張　鑫，李慧娟,，周　亮，王明媚，王心慧，衛(wèi)晉菲，劉皈陽，李春平

人工關節(jié)置換術后感染的預防、診斷和治療研究進展

張鑫1，李慧娟1,2，周亮1，王明媚1，王心慧1，衛(wèi)晉菲1，劉皈陽1，李春平2

1.中國人民解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院藥劑藥理科，北京 100048；2.邯鄲市第一醫(yī)院藥學部，河北 邯鄲 056000

[摘要]人工關節(jié)感染是人工關節(jié)置換術后最嚴重的并發(fā)癥，一旦發(fā)生感染，會給患者帶來巨大的身體負擔和經(jīng)濟壓力，除此之外，人工關節(jié)感染的診斷治療難度較大，且大量抗菌藥物的使用會使細菌耐藥性增加，因此，必須了解人工關節(jié)置換術中導致感染的危險因素，及時采取預防措施，清楚實驗室檢查診斷的內(nèi)容，還要嚴格按照細菌培養(yǎng)、藥敏試驗的結果合理選擇抗菌藥物，避免細菌耐藥率的增加。另外，抗生素骨水泥的應用也作為重點研究的內(nèi)容，本文針對這些問題進行扼要綜述。

[關鍵詞]人工關節(jié)感染；危險因素；細菌培養(yǎng)；藥敏試驗；抗生素骨水泥

0引言

人工關節(jié)置換術作為一項矯形手術，是運用工程學方法模擬人體關節(jié)，代替受損關節(jié)，通過手術置換假體，解決患者疼痛，恢復患者體力。據(jù)有關文獻報道[1]，隨著我國人口老齡化進程，人工關節(jié)置換術已經(jīng)成為各種關節(jié)疾病的重要治療方式，國內(nèi)人工關節(jié)置換患者數(shù)量以每年25%左右的速度遞增，人工關節(jié)置換術由于傷口較重較深，損傷部位血運欠佳，特別容易發(fā)生細菌感染，而感染是人工關節(jié)置換最嚴重最常見的并發(fā)癥，常會引起假體感染性松動，導致手術失敗，更有甚者會引起全身炎性反應，已引起醫(yī)務工作人員的高度關注。人們在預防感染、發(fā)現(xiàn)感染、治療感染的道路上不斷研究，不斷進步。為了解國內(nèi)有關人工關節(jié)置換術后感染的預防、診斷、治療，本文參考近年來人工關節(jié)置換術后感染的相關文獻，進行綜述分析。

1骨科患者發(fā)生感染的原因及預防措施

1.1手術感染的常見原因人工關節(jié)置換術前醫(yī)務工作者無菌操作意識不強，沒有嚴格執(zhí)行術前準備，沒有嚴格進行碘酊、乙醇擦拭；術中醫(yī)護人員無菌要求不嚴格，洗手護士直接接觸假體，醫(yī)護人員在手術室的進出可能會攜帶一些病原菌，有些醫(yī)護人員職業(yè)素質(zhì)不高，手術操作粗魯或者經(jīng)驗不足，給人工關節(jié)置換術帶來很大感染風險；關節(jié)置換術一般需要較長時間，醫(yī)護人員的不恰當操作可能還會延長手術時間，從而使創(chuàng)面暴露時間過長，與外界接觸時間的增加，增加了感染幾率；術后醫(yī)護人員對患者觀察不到位，沒有嚴格在無菌操作下進行傷口清理和換藥，也是導致感染的危險因素。

人工關節(jié)置換術中大量失血，患者機體的第一道保護屏障皮膚遭到嚴重破壞，病原菌更容易侵入機體，造成感染；術后患者食欲不振極易導致營養(yǎng)不良，抗體合成減少，抵抗力下降；由于各種原因患者要求提前出院，過早離開醫(yī)院的無菌護理，為病原菌侵入提供了機會；有些患者無菌意識過低，不注意衛(wèi)生，也會為手術帶來感染風險。

總之，人工關節(jié)置換術圍手術期引發(fā)感染的危險因素很多，手術部位感染與年齡、術前住院時間、有無基礎疾病(肥胖、糖尿病、類風濕性關節(jié)炎等)、是否長期服用激素類藥物、異體輸血、術后引流、術后住院時間、有無煙酒不良嗜好等都有密切的關系。

