程永清，沙志濤，田有勇

帕金森病的影像學(xué)診斷

程永清，沙志濤，田有勇

既往早期帕金森?。≒D）的診斷主要依賴臨床表現(xiàn)，但隨著人們對疾病認(rèn)識的深入及影像學(xué)尤其是功能影像學(xué)的發(fā)展，以單光子發(fā)射計算機斷層顯像（SPECT/CT）、正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET/CT）、磁共振成像（MRI）及經(jīng)顱超聲顯像（TCS）等為代表的影像技術(shù)在PD早期診斷方面體現(xiàn)出了極大的價值?，F(xiàn)就PD的影像學(xué)診斷研究進展進行綜述。

帕金森?。辉\斷；影像學(xué)

帕金森病（Parkinson’s disease,PD）是第二常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性病，其病情進行性加重，缺乏根治方法，早期診斷、干預(yù)能顯著改善預(yù)后[1]。既往診斷主要依賴臨床表現(xiàn)，誤診率高。隨著影像學(xué)的發(fā)展，PD影像學(xué)診斷有了新突破。本研究將對PD的影像學(xué)診斷的研究進展進行綜述。

1 單光子發(fā)射計算機斷層顯像（single-photon emission computed tomography/CT，SPECT/CT）和正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography/CT，PET/CT）

SPECT/CT和PET/CT能選擇性地對腦內(nèi)代謝、神經(jīng)遞質(zhì)、受體及轉(zhuǎn)運體等的改變進行顯像，為PD診斷提供客觀依據(jù)。顯像手段可分為多巴胺能顯像及非多巴胺能顯像。既往以多巴胺能顯像應(yīng)用較多，可客觀反映多巴胺能神經(jīng)元缺失程度。多巴胺能顯像包括神經(jīng)遞質(zhì)功能顯像、多巴胺（dopamine,DA）受體顯像、突觸前膜多巴胺轉(zhuǎn)運體（dopamine transporter,DAT）顯像。DAT顯像是最具代表性的神經(jīng)遞質(zhì)功能顯像技術(shù)，常用示蹤劑為18F-dopa，基底節(jié)對18F-dopa攝取的多少，能反映黑質(zhì)、紋狀體突觸前多巴胺脫羧酶（dopa decarboxylase，DDC）的活性及DA神經(jīng)元數(shù)目。PD早期DA快速減退，尤以殼核為著，且從殼核后部到前部呈梯度變化，在紋狀體區(qū)表現(xiàn)為兩側(cè)不對稱。

有PET顯像發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PD出現(xiàn)臨床癥狀時，殼核區(qū)總體已缺損30%～55%，且此時DA功能衰減的過程已經(jīng)持續(xù)了6年甚至更長時間，而對18F-dopa攝取量與臨床癥狀嚴(yán)重程度相關(guān)[2]。這對于PD早期診斷及間接估算PD臨床前病程意義重大。18F-dopa顯像還證實，PD患者DA神經(jīng)元呈一定速度的衰減，殼核區(qū)（8%～12%）/年，尾狀核（4%～6%）/年，明顯高于單純年齡引起的衰減（殼核區(qū)0.5%/年，尾狀核區(qū)0.7%/年）[3]。但隨著疾病的進展，DA功能減退速度逐漸減慢，因此，有人提出PET和SPECT多巴胺能顯像隨著PD病情進展可能會變得越來越不敏感。但因基底節(jié)區(qū)對18F-dopa的攝取水平還受氨基酸脫羧酶（amino acid decarboxylase，AADC）活性及腦部相關(guān)代償功能影響，故也有人提出其并不能準(zhǔn)確衡量殘余DA神經(jīng)元數(shù)目及PD進程。

