列生物化學(xué)反應(yīng)過程[2]。這種生物化學(xué)反應(yīng)主要有微循環(huán)缺血、炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、離子通道連續(xù)性中斷、軸索脫髓鞘、壞死、神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕形成和細(xì)胞凋亡等病理生理過程，可持續(xù)數(shù)周或數(shù)月乃至數(shù)年[3]。SCI恢復(fù)主要困難歸結(jié)于神經(jīng)軸突的再生，這些病理變化很大程度上加重了原始的損傷并且創(chuàng)造出一種阻礙了髓鞘再生微環(huán)境[4]，而受損組織的微環(huán)境中含有大量炎癥細(xì)胞，微循環(huán)缺血、炎癥反應(yīng)使得脊髓營養(yǎng)障礙，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞失去營養(yǎng)支持導(dǎo)致死亡，引起脊髓囊腔及神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕的形成[5]。而炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、細(xì)胞凋亡在繼發(fā)性損傷中起著重要作用。

1.1 炎癥反應(yīng)

介導(dǎo) SCI后炎癥反應(yīng)發(fā)生過程是除中性粒細(xì)胞參與之外，還有比較重要的腫瘤壞死因子-a(TumorNecrosisFactoralpha,TNF-a)、白細(xì)胞介素-1(Interleukin-1,IL-1)、白細(xì)胞介素-8(Interleukin-1,IL-8)和巨噬細(xì)胞參與。

TNF-a不僅是重要的炎癥介質(zhì)還是致病因子，特別在SCI次級階段的繼發(fā)性損傷炎癥反應(yīng)中扮演重要角色[6]。TNF-a也是諸多其他重要細(xì)胞因子的啟動因子，而且還可上調(diào)相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并在脊髓缺血后的白細(xì)胞浸潤和組織損傷中同樣起重要作用。研究表明，在缺血時中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)除巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞外，膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元等均可產(chǎn)生和釋放具有廣泛生物學(xué)活性的TNF-a，后者可以增加中性粒細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的黏附力并使其激活，上調(diào)更多的細(xì)胞因子產(chǎn)生[7]。缺血再灌注時的反應(yīng)性氧產(chǎn)物、免疫復(fù)合物等都促進(jìn)TNF-a的產(chǎn)生。此外，TNF-a還是一種主要的外源性促凋亡信號，其與神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞的Fas受體結(jié)合，觸發(fā)凋亡系列酶的激活，誘發(fā)凋亡的發(fā)生。

IL-1是一種單核因子，體內(nèi)主要由活化的單核一巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，而在SCI中，主要是來源于脊髓中的小膠質(zhì)細(xì)胞，SCI后l小時內(nèi)IL-1表達(dá)升高，信號通路TLR4-MyD88被IL-1受體激酶激活，從而使 TNF-a受體6出現(xiàn)表達(dá)，下游的TNF-a、轉(zhuǎn)錄因子NF-B、誘導(dǎo)IL-6、IL-12被繼續(xù)激活導(dǎo)致促炎性因子的表達(dá)[8]。

IL-12在SCI炎癥過程中具有趨化炎性細(xì)胞使其表面黏附分子表達(dá)升高，黏附更多的 T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，引發(fā)膜破裂、溶酶體酶釋放、呼吸爆發(fā)和細(xì)胞凋亡，從而又進(jìn)一步激活其他相關(guān)細(xì)胞引發(fā)負(fù)面連鎖反應(yīng)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加?。话准?xì)胞介素之間互相作用構(gòu)成錯綜復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，形成所謂的“瀑布效應(yīng)”介導(dǎo)并激化了SCI后的炎癥反應(yīng)[9]。

巨噬細(xì)胞具有誘導(dǎo)一氧化氮 (Nitric Oxide,NO)酶和合成NO功能，后者破壞細(xì)胞內(nèi)線粒體，導(dǎo)致細(xì)胞色素C釋放，激活凋亡效應(yīng)酶使細(xì)胞凋亡；在代謝過程中諸多細(xì)胞因子也產(chǎn)生一氧化氮自由基，最終亦導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[10]。

1.2 脂質(zhì)過氧化反應(yīng)

脊髓初級階段原發(fā)性損傷后氧自由基和脂質(zhì)過氧化應(yīng)激反應(yīng)是導(dǎo)致脊髓次級階段繼發(fā)性損傷的主要發(fā)病機(jī)制，大量研究也表明抗氧化藥物能明顯改善SCI情況[11]。

