江海波，葛瑞祥，錢冬喜，毛捷

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院神經(jīng)外科，安徽 蕪湖 241001）

miRNA-204與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

江海波，葛瑞祥，錢冬喜，毛捷*

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院神經(jīng)外科，安徽 蕪湖 241001）

miRNA-204在人體中廣泛表達(dá)，并在很多腫瘤中表達(dá)異常。miRNA-204在人體內(nèi)通過(guò)對(duì)靶基因的調(diào)節(jié)，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用。miRNA-204常作為腫瘤的抑癌基因，且通過(guò)相關(guān)分子機(jī)制可以抑制腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移，也可以作為潛在的分子標(biāo)記物用于腫瘤的治療。對(duì)miRNA-204的深入研究，可對(duì)腫瘤的預(yù)防及治療提供新思路。

miRNA-204；腫瘤；靶基因

miRNA是一類長(zhǎng)度約為20～24 bp的小分子非編碼RNA，是一種極為重要的基因調(diào)控物質(zhì)，其主要通過(guò)與靶基因mRNA 3'端非編碼區(qū)域（3'-UTR）完全或不完全配對(duì)，使靶基因mRNA降解或抑制轉(zhuǎn)錄后翻譯，從而參與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、凋亡等過(guò)程［1-3］，在腫瘤的發(fā)生中，有些miRNA作為原癌基因，有些作為抑癌基因［4-5］。人類miRNA-204基因位于染色體9q21.12，在人體內(nèi)各種組織、器官中廣泛表達(dá)，是生物進(jìn)化中具有高度保守的微小非編碼RNA。目前已經(jīng)證實(shí)，miRNA-204通過(guò)抑制靶基因mRNA翻譯，調(diào)控體內(nèi)細(xì)胞的增殖、分化和遷移，參與生命活動(dòng)中的一系列重要進(jìn)程。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-204在胃癌、乳腺癌和膠質(zhì)瘤等眾多惡性腫瘤中出現(xiàn)缺失、甲基化等異常表達(dá)現(xiàn)象，而miRNA-204的失活促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、遷移以及增強(qiáng)對(duì)化療藥物的耐藥，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。因此，研究miRNA-204與腫瘤的關(guān)系對(duì)于闡明腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及治療具有重要意義。

