李輝萍　文建華　趙　勇　陳繼東，　左新河，　陳如泉，

(1 湖北中醫(yī)藥大學(xué)，武漢，430061； 2 湖北省中醫(yī)院，武漢，430061)

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陳如泉教授辨證治療抗甲狀腺藥物過敏經(jīng)驗

李輝萍1文建華2趙勇2陳繼東1，2左新河1，2陳如泉1，2

(1 湖北中醫(yī)藥大學(xué)，武漢，430061； 2 湖北省中醫(yī)院，武漢，430061)

摘要甲狀腺功能亢進癥患者服用抗甲狀腺藥物治療時，容易出現(xiàn)藥物過敏，發(fā)生率在10%左右，以皮膚發(fā)熱、瘙癢，在顏面、軀干部出現(xiàn)斑丘疹或蕁麻疹為主要表現(xiàn)。陳如泉教授認(rèn)為，抗甲狀腺藥物過敏主要可分為藥毒犯表證、藥毒壅盛證、藥毒入血證三型，分別以人參敗毒散、黃連解毒湯、犀角地黃湯加減主之，酌情配伍祛風(fēng)解毒藥物，必要時加用抗過敏藥物或激素，采用中西醫(yī)結(jié)合治療。

關(guān)鍵詞抗甲狀腺藥物；藥物過敏；專家經(jīng)驗； @ 陳如泉

陳如泉教授是全國知名中醫(yī)，全國第三批、第四批名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師，長期從事中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合診治甲狀腺相關(guān)疾病的臨床及研究工作，有獨到的經(jīng)驗及臨證體會[1]。近年來甲狀腺功能亢進癥的發(fā)病率有增高趨勢[2]，抗甲狀腺藥物引起過敏反應(yīng)的問題也日漸突出。現(xiàn)將陳教授運用中醫(yī)中藥辨證治療抗甲狀腺藥物過敏的經(jīng)驗略述一二。

1概述

1.1甲亢的治療方法甲狀腺功能亢進癥(簡稱甲亢)是指由多種原因引起的體內(nèi)甲狀腺激素過多，導(dǎo)致人體神經(jīng)、循環(huán)、消化等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征，其發(fā)病與異常免疫反應(yīng)有關(guān)。臨床上，甲亢的治療方法主要有3種，即抗甲狀腺藥物(Antithyroid Drug，ATD)、131I和手術(shù)。其中，ATD是治療甲亢的主要手段，它廣泛適用于1)輕、中度病情；2)甲狀腺輕、中度腫大；3)孕婦、高齡或由于其他嚴(yán)重疾病不適宜手術(shù)者；4)手術(shù)前和131I治療前準(zhǔn)備階段；5)手術(shù)后復(fù)發(fā)且不適宜131I治療者，在我國被普遍的接受和采用。ATD治療是甲亢的基礎(chǔ)治療，常用的ATD有甲巰咪唑(MMI)和丙硫氧嘧啶(PTU)2種[3]。

1.2ATD藥物過敏的中西醫(yī)病因病機認(rèn)識

1.2.1中醫(yī)病因病機藥物過敏，屬中醫(yī)“藥毒”“中藥毒”范疇。中醫(yī)認(rèn)為本病主要因稟賦不耐，藥毒內(nèi)侵，導(dǎo)致風(fēng)、濕、熱、毒之邪外達肌膚腠理，內(nèi)傳經(jīng)絡(luò)臟腑而引發(fā)[4]?；蛞蛩幎景轱L(fēng)熱之邪侵襲腠理；或有濕熱內(nèi)蘊，濕熱毒邪蘊蒸肌膚；或是外邪郁久化火，致血熱妄行，溢于肌表；或是火毒熾盛，燔灼營血，外傷皮膚，內(nèi)攻臟腑；病程日久，導(dǎo)致陰液耗傷，氣無所生，形成氣陰兩傷，脾胃虛弱之證[5]。甲亢屬中醫(yī)“癭病”的范疇，陳老認(rèn)為該病因情志內(nèi)傷，體質(zhì)因素，先天稟賦，或飲食水土失宜而致，日久成為本虛標(biāo)實之證，氣陰兩虛為本，火熱、痰凝、瘀血為標(biāo)[6]。甲亢患者氣陰兩虛之體，復(fù)受藥毒侵襲，故易于發(fā)為本病。