1.2手術感染的預防措施①要加強對醫(yī)務工作人員的預防感染教育工作，重視預防感染。醫(yī)院要成立督導小組，開展思想教育工作，強化醫(yī)務人員的規(guī)范操作觀念，設立“學術大講堂”，定期對醫(yī)務人員的操作規(guī)范進行培訓或者監(jiān)察，加大宣傳力度，讓無菌操作意識深入人心；②加強圍手術期的管理工作，確保醫(yī)院環(huán)境衛(wèi)生符合標準，防止交叉感染的出現(xiàn)，確保手術室潔凈度達到百級[2]，手術室盡可能具備層流和空氣過濾系統(tǒng)，使用層流手術間(紫外線空氣消毒發(fā)生術后感染危險性是層流消毒的7.08倍[3])，換藥室的消毒工作要全面落實，確保換藥過程中不被感染；③術中嚴格控制手術間人員數(shù)量和人員流動情況，盡可能減少手術參觀人數(shù)，進入手術間的人員要帶雙層手套，手術器械要遮蓋，圍手術期要進行嚴格的無菌操作，如對手術切口要嚴格清洗，高壓脈沖沖洗系統(tǒng)在沖洗過程中同時有負壓吸引，能及時有效清洗碎屑和污水，降低感染風險[4-6]；④人工關節(jié)置換術后患者免疫力低下，極易發(fā)生感染，因此，病房的環(huán)境衛(wèi)生必須達標，加大消毒力度，降低病房內(nèi)細菌病毒感染；⑤抗菌藥物的大量使用和濫用促進了耐藥菌的不斷增加，因此，圍手術期臨床用藥要有針對性，根據(jù)患者具體情況選擇適合的抗菌藥物預防，加強圍手術期抗菌藥物預防性應用管理，一般預防應用人工植入物的骨科手術感染的抗菌藥物選用第一、二代頭孢菌素；⑥培養(yǎng)非醫(yī)務工作人員(患者及其家屬)的無菌意識，醫(yī)生或者護士要經(jīng)常向患者及其家屬灌輸無菌思想，加強他們的無菌理念，勤換床單被褥，經(jīng)常通風換氣；⑦對患者潛在性感染病灶及基礎疾病要及時治療，盡可能使患者處于健康狀態(tài)；⑧患者出院時要給予詳細醫(yī)囑，如有咽炎、感冒、皮膚破損等其他部位感染時要及時治療。

此外，盡量縮短手術時間，減少手術中出血量，加強手術部位皮膚清潔等都是醫(yī)務人員要注意的問題[7-8]。

2術后感染的實驗室診斷

人工關節(jié)置換術后感染的診斷一直沒有絕對的標準，目前診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、實驗室檢查以及影像學檢查等綜合因素。

美國感染學會(MSIS)提出新版關節(jié)感染診斷標準[9]：①存在1個與假體相通的竇道。②感染假體周圍至少2處軟組織或關節(jié)液中培養(yǎng)分離出一種感染微生物。③以下6項中存在4項：a.血沉(ESR)和CRP(C反應蛋白)升高；b.關節(jié)液白細胞計數(shù)升高；c.關節(jié)液中性粒細胞百分比升高；d.受影響的關節(jié)內(nèi)存在膿液；e.從一處假體周圍組織或關節(jié)液中培養(yǎng)分離出感染微生物；f.假體周圍組織病理學分析在5個400倍高倍鏡視野下，每個視野至少見到5個中性粒細胞。但是對于一些低毒性的關節(jié)感染，盡管有感染存在，卻不能達到該標準。

2.1血清檢查WBC以往一直作為關節(jié)感染的診斷標準之一，但是其對于低毒性感染不敏感，所以不能作為診斷感染的精確標準；CRP和ESR是傳統(tǒng)血清檢測指標，術后ESR升高，5～7 d達到峰值，術后3個月基本恢復正常，CRP術后升高，2～3 d達到峰值，2～3 d恢復正常，預測感染更加敏感，ESR和CRP作為非特異炎性指標，會受到很多因素的干擾，但是由于其有無創(chuàng)、簡便、廉價和靈敏度高等優(yōu)點，臨床上比較常用。PCT(降鈣素原)是近年來被廣泛推崇的診斷感染的生化指標，對全身感染具有較高的敏感性和特異性，其與炎性反應范圍和程度有關，在診斷關節(jié)感染時具有特異性高、敏感性低的特點，這可能與低毒性細菌感染不能引起大量釋放有關，單獨的PCT并不是良好的診斷關節(jié)感染的指標[10]，姚莉等[11]的Meta分析對PCT診斷關節(jié)感染的文獻做了系統(tǒng)評價，認為PCT具有較高的檢驗效能，有助于關節(jié)感染的早期診斷。白介素-6(IL-6)是在臨床上逐漸受到重視的新的感染指標，術后6～12 h達到峰值，48～72 h時迅速下降至正常水平，是更為理想的預測早期感染的指標，可以考慮和CRP聯(lián)合使用[9]。此外，還可以用病原體抗體檢測。