突觸前膜DAT是中樞DA神經(jīng)元突觸前的一種蛋白，能在DA神經(jīng)元發(fā)放沖動后，再攝取突觸間隙內(nèi)DA，終止細(xì)胞間信息傳遞。常用示蹤劑為[123I] β-CIT，是123I標(biāo)記的2β-甲酯基-3β-(4-碘苯基)-托烷。[123I]β-CIT DAT能準(zhǔn)確檢測突觸前DA神經(jīng)元的損傷，約95%PD患者DAT顯像呈攝取減低。Jennings等[4]發(fā)現(xiàn)，DAT用于PD診斷特異性高達(dá)100%。有研究發(fā)現(xiàn)，紋狀體對[123I]β-CIT攝取量與PD病程及運動減少、僵直、步態(tài)姿勢異常等運動癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)，但與震顫癥狀相關(guān)性不大[5]。此外有縱向研究發(fā)現(xiàn)攝取量越低患者病情發(fā)展越快，但也有諸多研究表明DAT顯像并不能評估PD預(yù)后，且臨床癥狀與顯像結(jié)果存在不一致性。總體而言，DAT-PET對PD診斷及鑒別有著較高敏感性，但由于其與臨床癥狀的一致性尚存在爭議[6,7]，且鋰劑及左旋多巴激動劑等藥物長期使用可影響DAT顯像結(jié)果[5,8]，因此，DAT顯像并不能反映PD進程及預(yù)后。

VMAT-2是突觸末梢內(nèi)囊泡的膜蛋白，監(jiān)測VMAT-2結(jié)合情況可反映DA神經(jīng)末梢丟失情況。常用示蹤劑為二羥基四苯并喹嗪（DTBZ）。PD黑質(zhì)、紋狀體中DTBZ結(jié)合明顯減少，以殼核后部最顯著。因其不受藥物及其它因素影響，被視為檢測PD患者DA神經(jīng)元數(shù)目的最可靠指標(biāo)[2]。

值得注意的是，以上3種顯像手段對于鑒別PD與其他退行性帕金森綜合征,如多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy,MSA)、進行性核上性麻痹(progressive paralysis on nuclear,PSP)和皮質(zhì)基底節(jié)變性(cortical degeneration in basal ganglia,CBD)等,沒有明顯作用，因為它們有著類似的黑質(zhì)、紋狀體通路的損傷[9]。但是，DA受體D2、D3顯像，對于鑒別PD與其他退行性帕金森綜合征卻有著顯著的優(yōu)勢，示蹤劑是123I-IBZM。早期的研究表明，PD患者紋狀體區(qū)D2/D3受體明顯上調(diào)，而MSA、PSP則相對減少，這種方法的診斷準(zhǔn)確性高達(dá)90%，許多近期的研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)其鑒別準(zhǔn)確性有所降低（75%～82%）[10]。

最具代表性的非多巴胺能顯像為葡萄糖代謝顯像，常用示蹤劑為18F-氟脫氧葡萄糖（18F-FDG）。葡萄糖代謝活性的變化在PD早期即發(fā)生且隨著疾病呈非線性變化。這些變化包括丘腦底核、蒼白球、腦橋、運動皮質(zhì)區(qū)域代謝增加，及前額葉和頂葉區(qū)域代謝的減低。有研究發(fā)現(xiàn)，18F-FDG SPECT可在PD出現(xiàn)臨床癥狀前5年即檢測到相應(yīng)腦區(qū)代謝變化。代謝顯像可以用于測量腦部葡萄糖的代謝消耗。由于PD與其他退行性帕金森綜合征腦部葡萄糖代謝變化的發(fā)生部位不同，故其在鑒別診斷方面有較高敏感性和特異性。有研究發(fā)現(xiàn)，其對于PD診斷敏感性及特異性分別為75%、100%，對MSA為100%、87%，對PSP為86%、94%。對這幾種疾病鑒別診斷也有著86%的敏感性及91%的特異性。且其重復(fù)性好，與PD嚴(yán)重程度相關(guān)性高，有助于監(jiān)測病情進展，評估藥物療效[3]。

