王?；劬C述 王素匣審校

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·綜述與講座·

神經(jīng)免疫機(jī)制在癌癥疼痛中的研究進(jìn)展

王?；劬C述 王素匣審校

癌癥;移植物抗宿主病;神經(jīng)免疫;疼痛

免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)在疼痛的過程中扮演著重要的作用，兩者的相互作用均促使了疼痛的發(fā)展。在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)存在多種與疼痛有關(guān)的衛(wèi)星細(xì)胞和免疫細(xì)胞，如星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，其均對(duì)神經(jīng)元功能有著很大的影響[1]。神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)的相互作用不僅介導(dǎo)著機(jī)體炎性及神經(jīng)性的疼痛的發(fā)生，而且與在癌癥及其治療過程疼痛的產(chǎn)生也密切相關(guān)。目前認(rèn)為，引起癌癥疼痛的主要原因包括化療引起的周圍神經(jīng)病變(CIPN)、放射治療的不良反應(yīng)、持續(xù)性術(shù)后疼痛和疾病直接引起的疼痛[2-3]。在這些疼痛產(chǎn)生的過程中，免疫細(xì)胞介導(dǎo)的過程發(fā)揮著重大的作用。鑒于此，本文將從神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)相互作用的視角綜述兩者在多種癌癥疼痛中的作用，以期為癌癥疼痛的治療提供潛在的新型靶標(biāo)，并改善癌癥疼痛的管理。

1 神經(jīng)免疫相互作用和原發(fā)性腫瘤引起的疼痛

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為引起癌癥疼痛的主要原因是不斷增長的腫瘤所導(dǎo)致的局部組織破壞和對(duì)神經(jīng)纖維的直接壓迫。然而，隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)癌癥疼痛具有獨(dú)特的特征，其本質(zhì)與其他普通疼痛不同[4-6]。在腫瘤的發(fā)展階段，直接的生理效應(yīng)和其與宿主環(huán)境的相互作用均會(huì)引起疼痛的產(chǎn)生。惡性細(xì)胞、免疫細(xì)胞、間葉細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞均屬于宿主衍生基質(zhì)類型，其影響腫瘤的發(fā)展。在此過程中，常伴隨著腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞(TILs)的滲透。惡性細(xì)胞、腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞和腫瘤基質(zhì)細(xì)胞均能產(chǎn)生很多疼痛調(diào)節(jié)劑，并釋放到腫瘤微環(huán)境中，促使著腫瘤與相鄰細(xì)胞的相互作用，使腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散[7-8]。這些物質(zhì)包括內(nèi)皮素，α腫瘤壞死因子(TNFα)，前列腺素，白細(xì)胞介素-1和白細(xì)胞介素-6，β轉(zhuǎn)化生長因子(的TGFβ)和氫離子[9]。黑色素瘤、前列腺癌、甲狀腺癌、胃癌、胰腺癌、肺癌和結(jié)腸癌等一些惡性腫瘤細(xì)胞均會(huì)釋放神經(jīng)元營養(yǎng)因子，如神經(jīng)生長因子(NGF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白3和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白4。這些物質(zhì)進(jìn)而影響腫瘤附近神經(jīng)元的生長和神經(jīng)的傳遞。因而疼痛的產(chǎn)生不僅是由腫瘤部位釋放的物質(zhì)導(dǎo)致，而且神經(jīng)調(diào)節(jié)的出現(xiàn)進(jìn)一步放大了疼痛的程度[10]。

2 癌癥治療過程中神經(jīng)免疫對(duì)疼痛的影響

大多數(shù)腫瘤可以通過手術(shù)達(dá)到完全治愈或在一定時(shí)間內(nèi)得到有效控制。外科手術(shù)所造成的組織破壞可以引起復(fù)雜和迅速的細(xì)胞免疫，從而促進(jìn)傷口的快速愈合。免疫細(xì)胞如肥大細(xì)胞、皮膚樹突細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等在手術(shù)微環(huán)境中大量繁殖，產(chǎn)生并釋放大量的促炎介質(zhì)和信號(hào)分子。這些介質(zhì)具有促使循環(huán)細(xì)胞聚集到傷口部位，控制細(xì)胞增殖，引起術(shù)后急性疼痛[11]。表皮、真皮和深層結(jié)構(gòu)布滿大量傳導(dǎo)痛覺沖動(dòng)的神經(jīng)纖維，這些無髓神經(jīng)纖維在炎癥區(qū)域充當(dāng)外周傳入疼痛傳感器，接受信號(hào)分子如腫瘤壞死因子，白介素-1β和白介素-6的刺激。此外，小神經(jīng)纖維通過釋放神經(jīng)肽比如P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽直接放大手術(shù)部位細(xì)胞的變化，即所謂的神經(jīng)源性炎癥[12]。小神經(jīng)纖維的傳出和傳入功能和傷口部位免疫細(xì)胞數(shù)量的相互作用影響急性疼痛的變化。急性疼痛隨著傷口的愈合和免疫細(xì)胞消散而逐漸消失，然而一些患者仍然會(huì)出現(xiàn)術(shù)后持續(xù)性疼痛。在一些高風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)如胸廓切開術(shù)和截肢手術(shù)中，術(shù)后持續(xù)性疼痛的發(fā)生率大于50%[13]。急性疼痛向術(shù)后持續(xù)性疼痛的轉(zhuǎn)換機(jī)理尚不十分清楚，但可以明確的是，神經(jīng)免疫的相互作用在手術(shù)導(dǎo)致外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)的過程中發(fā)揮著重要的作用。手術(shù)部位感覺神經(jīng)的損傷和炎癥可以導(dǎo)致局部的神經(jīng)過敏和異常的神經(jīng)信號(hào)傳輸，這些神經(jīng)持續(xù)性的異常信號(hào)傳輸可以導(dǎo)致脊髓和腦部中樞神經(jīng)過敏[14]，隨后疼痛和非疼痛感覺神經(jīng)的信號(hào)就會(huì)被放大，從而導(dǎo)致患者的疼痛感覺加劇。而在最初短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的神經(jīng)元損傷和神經(jīng)元基因表達(dá)的改變進(jìn)一步增強(qiáng)了突觸耦合和感覺神經(jīng)的信號(hào)。