2.2穿刺物檢查對關節(jié)進行穿刺需要在通過篩查后基本判定感染再進行操作。對關節(jié)液檢查要進行WBC計數(shù)及分類診斷，目前尚無明確標準，許多研究[9]以WBC計數(shù)>1 100～4 000個/μL，中性粒細胞比率>64%～80%為標準；滑膜CRP是比血清CRP更可靠的診斷感染標志；用WBC酯酶檢測條帶檢測WBC酯酶，是簡便、快速、經(jīng)濟的感染檢測方法；β-防御素3(HBD-3)和抗菌肽LL-37顯著升高也可以作為感染的一項指標[9]。

2.3微生物檢查對外周血、關節(jié)液、假體周圍組織及假體本身進行細菌培養(yǎng)，作為臨床常用的診斷方法，有研究報道如果患者術前患處有竇道形成，通常取竇道分泌物培養(yǎng)，如果沒有竇道則行關節(jié)穿刺抽液培養(yǎng)，術中則在病灶處取液培養(yǎng)[12]。為防止其他因素導致細菌培養(yǎng)結果不準確，要保證采集標本前至少停用抗菌藥物2～3周，且術中要至少采集假體周圍3個不同部位標本進行細菌培養(yǎng)，如果炎癥程度低，則需要更多樣本送檢。當患者提前使用抗菌藥物或細菌本身營養(yǎng)要求高等因素導致細菌培養(yǎng)呈現(xiàn)陰性結果時，PCR檢測對細菌特異性DNA片段檢測診斷感染有一定優(yōu)越性，但是目前還沒有在臨床推廣，還需進一步研究。在術中可以采集假體周圍組織送快速冰凍切片檢查，但是判斷標準還需進一步研究。

目前還有很多診斷感染的方法正在接受評估，如滑膜白細胞酯酶、關節(jié)滑液中的CRP檢查、熒光原位雜交技術等[13]。

3人工關節(jié)置換術后感染的治療

人工關節(jié)置換術后感染一旦診斷成立，要及時進行治療，不能有僥幸心理等待病灶靜止。關于人工關節(jié)置換術后感染的治療，一般分為2個階段：①移除假體并用抗菌藥物浸過的墊片替換，清除感染組織，靜脈抗菌藥物治療6～8周，對于難治性病原菌或復雜病例要考慮?？咕幬?～4周，抽取關節(jié)液細菌培養(yǎng)，若陽性結果，則重復清創(chuàng)治療，根據(jù)細菌培養(yǎng)及藥敏結果合理選擇靜脈抗菌藥物治療6周；②若無臨床征象或陰性結果，則考慮植入新的假體以及抗生素骨水泥[14]。目前對于細菌培養(yǎng)及藥敏結果的分析和抗生素骨水泥的選擇是相關醫(yī)務工作者廣泛關注的問題，本文做以下分析說明。

3.1人工關節(jié)置換術后感染細菌培養(yǎng)及藥敏結果分析關節(jié)感染的致病菌多，文獻報道顯示，近年葡萄球菌感染占首位，關于大腸埃希菌、陰溝腸桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、溶血性鏈球菌、鮑曼不動桿菌等感染的報道也在不斷增多。

近年來，因為第三代頭孢菌素類等廣譜抗菌藥物的廣泛使用，導致感染復雜化，革蘭陰性菌呈現(xiàn)快速增高的趨勢，甚至成為關節(jié)感染的主要病原菌，混合感染也呈現(xiàn)增多的趨勢[15-16]。如李麗等[17]在對114例患者分離出145株病原菌中，革蘭陽性菌50株，革蘭陰性菌90株；張斌等[18]對130份標本進行細菌培養(yǎng)，其中革蘭陽性菌50株，革蘭陰性菌80株；趙建萍等[19]分離出的986株病原菌中,革蘭陽性菌376株，革蘭陰性菌545株。此類報道還有很多，均說明革蘭陰性菌已占據(jù)關節(jié)感染的主導地位[17-20]。