此外，近年人們發(fā)現(xiàn)，膽堿能顯像、血清素受體顯像等對PD的診斷也有一定的意義，且與PD非運動癥狀關(guān)系密切。例如，膽堿能顯像對于亞臨床癡呆敏感，在伴智能減退的PD患者，其降低的皮質(zhì)乙酰膽堿酯酶活性往往與智能相關(guān)評分呈現(xiàn)相關(guān)性。血清素受體顯像表明，患者震顫癥狀嚴(yán)重程度與紋狀體區(qū)血清素系統(tǒng)功能減退相關(guān)，而與多巴胺能的功能異常無明顯相關(guān)。去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體活性顯像發(fā)現(xiàn)，邊緣去甲腎上腺素能減退與PD的抑郁癥狀相關(guān)。

目前，PET和SPECT仍是PD診斷最敏感、有效的顯像技術(shù)，但高技術(shù)要求、昂貴的費用等限制了它的使用。

2 磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）

傳統(tǒng)MRI信噪比及空間分辨率低，很難發(fā)現(xiàn)PD腦區(qū)的異常。隨著技術(shù)發(fā)展，諸多先進MRI技術(shù)被用于PD早期診斷。

結(jié)構(gòu)MRI已經(jīng)證實可以幫助我們在PD、MSA、正常人中鑒別出PSP，對PSP的鑒別敏感性達(dá)到74%～83%、特異性達(dá)到79%～94%，主要依據(jù)大腦腳區(qū)域的萎縮，而依據(jù)皮質(zhì)下運動區(qū)萎縮部位的不同能準(zhǔn)確鑒別PD、MSA、PSP，準(zhǔn)確率高達(dá)92%。高場MRI有著更高強度、更高靈敏度的信號，有人用7T MRI顯像發(fā)現(xiàn)，它能顯著增加腦部結(jié)構(gòu)分辨率及對比度，使基底節(jié)結(jié)構(gòu)形態(tài)更清晰，使PD診斷準(zhǔn)確性得到了進一步提升[11]。另外，PD基底節(jié)存在異常鐵沉積，腦鐵成像、磁敏感加權(quán)成像（magnetic sensitive weighted imaging，SWI）、核磁轉(zhuǎn)移成像（nuclear transfer imaging,MT）等因?qū)﹁F沉積的高敏感性，能顯示PD腦區(qū)異常[12,13]。弛豫時間的變化能間接反映腦部鐵沉積情況。由于紋狀體腦區(qū)黑質(zhì)纖維的缺失，早期PD在DWI、DTI上表現(xiàn)為部分各向異性（FA）減少而擴散系數(shù)無改變，這一特征性表現(xiàn)有助于PD鑒別診斷，其敏感性和特異性高達(dá)90%～100%[14]。此外，PD患者的靜息態(tài)MRI也表現(xiàn)出特定腦區(qū)的功能異常且與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)[15]。

磁共振光譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）對PD有高敏感性和特異性。它利用MRI成像和化學(xué)位移作用來反映組織代謝、生化改變，對特定化合物定量分析。1H-MRS可檢測腦組織N-乙酰天冬氨酸（N-acetyl aspartate,NAA）、肌酸（creatine, Cr）、膽堿（choline,Cho）等物質(zhì)含量變化。臨床主要采用NAA/Cr比值或Cho/Cr比值作為評價指標(biāo)，反映神經(jīng)元、髓鞘完整性及退行病變程度。PD雙側(cè)基底節(jié)NAA/Cr顯著減低，提示基底節(jié)DA神經(jīng)元變性缺失[16-18]。另一項研究也表明，利用MRS可鑒別MSA-P與PD，MSA-P的質(zhì)子密度異常高信號（83%敏感性、100%特異性）。