3 化療所致外周神經(jīng)病變(chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN)

使用細(xì)胞毒性化療藥物目前依然是治療癌癥的重要手段之一，然而這些藥物會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，其中常見的副反應(yīng)是化療所致周圍神經(jīng)病變(CIPN)，最常見的臨床表現(xiàn)為感覺障礙，如麻木，感覺異?；蚴谴掏碵15]。使用的化療劑、給藥方案、一些合并癥如糖尿病都能影響化療所致周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率。臨床發(fā)現(xiàn)CIPN患者受損神經(jīng)的周圍會(huì)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致背根神經(jīng)節(jié)的細(xì)胞群體發(fā)生改變，包括活化巨噬細(xì)胞的數(shù)量的增加，部分神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)功能障礙；在嚴(yán)重情況下，脊髓內(nèi)的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞也可能出現(xiàn)功能障礙。這種細(xì)胞群體的變化會(huì)導(dǎo)致不正常的細(xì)胞信號(hào)以及與疼痛和細(xì)胞死亡相關(guān)的介質(zhì)和基因的表達(dá)，比如神經(jīng)生長因子的減少，白介素-1β、白介素-6、白介素-8、腫瘤壞死因子α水平的變化以及促凋亡基因的激活[16]。進(jìn)一步的研究顯示，免疫細(xì)胞參與化療引起的周圍神經(jīng)病變，在化療引起的周圍神經(jīng)病變動(dòng)物模型和其它小纖維神經(jīng)病變模型中，感覺神經(jīng)周圍的皮膚朗格漢斯細(xì)胞處于激活狀態(tài)；在臨床研究中，多種條件引起的小纖維神經(jīng)病變患者的朗格漢斯細(xì)胞數(shù)量也有所增加，但這些抗原呈遞細(xì)胞對(duì)CIPN的病理生理學(xué)的影響仍不清楚[17]。當(dāng)前治療CIPN相關(guān)疼痛的治療對(duì)策是預(yù)防性治療和對(duì)癥治療，其治療效果均有限。未來的治療方法可能是使用緩解神經(jīng)炎癥的藥物。有報(bào)道指出靜脈注射免疫球蛋白可緩解某些藥物引起的CIPN的癥狀，表明免疫系統(tǒng)在緩解CIPN癥狀方面有一定的作用。

