王妮，喻艷林

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院感染性疾病科，安徽 蕪湖 241001）

血清胱抑素C與肝硬化的相關(guān)研究進(jìn)展

王妮，喻艷林*

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院感染性疾病科，安徽 蕪湖 241001）

肝硬化是臨床上一類病因多、預(yù)后差的常見病、多發(fā)病。腎功能損害，無論是急性還是慢性，在肝硬化患者中都普遍存在，這與肝硬化預(yù)后差有著直接的關(guān)系。因此，早期準(zhǔn)確地評估肝硬化患者的腎功能對臨床上肝硬化患者早期肝腎綜合征的預(yù)警和防治有非常重要的意義。近年來，一系列研究表明，與血清肌酐相比，血清胱抑素C對腎小球?yàn)V過率的早期下降更準(zhǔn)確、更敏感，可以作為評估肝硬化患者早期腎功能損害的敏感指標(biāo)。

肝硬化；肝腎綜合征；腎小球?yàn)V過率；胱抑素C

肝硬化是臨床上一類發(fā)病率和死亡率均很高的肝臟疾病，該病病程長、預(yù)后差，不僅影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)后，還極大地增加了社會(huì)的醫(yī)療負(fù)擔(dān)［1］，此病多由于感染等因素導(dǎo)致的肝臟疾病轉(zhuǎn)變而成，易引發(fā)患者其他系統(tǒng)性疾?。?-4］。肝硬化時(shí)機(jī)體處于高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)，此時(shí)外周血管進(jìn)行性的擴(kuò)張，在門靜脈高壓存在時(shí)，導(dǎo)致相對血容量下降、鈉潴留機(jī)制激活，從而引起腎臟血管收縮、腎功能減退，最終出現(xiàn)肝腎綜合征（HRS）［5-6］。因此，早期準(zhǔn)確地評估肝硬化患者的腎功能對臨床上肝硬化患者的預(yù)后和防治至關(guān)重要。血清胱抑素C（Cys C）是反映早期腎小球?yàn)V過率（GFR）下降較為準(zhǔn)確、敏感的一項(xiàng)指標(biāo)［7］。

1　Cys C的生物學(xué)特性

Cys C是一種具有代表性的分子量為13.3 kD的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，由所有有核細(xì)胞以穩(wěn)定速度不斷轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，可從腎小球自由濾過，被完全重吸收后在近端小管分解代謝。血液中Cys C濃度的穩(wěn)定性完全由GFR決定，較易被快速自動(dòng)化免疫比濁法和免疫比濁法測量。腎臟是唯一一個(gè)合成和清除機(jī)體循環(huán)中Cys C的器官，因此，當(dāng)腎小球輕微受損時(shí)，血中Cys C便升高，各種體液中均有Cys C，腦脊液和精漿中Cys C含量最高，反之尿液中含量最低［8］。較血清肌酐（Scr）而言，Cys C能夠更敏感地反映輕度GFR下降[60～89 ml/（min·1.73 m2）]，是反映早期GFR變化的理想、可靠的內(nèi)源性標(biāo)志物［9］。