脊髓組織中存在較多的不飽和脂肪酸，SCI后不能及時有效清除損傷產(chǎn)生的大量游離自由基，后者極易與脊髓組織中不飽和脂肪酸產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，損害細(xì)胞膜和亞細(xì)胞膜的通透性，引發(fā)ATP生成、離子轉(zhuǎn)運功能和膜容量調(diào)節(jié)障礙，導(dǎo)致更多自由基產(chǎn)生，而后者更加重與不飽和脂肪酸脂質(zhì)過氧化反應(yīng)使神經(jīng)細(xì)胞最關(guān)鍵的呼吸鏈酶受損，引起DNA及其相關(guān)蛋白結(jié)構(gòu)鏈改變和Na-KATP酶活性抑制，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞變性、壞死。Sekhon等[12]學(xué)者認(rèn)為，脊髓急性原發(fā)性損傷后5分鐘即可產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物，損傷后1小時達(dá)高峰，其最高值可以達(dá)到未損傷脊髓的3倍，隨后峰值逐漸下降。

正常情況下機(jī)體細(xì)胞代謝產(chǎn)物自由基有高度活性，隨時被諸多過氧化酶轉(zhuǎn)化成H2O和O2或者被抗氧化劑清除。反之，SCI次級階段由于內(nèi)源性相關(guān)的過氧化酶減少和抗氧化劑的耗竭，因而無法及時將異常增多的自由基有效清除，后者誘導(dǎo)不可逆轉(zhuǎn)的細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步引發(fā)細(xì)胞死亡[13]。內(nèi)源性抗氧化劑和超氧化歧化酶對損傷缺血的脊髓組織具有保護(hù)作用，除自由基增多可造成損害外，無論是損傷區(qū)脊髓還是鄰近未損傷的脊髓，繼發(fā)性損傷與NO升高有關(guān)[14]。NO是存在于人體許多組織正常代謝中的一種特殊自由基，具有擴(kuò)張血管、免疫活性和神經(jīng)傳遞生理功能。當(dāng)NO產(chǎn)生異常增多時結(jié)合氧自由基生成活性極高的過氧化亞硝酸鹽基團(tuán)，后者對蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、DNA破壞力較強(qiáng)，誘發(fā)細(xì)胞凋亡[15]。另外，活性氧的大量釋放不但激活補(bǔ)體且可以活化的相關(guān)補(bǔ)體片段，后者促血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，被激活的中性粒細(xì)胞通過呼吸爆發(fā)又大量產(chǎn)生活性高的活性氧，使脂質(zhì)二次受到過氧化反應(yīng)損傷，即活性氧-活化補(bǔ)體片段-活化的中性粒細(xì)胞-過氧化反應(yīng)-活性氧形成惡性循環(huán)損傷機(jī)制，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)增強(qiáng)且免疫反應(yīng)持續(xù)擴(kuò)大[16]。實驗研究發(fā)現(xiàn)，在對SCI大鼠使用清除自由基藥物，能明顯降低體內(nèi)及脊髓組織中氧自由基濃度和升高超氧化歧化酶濃度。

1.3 細(xì)胞凋亡

Liu等[17]利用動物SCI模型發(fā)現(xiàn)，SCI與神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞凋亡有關(guān)。Emery等[18]首先證實在人類創(chuàng)傷性SCI后存在細(xì)胞凋亡。Bardeesy等[19]學(xué)者實驗觀察，大鼠SCI 5分鐘后未發(fā)現(xiàn)細(xì)胞凋亡，4小時后出現(xiàn)損傷處神經(jīng)元凋亡，8小時細(xì)胞凋亡達(dá)高峰；7天后發(fā)現(xiàn)無論損傷區(qū)還是鄰近損傷區(qū)幾微米節(jié)段的脊髓白質(zhì)亦出現(xiàn)膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，故SCI發(fā)生后灰質(zhì)和白質(zhì)細(xì)胞均可凋亡。少突膠質(zhì)細(xì)胞是SCI后最易受微循環(huán)變化影響的細(xì)胞，更是凋亡細(xì)胞最常見類型。Caspase蛋白酶系列的“級聯(lián)反應(yīng)”是細(xì)胞凋亡最重要的啟動因子和效應(yīng)因子，也是最重要的 ICE樣蛋白酶在細(xì)胞凋亡發(fā)生過程中發(fā)揮作用[20]。Caspase蛋白酶不僅可阻擋周圍正常細(xì)胞與凋亡細(xì)胞的聯(lián)系，抑制 DNA復(fù)制和RNA拼接，而且破壞重組細(xì)胞支架和細(xì)胞核結(jié)構(gòu)，引發(fā)凋亡細(xì)胞釋放吞噬信號，使細(xì)胞破潰、降解形成凋亡小體。Caspase-3蛋白酶在細(xì)胞凋亡多個途徑中起重要效應(yīng)作用，SCI時其活性顯著增強(qiáng)，且脊髓灰質(zhì)和白質(zhì)細(xì)胞凋亡與其激活有關(guān)，SCI后Caspase-3的表達(dá)與神經(jīng)細(xì)胞凋亡水平呈正相關(guān)，并參與SCI細(xì)胞凋亡的啟動和調(diào)節(jié)[21]。