1.2.2西醫(yī)病因病機藥物過敏(DA)是指在藥物正常使用的條件下，由藥物引起的多種組織器官出現(xiàn)免疫激活性病理改變的一類綜合征。DA的危險因素包括藥物和宿主2方面。多種藥物均可能引起過敏反應(yīng)，較常見的致敏藥物有抗生素類、解熱鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠及抗癲癇藥、異種血清制品及疫苗、中藥等。在宿主方面，女性與男性發(fā)病比例為2∶1；宿主自身狀況亦是重要影響因素，當(dāng)存在原發(fā)疾病，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，或有人類免疫缺陷病毒、人類皰疹病毒、巨細胞病毒等感染也可使患者因免疫重構(gòu)而增加DA的發(fā)生率；另外，約有占人口1/3或更多的人屬過敏體質(zhì)，這些人容易發(fā)生過敏性疾病，如蕁麻疹、濕疹等[7]。

DA的發(fā)生機制大體可分為免疫性反應(yīng)與非免疫性反應(yīng)。一般大分子類疫苗、蛋白制品如異源抗血清、酶類等藥物本身即為全抗原，直接具有致敏作用；而大部分藥物及藥物代謝產(chǎn)物的分子量較小，是半抗原類物質(zhì)，當(dāng)其在體內(nèi)與蛋白質(zhì)、多肽等大分子載體結(jié)合形成共價鍵后，也具有致敏作用；藥物抗原或半抗原經(jīng)吞噬和抗原遞呈，使特異性免疫細胞被激活，引起組胺、類胰蛋白酶、白介素、緩激肽和血小板活化因子等炎性遞質(zhì)的釋放，導(dǎo)致皮膚或黏膜出現(xiàn)炎癥反應(yīng)。非免疫性反應(yīng)是指藥物過量、不良反應(yīng)、直接毒性反應(yīng)以及藥物之間的相互影響等，直接作用于肥大細胞或嗜堿性粒細胞，引起過敏遞質(zhì)(組胺、5-羥色胺等)釋放所致[8-9]。

綜合以上考慮ATD引起藥物過敏的原因主要為以下幾個方面：1)甲亢的發(fā)病與異常的免疫反應(yīng)密切相關(guān)；2)與患者的特異性過敏體質(zhì)相關(guān)；3)患者有先天過敏性疾病[10]；4)藥物抗原性較強。凡帶有苯環(huán)及嘧啶環(huán)的藥物，都具有較強的致敏性,MMI結(jié)構(gòu)中具有苯環(huán)，PTU具有嘧啶環(huán)，具有較強的致敏力[11]。

1.3ATD藥物過敏的臨床表現(xiàn)藥物過敏的臨床表現(xiàn)多種多樣，一般分為系統(tǒng)綜合征和藥物性皮膚反應(yīng)2大類。系統(tǒng)綜合征涉及多器官病理表現(xiàn)，如呼吸和循環(huán)系統(tǒng)病理變化；藥物性皮膚反應(yīng)則以皮膚免疫性病變?yōu)橹饕Y狀，如藥物性皮炎(藥疹)和系統(tǒng)性給藥后遲發(fā)型皮膚超敏反應(yīng)等。藥物致皮膚過敏反應(yīng)可表現(xiàn)為多種形式，輕者如固定型紅斑、蕁麻疹、斑丘疹、濕疹、紅皮癥等；嚴(yán)重者如多形紅斑、大皰性表皮松解型皮炎、剝脫性皮炎等，多伴有肝腎功能及造血系統(tǒng)等內(nèi)臟損害，或危及生命。多種過敏反應(yīng)中，像皮疹這一類較輕的皮膚系統(tǒng)過敏反應(yīng)出現(xiàn)的比例最大，占71.67%，是最常見過敏反應(yīng)[12]。

藥物過敏反應(yīng)是ATD的不良反應(yīng)中較常見的一種，可表現(xiàn)為皮膚瘙癢、蕁麻疹、過敏性紅斑、藥物熱、急性壞死性牙齦炎等，嚴(yán)重者可引起肺血管炎、剝脫性皮炎等[13]。臨床上，ATD引起的藥物過敏反應(yīng)一般癥狀較輕，多表現(xiàn)為皮膚瘙癢、發(fā)熱，在顏面、軀干四肢出現(xiàn)紅斑丘疹或蕁麻疹[14]，多見于用藥后1～2周內(nèi)，發(fā)生率在10%左右，診斷時，應(yīng)以明確的用藥史、臨床病史為主要依據(jù)，再結(jié)合皮疹表現(xiàn)和實驗室檢查，并除外其他相類似疾病的可能性。