隨著更多功能MRI技術(shù)的發(fā)展，其在PD診斷方面的敏感性及特異性得到了極大的提高。

3 經(jīng)顱超聲顯像（transcranial sonography,TCS）

黑質(zhì)區(qū)超聲顯像（the substantia nigra area transcranial sonography，SN-TCS）被認(rèn)為是一項有效且無創(chuàng)的診斷手法。有報道認(rèn)為，SN區(qū)的高回聲信號可出現(xiàn)在超過90%的原發(fā)性PD，因此可作為PD早期的診斷依據(jù)[19]。TCS更被歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟等組織推薦用于PD早期診斷及高危人群監(jiān)測[20]。

Becker首次發(fā)現(xiàn)TCS顯示PD的黑質(zhì)區(qū)存在高回聲，之后諸多研究證實這一變化[21,22]。Berg等[21]為期37個月的試驗表明，TCS發(fā)現(xiàn)高回聲者3年內(nèi)罹患PD的相對風(fēng)險是沒有高回聲者的17倍。但近期的一些研究卻得出了有悖于前的結(jié)論，因此，TCS對于PD早期診斷的準(zhǔn)確性仍有爭議。Bouwmans等[23]進行的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)異常SN-TCS對于早期PD診斷敏感性及特異性僅為40%和61%，陽性及陰性預(yù)測率則僅為53%和48%，根本不足以為臨床診斷提供依據(jù)。Liu等[24]也進行了類似研究并將TCS與DAT進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TCS的診斷敏感性及特異性均較低，兩者的診斷一致性也較差，因此TCS不足以作為PD診斷工具。

此外，TCS高回聲區(qū)與PD病情的相關(guān)性也存在爭議。有研究認(rèn)為PD中腦黑質(zhì)區(qū)的異常高回聲面積隨著疾病進展而擴大，也有研究認(rèn)為這些異常高回聲在PD病程中相對穩(wěn)定。還有研究認(rèn)為TCS高回聲信號的敏感性對于不同人種及不同PD亞型均存在差異[25,26]。

總而言之，中等強度的敏感性和特異性，較低的陰性預(yù)測率，意味著TCS并不能作為早期PD的診斷工具。TCS陰性也不能排除PD診斷。但是，相比于DAT，TCS更便捷快速且無創(chuàng)、價格低廉，可作為PD早期的一個篩查工具。

現(xiàn)階段，PD的診斷仍以臨床診斷為主結(jié)合影像學(xué)等多種手段，但誤診率仍高。影像學(xué)技術(shù)作為PD的一項客觀診斷指標(biāo)，對于提高PD診斷準(zhǔn)確率意義重大。

[1]Berg D,Lang AE,Postuma RB,et al.Changing the research criteria for the diagnosis of Parkinson’s disease:obstacles and opportunities[J].Lancet Neurol,2013,12:514-524.

[2]Perlmutter JS,Norris SA.Neuroimaging biomarkers for Parkinson disease:Facts and fantasy[J].Ann Neurol,2014,76:769-783.

[3]Wang J,Hoekstra JG,Zuo C,et al.Biomarkers of Parkinson’s disease: current status and future perspectives[J].Drug Discov Today,2013,18: 155-162.

[4]Jennings DL,Seiby JP,Oakes D,et al.(123I)beta-CIT and single-photonemission computed tomographic imaging vs clinical evaluation in Parkinsonian syndrome:unmasking an early diagnosis[J].Arch Neurol,2004,61: 1224-1229.

[5]Ba F,Martin WR.Dopamine transporter imaging as a diagnostic tool for parkinsonism and related disorders in clinical practice[J].Parkinsonism Relat Disord,2015,21:87-94.

[6]Marek K,Seiby J,Eberly S,et al.Longitudinal follow-up of SWEDD subjects in the PRECEPT Study[J].Neurology,2014,82:1791-1797.

[7]Kordower JH,Olanow CW,Dodiya HB,et al.Disease duration and the integrity of the nigrostriatal system in Parkinson’s disease[J].Brain,2013, 136:2419-2431.

[8]de Verdal M,Rendrd D,Collombier L,et al.I123-FP-CIT single-photon emission tomography in patients with long-standing mixed tremor[J].Eur J Neurol,2013,20:382-388.