2 BMSCs治療SCI的機(jī)制

SCI后損傷處灰質(zhì)區(qū)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生凋亡，白質(zhì)區(qū)神經(jīng)傳導(dǎo)束脫髓鞘、斷裂，神經(jīng)正常功能缺失，由于神經(jīng)元的不可再生性，損傷局部微環(huán)境發(fā)生變化使軸突再生受抑制，從而導(dǎo)致神經(jīng)不可逆損傷其功能難以恢復(fù)。通過近幾年國內(nèi)外學(xué)者的動物實驗和臨床研究已肯定了干細(xì)胞移植在治療SCI上的前景。2008年Fukuki Saito等[22]首次于人SCI的臨床試驗中應(yīng)用BMSCs獲得功能改善，研究表明BMSC治療SCI作用機(jī)制是多方面的。

2.1 分化為神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞

Woodbury等[23]于2000年首先報道了通過化學(xué)和生物誘導(dǎo)使BMSCs體外條件下分化為神經(jīng)元。大量動物實驗表明BMSCs在移植進(jìn)入損傷模型后，可以遷移至病變壞死區(qū)域，填充囊性區(qū)，減少脊髓空洞面積，阻止膠質(zhì)瘢痕的進(jìn)一步擴(kuò)大，并在局部微環(huán)境的作用下定向分化為膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元細(xì)胞促進(jìn)神經(jīng)元軸突再生，重建局部神經(jīng)回路，代償了損傷細(xì)胞的功能，即認(rèn)為是BMSCs發(fā)揮了“替代作用”[24,25]。但是諸多實驗研究[26]發(fā)現(xiàn)，BMSCs移植后存活數(shù)量較少，并且替代的膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元細(xì)胞有限，不足以完全替代受損的神經(jīng)細(xì)胞而引起明顯的功能恢復(fù)。

2.2 神經(jīng)營養(yǎng)作用

BMSCs本身亦是一種支持細(xì)胞，能分泌多種生長因子，能對多種組織起支持作用。多數(shù)學(xué)者[27,28]研究發(fā)現(xiàn)BMSCs能表達(dá)神經(jīng)營養(yǎng)因子的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 (Brainderived neurotrophic factor,BDNF)和神經(jīng)生長因子 (Nerve growth factor,NGF)的mRNA，產(chǎn)生BDNF和NGF。BDNF可以抑制局部炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡，在SCI中可促進(jìn)神經(jīng)元的存活和神經(jīng)纖維的延長，阻止神經(jīng)元胞體的萎縮，抑制且延長SCI后少突膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡。在修復(fù)SCI的過程中，遷移至損傷部位的BMSCs除直接影響并且調(diào)節(jié)損傷部位的微環(huán)境外，還能自身分泌或旁分泌血管內(nèi)皮生長因子、NGF、BDNF等多種保護(hù)性神經(jīng)營養(yǎng)因子[29]，而后者是神經(jīng)系統(tǒng)中重要的調(diào)節(jié)蛋白，血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)上調(diào)，可以促進(jìn)SCI部位微循環(huán)改善誘導(dǎo)微血管再生，而NGF、BDNF表達(dá)上調(diào)，可以促進(jìn)神經(jīng)再生，提高神經(jīng)元存活率，介導(dǎo)軸突生長，增加突觸的可塑性，激發(fā)產(chǎn)生和釋放大量神經(jīng)遞質(zhì)，為SCI修復(fù)方面發(fā)揮著重要的作用[30]。

2.3 抑制氧化應(yīng)激、減輕炎癥反應(yīng)

BMSCs具有多種分化功能的干細(xì)胞，其本身即可分泌多種具有抗氧化能力的生長因子，還可以自身分化為血管平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，直接生成新的血管為SCI缺血部位微循環(huán)建立提供新的血液和氧氣供應(yīng)，其作用抑制氧化應(yīng)激，使細(xì)胞線粒體功能得以恢復(fù)[31]。BMSCs在抑制氧化應(yīng)激的同時亦即減輕了損傷部位的炎癥反應(yīng)，另外BMSCs通過分泌相關(guān)的細(xì)胞因子和調(diào)節(jié)蛋白直接或間接下調(diào)脊髓組織中TLR4信號通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，從而減輕了脊髓繼發(fā)性損害程度[32]。