1.4ATD藥物過敏辨證分型

1.4.1主癥1)藥毒犯表證證候：皮膚發(fā)熱作癢，瘙癢無度，皮損主要見于上半身，可表現(xiàn)為風(fēng)團、紅斑、丘疹，皮疹潮紅，常伴有發(fā)熱惡寒，咳嗽咳痰，頭痛，小便黃。舌質(zhì)淡紅或舌尖紅，苔薄黃脈浮數(shù)。治法：益氣解表，散風(fēng)解毒。方藥：人參敗毒散加減。兼風(fēng)熱者，加金銀花、連翹；有風(fēng)寒者，加荊芥、防風(fēng)；皮膚瘙癢者，用白鮮皮、蒼耳子、蟬蛻、牛蒡子、地膚子等。2)藥毒熾盛證證候：皮疹全身泛布，結(jié)集成片，常見斑丘疹、結(jié)節(jié)等多種損害并存，顏色鮮艷，伴瘙癢，高熱煩躁，口渴，口腔黏膜糜爛，大便秘結(jié)，小便黃赤。舌紅苔黃脈數(shù)有力。治法：瀉火解毒，涼血清營。方藥：黃連解毒湯加減。藥用連翹、黃連、黃芩、梔子等，熱盛者加生地黃、玄參、牡丹皮等。3)藥毒血分證證候：皮膚瘙癢，搔抓起痕，皮疹密布于四肢、軀干，全身皮膚黏膜發(fā)生紅斑，顏色呈鮮紅或紫紅色，甚或有紫斑、血皰、水皰，伴有身熱口干，便秘溲赤，舌絳紅苔薄白或薄黃，脈弦數(shù)。治法：清熱解毒，涼血散瘀。方藥：犀角地黃湯加減。有濕熱者，加苦參、黃柏；血熱者，用牡丹皮、丹參、赤芍、紫草等。1.4.2兼證1)肝經(jīng)濕熱證癥見：皮損潮紅、腫脹、水皰、糜爛、滲液，多集中在下半身，伴有平素情緒煩躁易怒，口苦口干，便干，舌質(zhì)紅苔黃膩脈弦或滑。治宜清利肝經(jīng)濕熱。方選龍膽瀉肝湯加減。2)脾氣虛弱證癥見：皮疹紫暗，多為瘀斑或血腫，多屬病程日久，伴自汗，神疲乏力，納呆，便溏，舌質(zhì)淡或有齒痕，少苔，脈沉細或弱。治宜健脾益氣。方選補中益氣湯加減。3)肝腎陰虛證癥見：皮損區(qū)干燥，脫屑，甚則黏膜剝脫，伴有神疲乏力，五心煩熱，腰膝酸軟，兩目干澀。舌紅苔薄脈細。治宜養(yǎng)陰清熱。方選左歸飲、知柏地黃丸等加減。

2病案舉例

某，女，25歲，主訴：發(fā)現(xiàn)甲功異常20余天。病史：2015年1月底因“消瘦、手抖、多汗”至外院就診，診斷為“甲亢”“肝功能異?！?，給予MMI 10 mg，3次/d，口服，抗甲亢治療?，F(xiàn)訴服藥5 d后出現(xiàn)全身皮膚發(fā)熱，瘙癢劇烈，散在風(fēng)團，風(fēng)團消退后出現(xiàn)紅疹，活動后汗出明顯，伴發(fā)熱(自測體溫37.1 ℃)，咳嗽，以干咳為主，納寐可，大小便正常。查體:眼突(-)，手抖(+)，甲狀腺腫大Ⅱ-Ⅲ度，質(zhì)軟，無壓痛，心率72次/min。舌淡紅苔薄黃脈浮。輔檢:2015.1查甲功三項：FT331.63 pmol/L↑、FT474.18 pmol/L↑、TSH 0.01 μIU/mL↓；甲狀腺彩超：甲狀腺彌漫性病變。中醫(yī)診斷：癭氣，藥毒，氣陰兩虛兼熱毒犯表證；西醫(yī)診斷：1)甲亢并肝功能損害；2)藥疹。處理：1)中藥方：黃芪20 g，生地黃15 g，黃連5 g，黃芩10 g，黃柏10 g，夏枯草15 g，牛蒡子10 g，金銀花10 g，浙貝母10 g，杏仁10 g，瓜蔞皮15 g，刺蒺藜10 g，甘草10 g，共7劑，1劑/d，分早晚2次服；2)復(fù)方甲亢片5片，3次/d；3)普萘洛爾10 mg，3次/d；4)五酯膠囊2片，3次/d。復(fù)診隨訪，患者未再出現(xiàn)過敏，甲亢癥狀緩解，甲狀腺功能較前好轉(zhuǎn)。