[9]Roberto C.Carlo R,Daniela F,et al.Dopamine transporter SPECT imaging in corticobasal syndrome[J].PLoS One,2011,6:e18301.

[10]Perju-Dumbrava LD,Koyacs GG,Susanne P,et al.Dopamine transporter imaging in autopsy-confirmed Parkinson's disease and multiple system atrophy[J].Mov Disord,2012,27:65-71.

[11]Stéphane L，Enic B,Cyril P，et al.7 tesla magnetic resonance imaging:A closer look at substantia nigra anatomy in Parkinson's disease[J].Mov Disord,2014,29:1574-1581.

[12]Tambasco N,Nigro P,Romoli M,et al.Magnetization transfer MRI in dementia disorders,Huntington's disease and parkinsonism[J].J Neurol Sci, 2015,353:1-8.

[13]Meijer FJ,van Rumund A,Fasen BA,et al.Susceptibility-weighted imaging improves the diagnostic accuracy of 3T brain MRI in the work-up of Parkinsonism[J].AJNR Am J Neuroradiol,2015,36:454-460.

[14]Sch?fer A,Forstmann BU,Neumann J,et al.Direct visualization of the subthalamic nucleus and its iron distribution using high-resolution susceptibility mapping[J].Hum Brain Mapp,2012,33:2831-2842.

[15]康德智,王芳玉,陳富勇,等,帕金森病患者靜息態(tài)功能磁共振的研究[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2015,14:136-140.

[16]Jon SA,Stephane L,Stofella AP.Imaging insights into basal ganglia function,Parkinson's disease,and dystonia[J].Lancet,2014,384:532-544.

[17]Nadya P,Cécile G,Daniel GL,et al.A review of the use of magnetic resonance imaging in Parkinson's disease[J].Ther Adv Neurol Disord,2014, 7:206-220.

[18]王琿,唐榮華,馬育林,等,磁共振擴散張量成像及波譜分析在帕金森病早期診斷中的應(yīng)用[J].神經(jīng)損傷與功能重建,2015,10:46-49.

[19]Gaenslen A,Unmuth B,Godau J,et al.The specificity and sensitivity of transcranial ultrasound in the differential diagnosis of Parkinson's disease: a prospective blinded study[J].Lancet Neurol,2008,7:417-424.

[20]Berardelli A,Wenning GK,Antonini A,et al.EFNS/MDS-ES recommendations for the diagnosis of Parkinson's disease[J].Eur J Neurol,2013, 20:16-34.

[21]Berg D,Godau J,Walter U.Transcranial sonography in movement disorders[J].Lancet Neurol,2008,7:1044-1055.

[22]Bor-Seng-Shu E,Pedroso JL,Andrade DC,et al.Transcranial sonography in Parkinson's disease[J].Einstein,2012,10:242-246.

[23]Bouwmans AEP,Vlaar AMM,Mess WH,et al.Specificity and sensitivity of transcranial sonography of the substantia nigra in the diagnosis of Parkinson's disease:prospective cohort study in 196 patients[J].BMJ Open, 2013,3:70-71.

[24]Liu P,Li X,Li FF,et al.The predictive value of transcranial sonography in clinically diagnosed patients with early stage Parkinson's disease: Comparison with DAT PET scans[J].Neurosci Lett,2014,582:99-103.

[25]Schweitzer KJ,Hilker R,Walter U,et al.Substantia nigra hyperechogenicity as a marker of predisposition and slower progression in Parkinson’s disease[J].Mov Disord,2006,21:94-98.

[26]Huang YW,Jeng JS,Tsai CF,et al.Transcranial imaging of substantia nigra hyperechogenicity in a Taiwanese cohort of Parkinson’s disease[J]. Mov Disord,2007,22:550-555.

（本文編輯：雷琪）

R741;R742.5

A DOI 10.16780/j.cnki.sjssgncj.2016.02.019

南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第一醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科南京 210006

2015-06-09

田有勇tyy9956@163.com