4 轉(zhuǎn)移性骨腫瘤和相關(guān)的疼痛

乳腺癌細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞和肺癌癌細(xì)胞等向骨骼轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散是比較常見的，很容易引起骨疼痛[18]。原發(fā)性骨腫瘤如骨髓瘤，骨肉瘤和尤文氏肉瘤也會(huì)引起嚴(yán)重的骨痛(CIBP)。癌癥誘導(dǎo)的骨疼痛的病理和生理學(xué)很復(fù)雜，涉及炎癥反應(yīng)和神經(jīng)性疼痛的發(fā)生，與此同時(shí)還與組織破壞和中樞神經(jīng)化學(xué)變化有關(guān)。隨著對(duì)癌癥骨痛機(jī)理的認(rèn)識(shí)的慢慢深入，引起癌癥骨痛的多方面因素也慢慢清晰。研究顯示，生長的腫瘤使骨膜解剖結(jié)構(gòu)和局部組織的破壞、感覺神經(jīng)支配的改變以及促炎癥信號(hào)分子的釋放在癌癥骨痛的發(fā)生過程中發(fā)揮著協(xié)同作用[19-20]。骨微環(huán)境為腫瘤細(xì)胞提供了一個(gè)良好的環(huán)境，在這個(gè)環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞釋放的信號(hào)蛋白如核因子κB受體活化因子及其配體、白細(xì)胞介素1、白細(xì)胞介素6和TGF-β誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化和活化，增加骨質(zhì)破壞及生長因子和離子鈣的釋放，這些都可以促進(jìn)轉(zhuǎn)移部位腫瘤的生長。隨著腫瘤的生長，皮質(zhì)骨受到破壞，相關(guān)的骨膜也會(huì)發(fā)生炎癥反應(yīng)破壞。在骨髓、皮質(zhì)和骨膜上存在豐富的初級(jí)傳入神經(jīng)，其作為感受器，具有重要的調(diào)節(jié)作用。腫瘤部位的神經(jīng)纖維出現(xiàn)病理性出芽和重組，同樣可以觀察到神經(jīng)瘤樣結(jié)構(gòu)的形成，這一過程受到腫瘤基質(zhì)細(xì)胞分泌的神經(jīng)生長因子的刺激，在癌癥骨痛小鼠模型中，給予神經(jīng)生長因子特異性抗體后，這一過程受到明顯的減弱[21-22]。此外，一些促痛覺過敏介質(zhì)可以敏化神經(jīng)，降低興奮閾值。破骨細(xì)胞、原始細(xì)胞、腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞及免疫細(xì)胞釋放的前列腺素、內(nèi)皮素、緩激肽、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)均匯集在轉(zhuǎn)移瘤部位。破骨細(xì)胞和轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞進(jìn)一步通過刺激感覺神經(jīng)元及其纖維表達(dá)的瞬時(shí)受體電位香草酸受體1(TRPV1) 進(jìn)一步加重疼痛。在骨轉(zhuǎn)移癌患者的背根神經(jīng)節(jié)和脊髓背角中的神經(jīng)細(xì)胞和支持細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)明顯的重組。免疫組化研究顯示在癌癥骨痛模型動(dòng)物中，背根神經(jīng)節(jié)中的環(huán)腺苷酸依賴性轉(zhuǎn)錄因子(ATF-3，神經(jīng)元損傷的標(biāo)志物)的水平上調(diào)，脊髓背角中的C-Fos蛋白(神經(jīng)元活性的標(biāo)志物)的表達(dá)增加[23]。神經(jīng)元表面的鈉離子通道Nav 1.8表達(dá)的增加促進(jìn)了背根神經(jīng)節(jié)中神經(jīng)元興奮狀態(tài)的改變。進(jìn)一步的研究表明，骨轉(zhuǎn)移癌疼痛患者的脊髓背角膠狀質(zhì)內(nèi)興奮性纖維突觸發(fā)生獨(dú)特的變化，導(dǎo)致脊髓敏感化，痛覺調(diào)制和痛覺傳遞改變。

5 癌癥骨痛中與神經(jīng)免疫作用相關(guān)的治療靶點(diǎn)

盡管發(fā)現(xiàn)了多個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)，然而自阿片類藥物引入到臨床，對(duì)癌癥骨痛的管理并沒有明顯的改善。生物藥物比如狄諾塞麥，一種單克隆抗體，特異性的抑制核因子κB受體活化因子及其配體，在治療癌癥骨痛的臨床試驗(yàn)中取得令人滿意的效果。以神經(jīng)生長因子(NGF)為靶點(diǎn)的尼珠單抗(tanezumab)，被證實(shí)可以減少癌癥骨痛模型動(dòng)物中傷害性感受器發(fā)芽，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中評(píng)價(jià)也得到證實(shí)[24]。

總之，隨著對(duì)癌癥及癌癥疼痛的了解越來越深入，從分子和細(xì)胞水平闡明腫瘤細(xì)胞與宿主免疫和神經(jīng)系統(tǒng)之間的密切聯(lián)系顯得愈發(fā)重要[25]。釋放到腫瘤微環(huán)境中的可溶性介質(zhì)促進(jìn)了腫瘤的生長和擴(kuò)散，并產(chǎn)生癌癥疼痛，常見的信號(hào)通路，信號(hào)分子和細(xì)胞類型參與了這一病理過程，從而導(dǎo)致了腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移，以及癌癥疼痛的產(chǎn)生[26]。此外，過去的觀點(diǎn)認(rèn)為，化療引起的周圍神經(jīng)病變、原發(fā)腫瘤疼痛、持續(xù)性術(shù)后疼痛是由不同的病理過程引起，然而現(xiàn)在的研究證實(shí)這些疼痛的產(chǎn)生與神經(jīng)免疫之間的相互作用有極大的相似性，但不同類型的癌癥疼痛還是有不同之處[27]。隨著對(duì)癌癥生物學(xué)的研究，新的靶向治療手段得以發(fā)展和應(yīng)用，但同時(shí)，新的癌癥疼痛也隨之出現(xiàn)了。毫無疑問，一些單克隆抗體生物藥物在癌癥治療中發(fā)揮了很大的作用，但這些藥物也被證實(shí)與一部分患者產(chǎn)生的肌肉疼痛有關(guān)。然而，隨著更多的靶向治療被引入到臨床實(shí)踐中，更多新型的癌癥疼痛可能也會(huì)出現(xiàn)[28-29]。

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(編輯：甘 艷)

400038 第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2016.10.051

R730.6

B

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2015-11-04

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