2　Cys C在肝硬化患者早期腎功能損害方面的應(yīng)用

腎功能損害在肝硬化患者中很常見，它對肝硬化患者的生存及預(yù)后有著重要意義，而且隨著肝硬化病程的進(jìn)展以及門脈壓力的增高，腎功能不全也越來越嚴(yán)重，因此延緩肝硬化患者腎功能損害的進(jìn)程是必要的，尋找一個(gè)能夠準(zhǔn)確檢測早期腎功能損害的標(biāo)志物也是至關(guān)重要的。國內(nèi)外大量研究已經(jīng)證明Cys C是優(yōu)于BUN、Scr監(jiān)測肝硬化患者早期腎功能損害的一項(xiàng)靈敏的指標(biāo)。劉春秋等［10］根據(jù)Child-Pugh分級對38例肝炎后肝硬化患者進(jìn)行分組，研究各級肝炎后肝硬化患者Cys C、Scr水平的變化以及與24 h肌酐清除率（Ccr）之間相關(guān)性，結(jié)果表明，Cys C、Scr值均與Child-Pugh分級水平呈正相關(guān)，且Cys C與Ccr之間的相關(guān)系數(shù)明顯高于Scr，證實(shí)了Cys C較Scr更能敏感地反映肝炎后肝硬化患者早期腎功能損害，對臨床上HRS的防治具有重要意義。Rognat等［11］選取202例肝硬化擬行肝移植患者，以99mTc-DTPA動(dòng)態(tài)顯像法測定的腎小球?yàn)V過率（mGFR）為參考標(biāo)準(zhǔn)，比較新的慢性腎病流行病學(xué)合作組（CKD-EPI）提出的有關(guān)Scr、Cys C估算GFR的公式與既往Ccr、Cockcroft-gault公式（CG）、腎臟疾病飲食調(diào)整公式（MDRD）以及基于肌酐或基于Cys C的GFR估算公式的偏倚、精確度、準(zhǔn)確性，得出血清Cys C，尤其是單獨(dú)基于Cys C的CKD-EPI方程（CKD-EPI-Cys C）的準(zhǔn)確性明顯優(yōu)于Scr，且與mGFR之間差異最小，是評估肝硬化患者早期腎功能損害的最佳指標(biāo)。Omar等［12］以70例Scr＜1.5 mg/dl的肝硬化擬行肝移植患者為研究對象，將GFR在60～89 ml/（min·1.73 m2）之間，定義為早期腎功能損害，按Child-Pugh分級以及GFR對其進(jìn)行分組，以mGFR為實(shí)際腎功能金標(biāo)準(zhǔn)，將不同的標(biāo)志物（Cys C、Cr）以及估算GFR的方程（Ccr、CG、MDRD、CKD-EPICr、CKD-EPI-Cys C、CKD-EPI-Cr-Cys C）與mGFR進(jìn)行相關(guān)性分析，得出CKD-EPI-Cr-Cys C方程與mGFR相關(guān)性最高，ROC曲線下面積最大，而且當(dāng)Scr基線值為1.2 mg/dl時(shí)，Cys C的敏感性為89.6%，特異性為63.6%，從而證明了在肝硬化患者中，Cys C以及基于Cys C的方程是檢測早期腎功能損害的敏感指標(biāo)。Adachi等［13］首先對14例日本肝硬化患者分別用基于Scr、基于Cys C的GFR預(yù)測公式測定GFR與mGFR作比較，研究結(jié)果顯示，基于Cys C的GFR估算公式（eGFR Cys C）的偏離度、精確度、準(zhǔn)確性均優(yōu)于基于Scr的GFR估算公式（eGFR Cr）。其次再選取49例肝硬化患者，對其進(jìn)行平均（30.7±32.0）個(gè)月的觀察，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析證明eGFR Cys C以及血清白蛋白、Child-Pugh評分、肝癌均與肝硬化患者的生存預(yù)后有著獨(dú)立相關(guān)性，結(jié)果也表明較eGFR Cr方程而言，eGFR Cys C方程能夠更準(zhǔn)確地評估肝硬化患者（尤其是日本人）腎功能以及預(yù)測預(yù)后。高瑩等［14］隨機(jī)選取30例HRS患者與非HRS患者以及健康對照組進(jìn)行比較分析Cys C、Scr、Ccr、BUN水平，其研究結(jié)果顯示，Cys C與Ccr間相關(guān)性最強(qiáng)，表明Cys C具有很好的穩(wěn)定性，能夠早期反映GFR的變化，可以作為一種首選的檢查方法用于評價(jià)肝硬化患者腎功能變化，這與國外研究［15］結(jié)果相近。劉家秀等［16］研究在證實(shí)Cys C與β 2微球蛋白（β2-MG）、Scr在反映腎小球?yàn)V過功能上具有相同效能的同時(shí)，還證實(shí)肝硬化組Cys C的異常率高達(dá)75.4%，明顯高于β2-MG（22.0%）、BUN（17.2%）、Scr（5.9%），進(jìn)一步證實(shí)了血清Cys C水平在反映肝硬化患者早期腎功能損害方面優(yōu)于Scr、BUN和β2-MG等其他臨床常用指標(biāo)，這與鄧愛華［17］、泰安東等［18］研究結(jié)果一致。肝硬化合并腎功能損傷常常是功能性的，若發(fā)現(xiàn)早可以在藥物作用下逆轉(zhuǎn)，反之，則可能發(fā)展為HRS。Ahn等［19］在研究中發(fā)現(xiàn)，在Scr水平正常的肝硬化患者中，Cys C是一項(xiàng)預(yù)測HRS發(fā)生及生存的有用指標(biāo)。童運(yùn)濤等［20］研究表明與Scr、尿量和GFR相比，Cys C能反映腎臟早期微小病變，可作為HRS患者病情及預(yù)后評估的標(biāo)志物。王剛普等［21］在最新研究中將89例失代償期肝硬化患者分為HRS組及非HRS組，通過對受試者工作特征（ROC）曲線下面積分析，結(jié)果表明，Cys C較Scr更能準(zhǔn)確地診斷HRS。此研究顯示當(dāng)Cys C最佳臨界值為1.20 mg/L時(shí)，其ROC曲線下面積為0.846（敏感度為74.6%，特異度為84.2%）。在這項(xiàng)研究中，研究者還得出Cys C與Scr聯(lián)合檢測能更準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的腎功能損害，具有更高的靈敏度，可提高HRS的診斷率。Sharawy等［22］亦認(rèn)為Cys C是發(fā)現(xiàn)肝硬化患者早期腎功能損害的一項(xiàng)更準(zhǔn)確、更靈敏的指標(biāo)，對肝硬化患者發(fā)生HRS起到一個(gè)預(yù)警作用。

