孫鑫 沈康平金文杰 劉興振 陶海榮

低氧預(yù)處理骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞減輕脊髓缺血再灌注損傷的作用機(jī)制

孫鑫 沈康平*金文杰 劉興振 陶海榮

脊髓缺血再灌注損傷是脊柱減壓手術(shù)后常見的并發(fā)癥，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞椎管鞘內(nèi)移植為治療此損傷的有效方法之一。目前許多研究表明低氧預(yù)處理可促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞功能并減輕脊髓缺血再灌注損傷，因此本文擬就此作用的相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述。

脊髓；缺血再灌注損傷；BMSCs；低氧；預(yù)處理

脊髓缺血再灌注損傷（Spinal cord ischemia-reperfusion injury,SCII）常發(fā)生于脊髓慢性受壓患者的減壓術(shù)后早期，其發(fā)生率通常在3.5%～14.5%之間[1]，其臨床癥狀較重，可出現(xiàn)原受壓平面以下全部或部分脊髓損傷癥狀[2,3]。近年來隨著人們對脊髓損傷后病理生理機(jī)制的認(rèn)識不斷加深，對于SCII的治療方法經(jīng)歷了許多改變。目前該方面的研究熱點(diǎn)主要集中在將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（Bone marrow stem cells, BMSCs）進(jìn)行低氧預(yù)處理后，移植入椎管鞘內(nèi)治療SCII[4]。因此本文擬就低氧預(yù)處理促進(jìn)BMSCs功能并減輕SCII作用的相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 BMSCs的臨床治療應(yīng)用

BMSCs由Becker AJ等人于1963年首次報(bào)道[5]，這類細(xì)胞可以在體外培養(yǎng)、表達(dá)特定的表面抗原而且具有多向分化潛能[6]。因?yàn)?BMSCs以上的這些特性，臨床上將自體BMSCs移植入不同的部位用以治療相應(yīng)的疾病，如治療肝衰竭[7]、慢性缺血性心衰[8]、術(shù)后的皮膚缺損[9]等。在治療脊髓損傷方面，Satio F等[10]最早進(jìn)行了BMSCs鞘內(nèi)注射的臨床試驗(yàn)，隨訪期間患者感覺及運(yùn)動功能有所提高，但尚無法與自身修復(fù)所區(qū)分。在隨后的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，BMSCs移植在治療慢性期脊髓損傷方面效果不明顯[11,12]。然而在治療SCII方面，目前的研究還處于動物實(shí)驗(yàn)階段[13]。

此前的研究表明，將BMSCs注入SCII的動物模型椎管鞘內(nèi)，可有效的降低神經(jīng)功能損傷，減輕脊髓組織病變[14]。其作用機(jī)制可能涉及：抑制MMP-9和TNF-a的過度表達(dá)、分泌可溶性細(xì)胞因子（如IL-10）和神經(jīng)營養(yǎng)因子、抑制細(xì)胞凋亡和形成突觸聯(lián)系等[14-18]。為了進(jìn)一步增強(qiáng)BMSCs的作用，研究發(fā)現(xiàn)在低氧氣濃度環(huán)境中培養(yǎng)BMSCs后再移植入動物模型椎管鞘內(nèi)，發(fā)現(xiàn)動物神經(jīng)功能評分較正常氧濃度組明顯提高，證實(shí)了低氧可以促進(jìn) BMSCs發(fā)揮作用[13,19]，其可能的機(jī)制如下所述。

2 低氧預(yù)處理增強(qiáng)BMSCs減輕SCII的機(jī)制

2.1 抑制SCII炎癥反應(yīng)

SCII包括急性缺血損傷和延遲再灌注損傷兩個(gè)過程。在第一個(gè)過程中，短時(shí)間的缺血往往導(dǎo)致不可逆的神經(jīng)損傷。而在第二個(gè)過程中，再灌注會加重四肢神經(jīng)功能損傷[20]。在這兩個(gè)過程中都涉及炎癥反應(yīng)，并且目前研究認(rèn)為炎癥反應(yīng)是SCII發(fā)生的主要原因[3]。當(dāng)發(fā)生SCII時(shí)，會有大量的炎癥細(xì)胞聚集在脊髓的灰質(zhì)[21]，包括巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞[22]。這些細(xì)胞可合成大量細(xì)胞因子，如 TNF-、IL-1和 IL-6等[1,23]，促進(jìn)更多的炎癥細(xì)胞聚集，加重炎癥反應(yīng)。另外有些細(xì)胞因子可以起到減輕炎癥反應(yīng)的作用。NautaAJ等[15]研究發(fā)現(xiàn)BMSCs可分泌可溶性細(xì)胞因子 (如IL-10)，介導(dǎo)抗炎調(diào)節(jié)。王麗萍等[24]在大鼠的脊髓缺血再灌注模型中，觀察到低氧預(yù)處理組，術(shù)后24小時(shí)內(nèi)大鼠后肢神經(jīng)行為學(xué)評分和脊髓腰段組織IL-10的含量明顯提高，同時(shí)出現(xiàn)脊髓腰段前角小角質(zhì)細(xì)胞、星型膠質(zhì)細(xì)胞活化數(shù)量和TNF-、IL-1、IL-6含量降低。證明了BMSCs在低氧預(yù)處理后對大鼠的SCII有保護(hù)作用。有研究發(fā)現(xiàn)STAT3是調(diào)控IL-10生成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。若阻斷了這一信號傳導(dǎo)通路，可導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞激活，釋放TNF-、IL-l、IL-6、MCP-1、MIP-1等促炎細(xì)胞因子，引起炎性級聯(lián)反應(yīng)，通過多種途徑介導(dǎo)缺血再灌注損傷[25]。如果在低氧預(yù)處理BMSCs前分別加入STAT3抑制劑WP1066和IL-10單克隆抗體，會發(fā)現(xiàn)BMSCs的保護(hù)作用完全消失，證實(shí)了低氧預(yù)處理可以刺激 BMSCs，隨后通過 STAT3／IL-10信號通路抑制炎癥反應(yīng)，從而減輕大鼠的SCII[24]。