多項調(diào)查表明，革蘭陽性菌敏感性最高的抗菌藥物是萬古霉素，最低的是青霉素類；革蘭陰性菌敏感性最高的抗菌藥物是亞胺培南，最低的是青霉素類[21]。萬古霉素對葡萄球菌的殺菌作用良好，是嚴重感染的首選藥物[16]，但是萬古霉素對腎臟的毒副作用使其臨床使用受到一定限制。

臨床上抗菌藥物的廣泛使用和濫用使細菌耐受性增加，有報道，國內(nèi)人工關節(jié)置換術細菌學統(tǒng)計，表皮葡萄球菌占總菌株37.48%，金黃色葡萄球菌占34.59%，85.7%的表皮葡萄球菌和46.7%的金黃色葡萄球菌對甲氧西林耐藥，這給關節(jié)感染抗菌藥物的選擇帶來了一定的困難[22]。大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌對阿米卡星，氨芐西林/舒巴坦，亞胺培南，美羅培南，三、四代頭孢耐藥率較低，對一代頭孢、青霉素類、喹諾酮類、磺胺類復方新諾明和氨基糖苷類耐藥率高；陰溝腸桿菌和鮑曼不動桿菌對呋喃妥因、復方新諾明、頭孢替坦、頭孢唑啉耐藥率高(鮑曼不動桿菌普遍耐藥)；銅綠假單胞菌對頭孢吡肟、頭孢他啶敏感，對阿米卡星、氨曲南、環(huán)丙沙星、哌拉西林他唑巴坦鈉、慶大霉素、妥布霉素、亞胺培南、左旋氧氟沙星耐藥率低；葡萄球菌屬對萬古霉素、呋喃妥因、利福平、阿米卡星、替考拉寧、米諾環(huán)素、阿莫西林克拉維酸鉀耐藥率低，對青霉素、紅霉素、克林霉素、四環(huán)素、慶大霉素和復方新諾明耐藥率高，但是利福平易產(chǎn)生耐藥性，呋喃妥因適用于泌尿系統(tǒng)感染，阿米卡星、替考拉寧、米諾環(huán)素價格昂貴且毒副作用太大，所以阿莫西林克拉維酸鉀和萬古霉素是首選藥，但還應加強臨床監(jiān)測，因為已經(jīng)有相關文獻提示耐萬古霉素的葡萄球菌屬，且呈現(xiàn)上升趨勢[23-24]，同時，病原菌對亞胺培南也開始產(chǎn)生耐藥性[25]。 隨著關節(jié)感染率和耐藥率不斷上升，應加強抗菌藥物的管理工作，盡可能根據(jù)細菌藥敏試驗結果結合臨床選用生物利用度高的抗感染藥物[26-28]，在未獲得細菌培養(yǎng)和藥敏結果時，可以經(jīng)驗用藥，但要在對病情全面評估后選擇藥物，在治療關節(jié)感染時，治療原則是敏感、有效、足量、及時，密切監(jiān)測藥物效應和不良反應，對嚴重感染患者可以考慮選擇聯(lián)合用藥，提高療效，延緩耐藥菌株發(fā)展。

3.2抗生素骨水泥種類的應用分析Bucholz等[29-32]于1970年首次將抗生素復合的骨水泥應用于預防和治療關節(jié)感染，目前該治療手段已經(jīng)得到認可，抗生素骨水泥對關節(jié)感染的預防和治療已經(jīng)起到很大作用，是比較理想的抗菌藥物局部給藥方法。有報道，抗生素骨水泥治療關節(jié)感染的成功率達95%以上[33]。關于抗菌藥物種類的選擇一直是人們關注的問題，理想的骨水泥抗生素選擇要求抗菌譜廣，安全性可靠，有熱穩(wěn)定性，水溶性好、過敏性低等。目前常用的骨水泥有慶大霉素、萬古霉素、妥布霉素、亞胺培南等。慶大霉素因為其熱穩(wěn)定性好、過敏性低、廉價易得曾受到青睞，但近年發(fā)現(xiàn)其耐藥率增加，目前更加傾向于使用萬古霉素。為了使抗菌藥物骨水泥更加趨于理想化，可以考慮把兩種具有互補性的抗菌藥物聯(lián)合使用(聯(lián)合用藥要嚴格限制，一般適用于一種抗菌藥物無法控制的嚴重感染、混合感染、難治性感染和二重感染等)[34]，如可以將萬古霉素和氨基糖苷類抗菌藥物聯(lián)合使用，擴大抗菌譜，還可以增加總的釋放量。在目前發(fā)表的各項研究中，均未有抗菌藥物復合骨水泥后失活或者抗菌譜改變的報告[35]。