按：本證患者初起皮疹以風(fēng)團為主，伴有發(fā)熱，咳嗽等表證，治擬益氣扶正，疏風(fēng)解毒。方中重用黃芪，益氣扶正以解表，生地黃滋陰涼血，共為君藥；黃連、黃芩、黃柏共用苦寒，瀉三焦火毒，為臣藥；金銀花、牛蒡子清熱解毒、疏散風(fēng)熱，瓜蔞皮、杏仁清熱潤肺、化痰止咳，夏枯草、浙貝母、清熱解毒，散結(jié)消腫，均為佐藥，甘草調(diào)和諸藥兼益氣和中。患者甲亢癥狀較重，伴肝功能不良，選用復(fù)方甲亢片治療。陳老審證知微，遣藥組方平淡而精當(dāng)，守其法而不泥其方，辨證施治，隨證加減，標(biāo)本兼治，療效顯著。

3討論

3.1注意正確選用ATD藥物PTU和MMI二者的藥效學(xué)、藥代動力學(xué)、安全性均存在一定差異。單劑量口服后PTU在血漿中半衰期約1.5 h，MMI約6 h，PTU較MMI的代謝快；MMI控制甲亢的效力強于PTU，維持作用長，非妊娠狀態(tài)下，皮疹、白細胞減少、肝損傷、脈管炎等不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于PTU[15]，而且，MMI引起的不良反應(yīng)多具有劑量依賴性的特征，而PTU的不良反應(yīng)與藥物劑量無顯著相關(guān)，但MMI較PTU更易通過胎盤和乳汁，致畸性強于PTU[16]。兩藥比較，傾向優(yōu)先選擇MMI。建議兒童及非妊娠狀態(tài)下首選MMI，PTU適用于對MMI不耐受者、妊娠T1期(1～3個月)和哺乳期以及甲亢危象患者[17]。甲亢患者對MMI過敏時，可嘗試換用PTU，但兩藥存在交叉過敏，發(fā)生率為50%[18]，臨床用藥時需謹(jǐn)慎；對MMI、PTU均過敏者，西醫(yī)采用I131或手術(shù)治療，中醫(yī)可用復(fù)方甲亢片或脫敏療法[19]。

復(fù)方甲亢片是陳如泉教授多年臨床經(jīng)驗的結(jié)晶，是由黃芪、白芍、玄參、夏枯草、鉤藤等九味中藥及小劑量甲巰咪唑(每片中含甲巰咪唑1 mg)組成的復(fù)方制劑，有益氣養(yǎng)陰、平肝潛陽、消癭散結(jié)的功效[20]。由于復(fù)方甲亢片中甲巰咪唑含量小，可直接作為治療初始劑量，采用每3 d增加1片的小劑量遞增的方法脫敏治療，患者易于掌握服藥劑量，增加了患者的依從性；秦倫等[21]觀察發(fā)現(xiàn)，用復(fù)方甲亢片進行脫敏治療，對ATD過敏的患者，脫敏基本成功，而且過敏體質(zhì)患者對藥物敏感性更高，顯效更快，一旦脫敏成功，則療效更加迅速且顯著，小劑量即可控制病情。中西藥合用既能有效地緩解臨床癥狀、加快甲狀腺激素的調(diào)節(jié)，又能減少西藥的不良反應(yīng)，達到增效減毒的效果，以增強脫敏治療甲亢的療效。

3.2辨證加減用藥藥毒犯表證，乃人體正氣虛弱為本，用人參敗毒散加減治療，“培其正氣，敗其邪毒”，使人體正氣充足，易于祛邪外出；藥毒熾盛證，邪毒壅盛為患，“諸痛瘡癢，皆屬于心”，故予黃連解毒湯，直折心火，瀉熱解毒；如藥毒“入血動血，直須涼血散血”，犀角地黃湯主之；若久病脾氣虛弱者用黃芪、黨參、炙甘草、白術(shù)健脾益氣；陰虛血燥，可加當(dāng)歸、女貞子、墨旱蓮補血滋陰；陰虛陽亢或氣陰兩虛者，常用制首烏、龜甲、鱉甲等滋養(yǎng)肝腎類藥物；甲狀腺腫大明顯者，可予夏枯草、浙貝母等化痰散結(jié)；眼突者用青葙子、谷精草、密蒙花等清肝明目；情緒煩躁易怒者予玫瑰花、郁金等疏肝理氣；因藥物過敏皮膚瘙癢明顯，疏風(fēng)解毒止癢類藥物當(dāng)常貫穿始終，陳老經(jīng)驗用藥首選刺蒺藜，清揚疏散，疏風(fēng)止癢；瘙癢劇烈者，則配蟲類藥如蟬蛻、僵蠶祛風(fēng)止癢；瘙癢更甚者，還可予烏梢蛇之類，酌情伍地膚子、牛蒡子、白鮮皮等。