2.2 增強(qiáng)BMSCs向損傷組織遷移和粘附的能力

Yin F等[17,26]研究發(fā)現(xiàn)將 BMSCs移植入大鼠脊髓后，可以通過促進(jìn)神經(jīng)突起生長和再生，抑制自我吞噬和抗凋亡，減輕 SCII。然而無論通過哪種途徑，其發(fā)揮作用的前提就是向損傷部位的遷移、歸巢、定植[27]。故提高BMSCs向損傷組織遷移，并與之粘附的能力，有利于其發(fā)揮抗損傷及修復(fù)等作用。Zurita M等[28]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將BMSCs移植到脊髓損傷處后，觀察到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的動物行為學(xué)評分提高、神經(jīng)元以及星形膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志物表達(dá)增多，證實(shí)了BMSCs的修復(fù)作用。BMSCs向脊髓的定向遷移和粘附受粘著斑激酶（FAK）的影響，這一酶是在基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1 (SDF-1)與其特異性受體 CXC趨化因子受體4(CXCR4)結(jié)合時(shí)激活的[29-31]。研究大鼠的脊髓缺血再灌注模型發(fā)現(xiàn)，低氧預(yù)處理能夠明顯提高術(shù)后5天內(nèi)大鼠BMSCs中SDF-l、CXCR4和 -FAK表達(dá)，同時(shí)提高其向SDF-l遷移能力、與FN粘附能力和神經(jīng)行為學(xué)評分，并且脊髓組織BMSCs聚集度明顯升高。證明BMSCs經(jīng)低氧預(yù)處理可增強(qiáng)其向受損組織遷移，并與其粘附的能力，對大鼠的SCII有保護(hù)作用。如果在低氧預(yù)處理BMSCs前分別加入CXCR4拮抗劑AMD3100和FAK抑制劑粘著斑相關(guān)非激酶，會發(fā)現(xiàn)這一保護(hù)作用完全消失[32]。

2.3 上調(diào)血紅素氧合酶-1表達(dá)

血紅素氧合酶-1(HO-1)是一種誘生型應(yīng)激蛋白，發(fā)生SCII時(shí)其表達(dá)上調(diào)，通過抗氧化、抗炎、抗凋亡等機(jī)制，對脊髓起到保護(hù)作用[33]。有研究認(rèn)為，HO-1可以引起HIF-1、SDF-1和VEGF的表達(dá)增多，動員周邊骨髓組織釋放內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)，減輕缺血再灌注損傷[34]。低氧預(yù)處理BMSCs可以使脊髓組織HO-1mRNA及其蛋白表達(dá)上調(diào)，升高再灌注后各時(shí)點(diǎn)大鼠的神經(jīng)功能評分，減輕SCII[35]。關(guān)于HO-1上調(diào)減輕SCII的機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。

2.4 上調(diào)低氧誘導(dǎo)因子-1表達(dá)

低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)本質(zhì)為一個(gè)異源二聚體的轉(zhuǎn)錄因子，其由HIF-1和HIF-1兩個(gè)亞基組成。其活性的控制是通過不同亞基對氨基酸殘基的翻譯后修飾來實(shí)現(xiàn)的，其中起主要作用的是 亞基。Majmundar AJ等[36]研究發(fā)現(xiàn)在低氧環(huán)境中HIF-1表達(dá)量增加。其本身在組織和細(xì)胞對缺氧的適應(yīng)過程中起重要作用，其作用機(jī)制主要為對抗低氧環(huán)境，促進(jìn)新生血管的形成，重建微循環(huán)，從而減輕脊髓的損傷[37]。另外HIF-la表達(dá)的上調(diào)，還可以間接增強(qiáng)BMSCs的作用，進(jìn)一步減輕SCII。劉紅等人[38]在大鼠的脊髓缺血再灌注模型中，觀察到氯化鈷(CoCl2)化學(xué)低氧預(yù)處理可以增強(qiáng)BMSCs的細(xì)胞遷移能力。利用siRNA技術(shù)沉默HIF-l基因以及使用CXCR4抑制劑AMD3100處理后，這一作用消失。證明HIF-l是通過介導(dǎo)CXCR4表達(dá)增加發(fā)揮作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)低氧預(yù)處理可以促進(jìn)BMSCs體外增殖，減輕細(xì)胞壞死，但是對于細(xì)胞調(diào)亡無明顯影響。這一作用的機(jī)制可能與低氧預(yù)處理后HIF-1表達(dá)增加及上調(diào)其下游基因GLUT-1和VEGF表達(dá)有關(guān)低氧預(yù)處理對大鼠BMSCs增殖。另外HIF-l可以通過提高BMSCs對缺血缺氧的耐受能力，減輕SCII[39]。