3　Cys C在肝硬化患者肝功能評價(jià)中的應(yīng)用

Cys C值不僅是反映肝硬化患者早期腎功能損傷的敏感指標(biāo)，而且能夠反映肝硬化患者的病變程度，可以作為評價(jià)肝功能不全的一個(gè)可靠指標(biāo)，已有相關(guān)文獻(xiàn)［23，30］報(bào)道過這一特點(diǎn)。Child-Pugh評分一直被作為肝硬化患者預(yù)后評估以及肝功能評價(jià)的一種方法，此評分系統(tǒng)中主要包括腹水、肝性腦病、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、血清膽紅素和白蛋白等指標(biāo)［1］，隨著肝硬化患者病情的進(jìn)展，其肝臟的炎癥、纖維化程度、腎功能均會(huì)發(fā)生相應(yīng)的變化，血清Cys C由于與這些變化之間有著緊密的聯(lián)系，因而能夠作為反映肝硬化程度間接指標(biāo)。許多研究表明Cys C無論是在評估肝硬化患者腎功能還是預(yù)測肝硬化合并腹水或HRS患者的預(yù)后方面都有著重要的意義［14，24］。余世敏等［25］對75例各級肝硬化患者Cys C進(jìn)行分析，證實(shí)Cys C值與肝硬化的病變程度成正比，在肝硬化晚期階段（Child-Pugh B和C）較肝硬化早期（Child-Pugh A）階段明顯升高，表明監(jiān)測Cys C值可反映肝硬化患者病變程度，給臨床治療提供個(gè)體化選擇方案。Culafic等［26］收集了63例肝硬化患者以及30例健康對照組，按Child-Pugh評分對肝硬化患者進(jìn)行分級，分別測定Cys C及Cr值，研究結(jié)果表明隨著肝硬化患者病情的進(jìn)展，血清Cys C水平隨之升高，證實(shí)了與Cr相比較，血清Cys C是評估肝功能不全的一個(gè)更可靠的指標(biāo)。楊雪等［4］通過直線回歸分析法比較Cys C水平以及Cys C與血清白蛋白（Alb）比值與高Cys C肝硬化患者肝功能之間的相關(guān)性，證實(shí)了在高Cys C肝硬化患者中，Cys C與Cys C/Alb比值均能很好地反映患者的肝功能情況，Cys C/Alb比值優(yōu)于Cys C。Takeuchi等［27］研究發(fā)現(xiàn)血清Cys C水平與肝組織纖維化程度密切相關(guān)。在肝硬化演變過程中，肝纖維化是一個(gè)重要階段。細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）生成以及降解在正常肝組織中是平衡的。肝纖維化主要的發(fā)病機(jī)制是由于ECM生成與降解之間平衡失調(diào)，ECM過度沉積所致［1］。半胱氨酸蛋白酶和絲氨酸蛋白酶等多種酶參與ECM的降解［28］。Cys C是一種具有代表性的半胱氨酸蛋白酶抑制劑，能夠抑制半胱氨酸蛋白酶，其中包括組織蛋白酶，組織蛋白酶可降解間質(zhì)膠原，在肝硬化病情演變的過程中，其活性亦隨之增加［29］。因此研究認(rèn)為，Cys C通過抑制組織蛋白酶的活性來參與細(xì)胞外膠原蛋白的形成過程。丁天鵬等［23］對不同肝病患者（慢性肝炎、重型肝炎、肝炎肝硬化、原發(fā)性肝癌）血清Cys C進(jìn)行比較分析，表明不同時(shí)期肝病患者Cys C值均高于健康對照組，且隨著肝病病情的進(jìn)展，Cys C也有相應(yīng)的升高，因此認(rèn)為Cys C可用于臨床上肝病病情進(jìn)展的監(jiān)測，以及評價(jià)肝功能的一個(gè)重要指標(biāo)。