1　miRNA-204與腫瘤的發(fā)生

miRNA-204調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，并在腫瘤的發(fā)生中起重要作用。大量研究表明，miRNA-204在胃癌［6-7］、子宮內(nèi)膜癌［8］、胰腺癌［9］、肝腫瘤［10-11］、腦膠質(zhì)瘤［12-14］、腎透明細(xì)胞癌［15-16］、頭頸部腫瘤［17］、乳腺癌［18-19］等癌組織中的水平低于同一患者的正常組織，并強(qiáng)調(diào)了miRNA-204作為一種抑癌基因抑制腫瘤發(fā)生的發(fā)展趨勢(shì)。Lee等［17］描述miRNA-204是一種具有腫瘤抑制作用的miRNA，提高miRNA-204的表達(dá)并豐富其生物學(xué)進(jìn)程與頭頸部腫瘤的進(jìn)展有密切關(guān)系。在頭頸部鱗癌（HNSCC）細(xì)胞株中恢復(fù)miRNA-204的功能會(huì)抑制其相關(guān)靶基因的表達(dá)。先前的研究發(fā)現(xiàn)食管和肺鱗癌中，雜合性缺失是鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生中一種常見(jiàn)的體細(xì)胞遺傳損傷，在頭頸部鱗癌中，miRNA-204在腫瘤的相關(guān)基因區(qū)域9q21.1-q22.3表現(xiàn)高頻率的雜合性缺失，miRNA-204的功能缺失明顯提高了腫瘤易感性，說(shuō)明miRNA-204在腫瘤發(fā)生中起抑癌基因的作用。這一作用在膠質(zhì)瘤中也得到驗(yàn)證，膠質(zhì)瘤中miRNA表現(xiàn)出抑制性的有miRNA-124、miRNA-181家族、106a、17-5p、miRNA-204等，其中miRNA-204是作用最突出的抑制性miRNA。為驗(yàn)證膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的miRNA-204的水平低于正常組織，從而發(fā)揮抑癌基因的作用，Ying等［12］采用PCR法對(duì)6例正常腦組織和20例膠質(zhì)瘤新鮮樣本進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與正常腦組織相比，WHO分級(jí)中Ⅰ和Ⅱ級(jí)膠質(zhì)瘤中的miRNA-204表達(dá)減少，在Ⅲ和Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤中miRNA-204的表達(dá)則在一個(gè)更低的水平。胃癌的發(fā)生常與幽門螺桿菌感染有關(guān)，Zhou等［20］通過(guò)qPCR和免疫組化法發(fā)現(xiàn)SOX4在幽門螺桿菌陽(yáng)性組織中表達(dá)上調(diào)，體外實(shí)驗(yàn)中得出，SOX4的mRNA和蛋白表達(dá)水平在由幽門螺桿菌引起的胃癌中表達(dá)上調(diào)。而SOX4是miRNA-204的靶基因，在幽門螺桿菌陽(yáng)性組織中miRNA-204通過(guò)下調(diào)SOX4在機(jī)體內(nèi)的作用來(lái)抑制幽門螺桿菌引起的胃癌。在直腸癌中，自噬會(huì)被激活，而其中重要的分子LC3B-Ⅱ會(huì)增加直腸癌的發(fā)生，同時(shí)在大腸癌發(fā)生中發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡的作用。miRNA-204-5p高表達(dá)直腸癌患者中可以抑制LC3B-Ⅱ在自噬中的活性，并抑制Bcl-2的抗凋亡作用，以此作為腫瘤的抑癌基因［21］。Yin等［22］發(fā)現(xiàn)miRNA-204-5p與結(jié)直腸癌組織中的致癌基因RAB22A呈負(fù)相關(guān)，因此miRNA-204在結(jié)直腸癌中也起到抑癌基因的作用。在惡性外周神經(jīng)鞘瘤中，miRNA-204表達(dá)下調(diào)，恢復(fù)miRNA-204表達(dá)能夠抑制腫瘤的生長(zhǎng)和進(jìn)程，miRNA-204通過(guò)調(diào)節(jié)RAS信號(hào)通路來(lái)抑制高遷移率族蛋白A2（high mobility group AT-hook 2，HMGA2）的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)腫瘤的癌變進(jìn)程［23］。當(dāng)然，miRNA-204在機(jī)體內(nèi)有時(shí)也會(huì)起到雙重調(diào)節(jié)的作用，例如，在前列腺腫瘤中，miRNA-204在前列腺腺癌（PAC）起抑癌作用，而對(duì)前列腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（NFPC）起致癌作用［24-25］。

綜上所述，在人體的大部分腫瘤中，miRNA-204通過(guò)對(duì)其不同靶基因的調(diào)節(jié)，從而在體內(nèi)起到抑癌基因的作用，腫瘤組織中的miRNA-204含量比正常組織低，恢復(fù)其在細(xì)胞中的表達(dá)水平，會(huì)使腫瘤細(xì)胞的分化增殖能力降低。而在少數(shù)情況下，miRNA-204也能起致癌基因的作用。