2.4 軸突再生及髓鞘重新形成

大量研究證實，移植到SCI區(qū)域的BMSCs在特定理化條件下可以誘導(dǎo)分化為少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，它們將修復(fù)和重建受損的神經(jīng)通路，而少突膠質(zhì)細(xì)胞對于脫髓鞘軸突重新髓鞘化具有重要作用[33,34]。此外，BMSCs分泌的細(xì)胞外基質(zhì)和神經(jīng)營養(yǎng)因子同樣有助于軸突和髓鞘的再生[35]。研究發(fā)現(xiàn)[36]膜型基質(zhì)金屬蛋白酶亦是BMSCs分泌的且能夠降解膠質(zhì)瘢痕和消除物理屏障，在BMSCs遷移歸巢和軸突再生過程中同樣起重要作用。SCI主要的修復(fù)途徑為損傷后殘留的神經(jīng)細(xì)胞以終末出芽方式再生，連接靶細(xì)胞，重建神經(jīng)環(huán)路，而BMSCs產(chǎn)生大量豐富的神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)如神經(jīng)營養(yǎng)因子，為修復(fù)SCI提供后勤保障。

3 展望及面臨解決的問題

BMSCs具有多分化潛能干細(xì)胞，易于分離培養(yǎng)，擴(kuò)增能力強(qiáng)，體內(nèi)移植反應(yīng)弱，無免疫排斥，不存在倫理道德問題，并且來源廣泛和取材容易方便，故在SCI治療領(lǐng)域展現(xiàn)了其良好的應(yīng)用前景。BMSCs治療SCI動物實驗和基礎(chǔ)研究雖然取得較大進(jìn)展，但是首次臨床試驗應(yīng)用其治療效果并不理想，修復(fù)損傷的脊髓功能恢復(fù)離期望值較遠(yuǎn)[37,38]。國內(nèi)外學(xué)者面臨進(jìn)一步解決的問題：①SCI機(jī)制與BMSCs治療其機(jī)制仍然需要深入研究；②BMSCs移植后存活率和分化為神經(jīng)元的比例均不高，是初始修復(fù)SCI效果不理想而需要解決的主要原因；③有待于研發(fā)有如肌基膜管（類似于神經(jīng)膜管的生物支架）、外源性或內(nèi)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、抗氧化應(yīng)激藥物等聯(lián)合輔佐BMSCs移植進(jìn)行多途徑治療SCI，以便提高臨床療效；④BMSCs雖然可以通過各種方法給予標(biāo)記，但缺乏特異的表面標(biāo)志給真正分化成神經(jīng)元的原始BMSCs鑒定仍帶來一定困難；⑤由于臨床應(yīng)用BMSCs移植治療SCI開展較少，故此療法對于修復(fù)SCI最終臨床價值的評定有待于進(jìn)一步研究。

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Spinal cord injury mechanism and mechanism of bone marrow mesenchymal stemcell transplantation therapy between research progress

Yang Xinming,Hu Changbo,Cheng Yaoli.
Department of Orthopedic,the First Affiliated Hospital of HeBei North University,Zhangjiakou Hebei,075000,China

Mechanism is divided into stages of primary and secondary spinalcordinjury.Primarystage is an irreversible process of primary mechanical damage,the secondary stage is reversible and controllable secondary injury caused by inflammation,lipidperoxidation,apoptosis andother biochemical reaction process;Between bonemarrowmesenchymal stem cell transplantation for spinal cord injury intervention treatment,its treatment mechanism is mainly to reduce area inflammation of spinal cord injury,inhibiting oxidative stress,secrete neurotrophic factors,differentiate into neurons andglial cells,topromoteaxonalregeneration and myelin formation.Diversified mechanisms of spinalcord injury(SCI) is a series of biochemical reactions,between bone marrow mesenchymal stem cell transplantation for the treatment has a good application prospect,its mechanism is also the result of the multi-factor synergism,but the specific mechanism still needs further research.

Spinal cord injury;Damage mechanism;Bone marrow mesenchymal stem cells;Treatment mechanism

R744

B

10.3969/j.issn.1672-5972.2016.06.18

swgk2016-06-00150

楊新明（1963-）男，碩士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師。研究方向：關(guān)節(jié)脊柱外科。

2016-06-29)

河北省衛(wèi)生廳二〇一一年醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點項目計劃（20110176）；2013年度河北北方學(xué)院創(chuàng)新人才培育基金項目（CXRC1322），

河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院骨科，河北張家口075000