綜上所述，尋找一個(gè)敏感的、準(zhǔn)確的評價(jià)肝硬化早期腎功能損害的指標(biāo)對肝硬化患者的生存及預(yù)后至關(guān)重要。Cys C作為反映肝硬化患者實(shí)際腎功能最好的指標(biāo)，而且是發(fā)現(xiàn)肝硬化患者早期腎功能損害的一項(xiàng)更準(zhǔn)確、更靈敏的指標(biāo)，對肝硬化患者發(fā)生HRS起到一個(gè)預(yù)警作用。除此之外，Cys C亦能反映肝硬化患者的病變程度，可作為評價(jià)患者肝功能不全的一個(gè)可靠指標(biāo)，從而給臨床治療提供最優(yōu)的個(gè)體化選擇方案，防治嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，以改善肝硬化患者的預(yù)后。

［1］王曉霞，鄒正升，李保森，等.2002至2011年中國“北方”地區(qū)住院肝硬化患者病因構(gòu)成及變化趨勢分析［J］.實(shí)用肝臟病雜志，2014，32（2）：154-158.

［2］Feng JF，Qiu L，Zhang L，et al.Multicenter study of creatinine-and /or cystatin C-based equations for estimation of glomerular filtration rates in Chinese patients with chronic kidney disease［J］.PLoS One，2013，8（3）：e57240.

［3］Liu X，Cheng MH，Shi CG，et al.Variability of glomerular filtration rate estimation equations in elderly Chinese patients with chronic kidney disease［J］.Clin Interv Aging，2012，7：409-415.

［4］楊雪，邱春華.血清胱抑素C在肝硬化患者肝功能評價(jià)中的意義［J］.中華實(shí)用診斷與治療雜志，2011，25（3）：248-250.

［5］Liu Y，Zhou Z，Xia A，et al.Clinical observation of different minimally invasive surgeries for the treatment of impacted upper ureteral calculi［J］.Pak J Med Sci，2013，29（6）：1358-1362.

［6］Bevc S，Hojs R，Ekart R，et al.Simple cystatin C formula for estimation of glomerular filtration rate in overweight patients with diabetes mellitus type2 and chronic kidney disease［J］.Exp Diabetes Res，2012，2012：179849.

［7］柯振符.血清肌酐、胱抑素-C、尿素氮及尿β2-微球蛋白檢測在2型糖尿病早期腎損傷中的價(jià)值［J］.中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，10（22）：94-96.

［8］唐紅梅，姜振偉，廖國林.胱抑素C的臨床應(yīng)用［J］.國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2011，32（2）：216-218．

［9］尤冬梅.胱抑素C的生物學(xué)特征及其臨床應(yīng)用［J］.山西醫(yī)藥雜志，2015，44（8）：895-897.

［10］劉春秋，柳紅，佘青.胱抑素C對早期診斷肝炎后肝硬化患者腎功能損害的臨床研究［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2012，18（17）：2878-2889．

［11］Rognant N，Lemoine S.Evaluation of renal function in patients with cirrhosis：where are we now?［J］.World J Gastroenterol，2014，20（10）：2533-2541.

［12］Omar M，Abdel-Razek W，Abo-Raia G，et al.Evaluation of serum Cystatin C as a marker of early renal impairment in patients with liver cirrhosis［J］.Int J Hepatol，2015，2015：309042.

［13］Adachi M，Tanaka A，Aiso M，et al.Benefit of cystatin C in evaluation of renal function and prediction of survival in patients with cirrhosis［J］.Hepatol Res，2015，45（13）：1299-1306.

［14］高瑩，李斌.血清胱抑素C在肝硬化繼發(fā)腎功能改變中的診斷價(jià)值［J］.中國老年學(xué)雜志，2013，33（14）：3501-3502.