2　miRNA-204與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移

腫瘤轉(zhuǎn)移是指腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)生長(zhǎng)部位，通過(guò)各種途徑的轉(zhuǎn)運(yùn)，在機(jī)體內(nèi)的其他遠(yuǎn)離原發(fā)部位的器官和組織繼續(xù)增殖生長(zhǎng)的過(guò)程，是惡性腫瘤最顯著的生物學(xué)特征之一，也是臨床腫瘤患者的主要死因。研究證實(shí)，miRNA-204參與腫瘤轉(zhuǎn)移的整個(gè)過(guò)程，所以其可用于惡性腫瘤治療的新靶點(diǎn)并成為研究病情預(yù)后的潛在生物標(biāo)記物。Mao等［14］發(fā)現(xiàn)，在膠質(zhì)瘤中，Ezrin的過(guò)表達(dá)是引起腫瘤發(fā)展及遷移的重要原因，而過(guò)表達(dá)的miRNA-204可以通過(guò)調(diào)控Ezrin的3'-UTR來(lái)抑制Ezrin蛋白，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中miRNA-204的表達(dá)下調(diào)，而恢復(fù)miRNA-204在膠質(zhì)瘤中的表達(dá)可以減少腫瘤的侵襲、遷移。所以，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，miRNA-204主要通過(guò)調(diào)節(jié)Ezrin的表達(dá)來(lái)抑制腫瘤的侵襲、遷移。所以miRNA-204是一個(gè)重要的抑制腫瘤侵襲、遷移的因子，這一點(diǎn)也可以通過(guò)Ying［12］和Xia等［13］的研究加以確認(rèn)。在上皮細(xì)胞源性的惡性腫瘤中，上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Zhang等［6］發(fā)現(xiàn)下調(diào)miRNA-204表達(dá)會(huì)通過(guò)激活SIRT1-LKB1通路造成胃癌轉(zhuǎn)移，而上調(diào)其表達(dá)會(huì)影響EMT基因的水平，增加上皮細(xì)胞黏鈣蛋白并減少波形蛋白水平，從而抑制胃癌的侵襲、轉(zhuǎn)移。在食管癌中FOXM1是在EMT激活過(guò)程中起重要作用的轉(zhuǎn)錄因子，miRNA-204直接作用于FOXM1的3'-UTR抑制其蛋白表達(dá)，從而調(diào)控EMT和腫瘤的侵襲［26］。在乳腺癌［18］和非小細(xì)胞性肺癌［27］中，則是通過(guò)下調(diào)Six1，從而抑制EMT，調(diào)節(jié)腫瘤的轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)，在肝內(nèi)膽管腫瘤［10］和子宮內(nèi)膜癌［8］中，miRNA-204常與腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有重要關(guān)系，恢復(fù)或者過(guò)表達(dá)miRNA-204會(huì)減少腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。另外miRNA-204在非小細(xì)胞肺癌中通過(guò)抑制NUAK1抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移［28］；在視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中通過(guò)靶向調(diào)節(jié)CyclinD2和MMP-9來(lái)抑制腫瘤侵襲［29］。研究發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞和組織中，如果miRNA-204的表達(dá)過(guò)低，則腫瘤的侵襲力和轉(zhuǎn)移能力很強(qiáng)，同時(shí)患者的總生存率和無(wú)病生存時(shí)間都會(huì)大大降低。所以miRNA-204在腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移中有重要意義，其作用主要是通過(guò)對(duì)各種基因和信號(hào)通路的調(diào)節(jié)來(lái)實(shí)現(xiàn)的，這一作用機(jī)制為尋求新的方法和靶向藥物來(lái)治療腫瘤提供了新的思路。