由上述討論，我們可以發(fā)現(xiàn)HIF-1和BMSCs可以各自通過不同的機(jī)制，緩解脊髓缺血再灌注帶來的損傷。那么利用HIF-1作為目的基因去轉(zhuǎn)染BMSCs治療SCII則會是新的發(fā)展方向，近年來迅速發(fā)展。Zhong Q等[40]研究發(fā)現(xiàn)將HIF-1轉(zhuǎn)染BMSCs后，出現(xiàn)明顯的神經(jīng)元保護(hù)作用，并且改善低氧環(huán)境下的神經(jīng)系統(tǒng)功能。鞘內(nèi)注射HIF-1-BMSCs細(xì)胞懸液可以增高SCII大鼠的BBB評分分布區(qū)間。HE染色可見組織細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)比較完整，神經(jīng)元細(xì)胞未見明顯皺縮變形，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)可見尼氏體，遠(yuǎn)較其他各組損傷輕[41]。樊志剛等[42]嘗試用HIF-1基因修飾臍血間充質(zhì)干細(xì)胞，然后將含有此種細(xì)胞的懸浮液注入腎下腹主動脈，觀察發(fā)現(xiàn)基因轉(zhuǎn)染組BBB評分明顯升高，脊髓組織HIF-1蛋白表達(dá)上調(diào)，運(yùn)動誘發(fā)電位潛伏期縮短，波幅增加。由此我們可以看出BMSCs和HIF-1確實(shí)可以協(xié)同減輕SCII，在一定程度上保護(hù)神經(jīng)元，有利于脊髓神經(jīng)功能的恢復(fù)。并且其保護(hù)機(jī)制多有交叉，但具體機(jī)制仍有待于進(jìn)一步的研究?？赡艿臋C(jī)制包括：①受損脊髓組織中丙二醛(MDA)含量降低，超氧化物歧化酶 (SOD)活性升高[43]；②刺激VEGF的分泌，激活下游的Akt/FoxO1信號通路[40]。

3 小結(jié)與展望

總之，目前通過大量的動物實(shí)驗(yàn)，已證實(shí)低氧預(yù)處理的確可以促進(jìn)BMSCs功能并減輕SCII，其可能的機(jī)制包括：抑制SCII炎癥反應(yīng)；增強(qiáng)BMSCs向損傷組織遷移和粘附的能力；上調(diào)HO-1和HIF-1的表達(dá)。然而在低氧預(yù)處理促進(jìn)BMSCs向神經(jīng)元樣細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分化，進(jìn)而減輕SCII方面仍存在欠缺，需進(jìn)一步的探討。雖然低氧預(yù)處理增強(qiáng)BMSCs功能減輕 SCII已經(jīng)得到動物實(shí)驗(yàn)的證實(shí)，但通過BMSCs移植法治療SCII的臨床價(jià)值還須進(jìn)一步在臨床應(yīng)用試驗(yàn)中得到確認(rèn)。

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Protective mechanisms of hypoxia preconditioning on the ability of bone marrow stem cells tolerant spinal cord ischemiareperfusion injury

SunXin,ShenKangping,JinWenjie,etal.DepartmentofOrthopedics,Shanghai NinthPeople’sHospital,Shanghai JiaoTong University School of Medicine,Shanghai,201999,China

Spinalcord ischemia-reperfusioninjury(SCII)is acommon complicationafter spinaldecompressionoperation, and there are various forms of treatment.Among these methods,intrathecal transplantation bone marrow stem cells (BMSCs)isaneffectivemethod.Currently,many researchesprovethathypoxiapreconditioningcan promotetheability of BMSCs to alleviate SCII.The objective of this article is to review the relevant mechanisms of hypoxia preconditioning promoting the ability of BMSCs to reduce SCII.

Spinal cord;Ischemic reperfusion injury;BMSCs;Hypoxia;Preconditioning

R318

B

10.3969/j.issn.1672-5972.2016.06.17

swgk2016-05-00103

孫鑫（1991-）男，碩士研究生在讀。研究方向：脊柱外科。

*[通信作者]沈康平（1965-）男，博士，碩士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師。研究方向：脊柱外科。

2016-05-17)

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院骨科，上海200011