骨水泥中添加抗菌藥物的劑量是醫(yī)務工作者所關注的問題，有研究顯示，40 g骨水泥中加入1～2 g抗菌藥物不會影響骨水泥的強度[36]，但是如果要殺滅有生物被膜包裹的病原菌，安全劑量很難完成，抗菌藥物濃度要超過通常劑量的很多倍。有報道，每40 g骨水泥中抗菌藥物添加劑量>4.5 g時，骨水泥強度顯著減弱，不適合做假體固定；而每40 g骨水泥中加入1 g萬古霉素和3.6 g妥布霉素對于局部治療作用好[37]。有研究者向40 g骨水泥中加入8 g后，骨水泥粘度下降，難以成團，很難制作穩(wěn)定牢固的占位器；而每40 g骨水泥中加入2 g萬古霉素是可以接受的最安全的濃度[32]；水劑抗菌藥物可明顯降低骨水泥機械強度，臨床上不建議采用。

近年來還有關于骨水泥抗生素鏈珠的報道[38]，骨水泥抗生素鏈珠只用作抗菌藥物緩釋載體，無需考慮太多關于抗菌藥物對骨水泥強度的影響，能較大濃度混入抗菌藥物，提高局部抗菌藥物濃度，去除負壓引流裝置時即可一次性取出，提高了治療效果，值得在臨床上推廣使用。

抗生素骨水泥可以有效殺滅黏附在假體表面的細菌，避免了全身性的毒副作用，是人工關節(jié)置換術后感染有效且被廣泛使用的方法，但是現(xiàn)在也面臨很多挑戰(zhàn)，如由于臨床上對抗菌藥物的廣泛使用和濫用，抗菌藥物的耐藥性逐漸增加，所以研究新的安全有效的抗菌藥物是一項艱巨的任務。

3.3關節(jié)感染治療存在的重要問題人工關節(jié)置換術后感染的治療還存在很多問題亟待解決：①臨床研究證實，假體植入手術使用抗菌藥物很難達到預期效果，因為細菌會很快在假體上粘附并產(chǎn)生胞外粘質(zhì)類物質(zhì)，形成生物膜，生物膜對抗菌藥物有很強的抵抗力，且對自身免疫系統(tǒng)可產(chǎn)生一定的攻擊性，雖然有人提出了用超聲、沖擊波、渦旋、電流等破壞生物膜，但還是給人工關節(jié)置換術后感染治療帶來很大困難[39-40]；②細菌耐藥性的產(chǎn)生是因為近年來抗菌藥物的廣泛使用和濫用，造成細菌耐藥，為臨床選擇抗菌藥物增加了難度。

4討論

對于人工關節(jié)感染的診斷和治療還存在相當大的難度，醫(yī)務工作者要了解感染的危險因素，提高無菌意識，盡可能地避免感染；要避免濫用抗菌藥物，盡可能按照相關規(guī)定合理使用，最大限度地減緩病原菌耐藥性增長；對于抗生素骨水泥的選擇，要參照相關資料，選擇抗菌譜廣、安全性可靠、有熱穩(wěn)定性、水溶性好、過敏性低的抗菌藥物，按照一定劑量嚴格操作使用。

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Research progress of prevention,diagnosis and treatment in the infection after artificial joint replacement

ZHANG Xin1,LI Hui-juan1,2,ZHOU Liang1,WANG Ming-mei1,WANG Xin-hui1,WEI Jin-fei1,LIU Gui-yang1,LI Chun-ping2

(1.Department of Pharmacy,First Affiliated Hospital of PLA General Hospital,Beijing 100048,China;2.Department of Pharmacy,the First Hospital of Handan,Handan 056000,China)

[Abstract]The patients will bear huge body burden and economic pressure if the infection of artificial joint,the most serious complication after artificial joint replacement,occurred.Besides,the diagnosis and treatment of artificial joint infection are difficult,and a large number of antibacterial agents can result in the growth of bacterial resistance. Therefore,it is important to understand the risk factors for infection in artificial joint replacement,take timely preventive measures,clear the contents of the laboratory diagnosis,and reasonably choose antibacterial agents which are in strict accordance with the results of bacterial culture and drug sensitivity test to avoid increasing the drug resistance rate. In addition,the application of antibiotic-loaded bone cement has also been focused. In this paper,some brief points which are aiming at these problems are reviewed.

Key words：Infection of artificial joint;Risk factors;Bacterial culture;Drug sensitivity test;Antibiotic-loaded bone cement

收稿日期：2015-08-13

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201605030