3　miRNA-204與腫瘤的治療

miRNA-204主要是通過(guò)轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)，發(fā)揮相關(guān)抑癌或者致癌作用，而在腫瘤的治療中，miRNA-204也有著不可或缺的作用。研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌的組織標(biāo)本中，下調(diào)miRNA-204會(huì)使Bcl-2的表達(dá)活性增加，而高表達(dá)的Bcl-2會(huì)降低腫瘤對(duì)5-FU的反應(yīng)，結(jié)果表明上調(diào)miRNA-204后通過(guò)靶向抑制Bcl-2從而增加胃癌細(xì)胞對(duì)5-FU和奧沙利鉑的化療敏感性［7］。在乳腺癌中，miRNA-204與化療反應(yīng)顯著相關(guān)，在化療無(wú)反應(yīng)者中低表達(dá)，預(yù)后較差［19］。雌激素受體（ER）在乳腺癌中發(fā)揮重要的生物學(xué)功能，ERα高的腫瘤常侵襲力低而且預(yù)后較好。miRNA-204常有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的特點(diǎn)，但是在乳腺癌中卻很難實(shí)現(xiàn)。Liu等［30］發(fā)現(xiàn)曲古抑菌素A（TSA）可以通過(guò)下調(diào)miRNA-204并上調(diào)ERα來(lái)降低體內(nèi)Akt活性從而抑制Mcl-1的表達(dá)，同時(shí)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)下調(diào)miRNA-204的表達(dá)會(huì)使MDA-MB-231細(xì)胞對(duì)他莫昔芬（TMA）的敏感性增加。在之前的研究中，可見(jiàn)miRNA-204起抑癌作用，過(guò)表達(dá)的miRNA-204會(huì)抑制胃癌細(xì)胞和胰腺癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移［6，9］；或者在前列腺癌中起雙重作用機(jī)制［24-25］。而在乳腺癌的治療中發(fā)現(xiàn)，miRNA-204成為腫瘤細(xì)胞對(duì)TSA產(chǎn)生抗藥性的重要作用機(jī)制。所以，miRNA-204在腫瘤的治療過(guò)程中不僅可以提高對(duì)藥物的敏感性，在某些腫瘤如乳腺癌中也可以抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性，如何合理運(yùn)用相關(guān)機(jī)制，提高腫瘤藥物的治療效果，仍需進(jìn)一步研究。

4　總結(jié)與展望

miRNA-204是可用于腫瘤治療和預(yù)測(cè)預(yù)后的潛在生物標(biāo)記物。雖然對(duì)miRNA的研究已經(jīng)有了很大進(jìn)展，但是對(duì)miRNA-204的認(rèn)識(shí)仍然有待拓展，除了探索新的與miRNA-204相關(guān)的腫瘤外，許多已知的功能也有待深入研究。miRNA-204有多個(gè)靶基因參與調(diào)控腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，要想進(jìn)一步探討其與腫瘤的相關(guān)關(guān)系，關(guān)鍵是確定其靶基因。miRNA-204的表達(dá)異常對(duì)腫瘤的發(fā)生、侵襲、轉(zhuǎn)移、治療等方面都有不同的影響，由于其發(fā)生機(jī)制的不同可讓我們研發(fā)出更具有個(gè)性化和更有效的藥物。此外，miRNA-204可以成為腫瘤的診斷及判斷預(yù)后的重要依據(jù)?？偠灾琺iRNA-204的更多功能和作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究，從而成為研究腫瘤預(yù)防和治療的重要依據(jù)。

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（文敏編輯）

Research Progress of the Relationship between miRNA-204 and Cancers

JIANG Haibo，GE Ruixiang，QIAN Dongxi，MAO Jie*
（Department of Neurosurgery，Yijishan Hospital，Wannan Medical College，Wuhu 241001，China）

miRNA-204 is widely expressed in human body and also aberrantly expressed in almost all human cancers.It is proved that miRNA-204 plays an important role in the occurrence and development of cancers through regulating its target genes in human body.miRNA-204 is often used as a tumor suppressor to inhibit tumor invasion and metastasis through the related molecular mechanism.Meanwhile，miRNA-204 can also be used as potential molecular marker in the treatment of cancers.With a deeper study of miRNA-204，it is possible to provide new ideas for the prevention and treatment of cancers.

miRNA-204；cancer；target gene；research progress

R730.2

A

1008-2344（2016）06-0479-04

10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.06.019

安徽省高校自然科學(xué)研究項(xiàng)目（No.KJ2015A141）

毛捷（1970—），男（漢），博士，副教授，研究方向：膠質(zhì)瘤的基礎(chǔ)和臨床.E-mail：myw921@yahoo.com

2016-05-03