［15］Kim DJ，Kang HS，Choi HS，et al.Serum cystatin C level is a useful marker for the evaluation of renal function in patients withcirrhotic as-cites and normal serum creatinine levels［J］.Korean J Hepatol，2011，17（2）：130-138．

［16］劉家秀，劉娟，劉超，等.血清CysC檢測在肝硬化腎功能損害評估中的價(jià)值［J］.江蘇醫(yī)藥，2014，40（1）：72-74.

［17］鄧愛華，陳志敏，夏曉彩.肝硬化繼發(fā)腎功能損害患者檢測血清胱抑素C的臨床意義［J］.內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2012，31（16）：82-83.

［18］泰安東，曾東曉，劉娟，等.血清胱抑素C檢測對肝硬化患者腎功能損害的診斷價(jià)值［J］.國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013，34（19）：2617-2619.

［19］Ahn HS，Kim YS，Kim SG，et al.Cystatin C is a good predictor of hepatorenal syndrome and survival in patients with cirrhosis who have normal serum creatinine levels［J］.Hepatogastroenterology，2012，59（116）：1168-1173.

［20］童運(yùn)濤，沈皓，羅進(jìn)輝，等.肝硬化繼發(fā)急性腎損傷患者胱抑素C水平及其臨床意義［J］.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2015，12（1）：100-101.

［21］王鋼普，李海，牛虎，等.血清胱抑素C聯(lián)合血肌酐診斷肝腎綜合征的價(jià)值［J］.中國現(xiàn)代普外科進(jìn)展，2015，18（3）：247-248.

［22］Sharawey MA，Shawky EM，Ali LH，et al.Cystatin C：a predictor of hepatorenal syndrome in patients with liver cirrhosis［J］. Hepatol Int，2011，5（4）：927-933.

［23］丁天鵬，施根林，孫慶明，等.肝病患者血清胱抑素C水平變化及其臨床意義［J］.武警醫(yī)學(xué)，2013，24（4）：302-305.

［24］Sagheb MM，Namazi S，Geramizadeh B，et al.Serum cystatin C as a marker of renal function in critically ill patients with normal serum creatinine［J］.Nephrourol Mon，2014，6（2）：e15224.

［25］余世敏，舒治娥，胡東輝.胱抑素C與肝硬化的相關(guān)性研究［J］.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2014，41（19）：2381-2382.

［26］?ulafi? D，Stuli? M，Obrenovi? R，et al.Role of cystatin C and renalresistiveindexinassessmentofrenalfunctioninpatientswith liver cirrhosis［J］.World J Gastroenterol，2014，20（21）：6573-6579.

［27］Takeuchi M，F(xiàn)ukuda Y，Nakano I，et al.Elevation of serum cystatin C concentrations in patients with chronic liver disease［J］. Eur J Gastroenterol Hepatol，2001，13（8）：951-955.

［28］Ueno T，Tamaki S，Sugawara H，et al.Significance of serum tissue inhibitor of metalloproteinases-1 in various liver diseases［J］.J Hepatol，1996，24（2）：177-184.

［29］徐幼飛，王小英.血清胱抑素C在肝硬化失代償期測定的價(jià)值［J］.浙江預(yù)防醫(yī)學(xué)，2009，21（8）：88-93．

［30］胡忠輝，吳元華.腎功能正常的乙型肝炎性肝硬化患者血清胱抑素C與肝功能損傷程度的相關(guān)性分析［J］.現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2016，28（2）：205-207．

（文敏編輯）

Research Progress of Cystatin C and Liver Cirrhosis

WANG Ni，YU Yanlin*
（Department of Infectious Disease，Yijishan Hospital，Wannan Medical College，Wuhu 241001，China）

Liver cirrhosis is a kind of clinical common disease and the prognosis is poor.Renal damage，whether acute or chronic，are common in patients with cirrhosis，which has a direct relationship with the poor prognosis of liver cirrhosis.Therefore，early accurate assessment of renal function is very important for early warning and prevention of early hepatorenal syndrome in patients with liver cirrhosis.In recent years，a lot of researches have proved that serum cystatin C was able to overcome the disadvantages of serum creatinine，which can be used as an ideal endogenous marker of glomerular filtration rate.This paper summarizes related research progress on cystatin C and liver cirrhosis.

liver cirrhosis；hepatorenal syndrome；glomerular filtration rate；cystatin C

R575.2

A

1008-2344（2016）06-0476-03

10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.06.018

喻艷林（1958—），女（漢），主任醫(yī)師，副教授，研究方向：傳染病臨床與基礎(chǔ)研究.E-mail：yuyanlin1104@sohu.com

2016-04-15