3.3中西醫(yī)結(jié)合治療臨床上使用中醫(yī)藥治療本病無明顯不良反應(yīng)，安全可靠，有類似激素的作用，但無激素的不良反應(yīng)，停藥無反跳，療效確切。黃連解毒湯中黃芩有抗炎、抗過敏等作用；黃柏、黃連有健胃、抗炎及抑制中樞神經(jīng)等作用；此方在日本已被臨床各科廣泛運用，尤其用于治療皮膚病中以陽證實證為基礎(chǔ)的多種疾患[22]。犀角地黃湯具有解熱、抗炎、抗過敏、抗變態(tài)反應(yīng)、保肝、改善微循環(huán)、增強免疫、抗血管內(nèi)皮黏附分子表達的藥效學(xué)作用[23]。實驗研究證明，祛風(fēng)清熱藥荊芥、防風(fēng)、蟬衣、地膚子等，具有明顯的抗過敏作用[24]；現(xiàn)代藥理研究表明：生地黃、赤芍、丹參、牡丹皮、苦參、甘草等，具有明顯的抗過敏作用[25]。

藥物性皮炎除中藥辨證論治外,如發(fā)現(xiàn)藥物過敏較重，可予抗過敏藥物，如撲爾敏、氯雷他定等，采用中西醫(yī)結(jié)合治療藥物。若出現(xiàn)嚴(yán)重全身性皮疹，如剝脫性皮炎，可使用糖皮質(zhì)激素治療，盡快控制病情發(fā)展，預(yù)防系統(tǒng)性損害，保護重要臟器功能和維持水電解質(zhì)平衡，加強皮膚護理，預(yù)防感染。

陳老認(rèn)為，中醫(yī)藥對于某些應(yīng)用抗甲狀腺藥物出現(xiàn)不良反應(yīng)者，具有調(diào)解免疫，增效減毒的作用，減少了ATD所致藥物過敏、粒細胞缺乏癥、嚴(yán)重肝損傷等不良反應(yīng)的發(fā)生，與西藥抗甲狀腺藥物同時使用，可針對性改善甲亢癥狀，減少或緩解突眼、頸粗的發(fā)生，縮短療程，提高臨床治愈及好轉(zhuǎn)率[26]。

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(2015-09-30收稿責(zé)任編輯：徐穎)

Experience of Professor Chen Quanru on Treating Allergies to Anti-thyroid Drug

Li Huiping1, Wen Jianhua2, Zhao Yong2, Chen Jidong1,2, Zuo Xinhe1,2, Chen Ruquan1,2

(1HubeiUniversityofChineseMedicine,Wuhan430061,China; 2TraditionalChineseHospitalofHubeiProvince,Wuhan430061,China)

AbstractWhen treating hyperthyroidism, there are around 10% tendency to induce allergies, which mainly manifested as hot skin, pruritus, or maculopapule and urticaria on face or body. Professor Chen Quanru regards that this could be categorized into three TCM(traditional Chinese medicine)syndrome types: medicinal toxicity invading exterior, medicinal toxicity stagnation and exuberance, medicinal toxicity invading blood. Professor Chen often integrate Chinese and western medicine, using Renshen Baidu San, Huanglian Jiedu decoction, Xijiao Dihuang decoction as prior medication, assisted with wind-dispelling and detoxification medicinal or anti-allergy and hormone drugs to relive them.

Key WordsAnti-thyroid Drug；Drug allergy;Experts' experience; @ Chen Ruquan

基金項目：國家中醫(yī)藥管理局第一批全國中醫(yī)學(xué)術(shù)流派傳承工作室項目(編號：國中醫(yī)藥辦人教函[2012]170)；湖北省自然科學(xué)基金項目(編號：2014CFB407)

作者簡介：李輝萍(1990.10—)，女，湖北中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生，從事中醫(yī)內(nèi)分泌代謝性疾病研究，E-mail：286526846@qq.com 通信作者：陳繼東(1969—)，男，博士，副教授，內(nèi)分泌科副主任醫(yī)師，從事中醫(yī)內(nèi)分泌代謝性疾病研究，E-mail：dongdong@gmail

中圖分類號：R249;R581

文獻標(biāo)識碼：B

doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.06.028