張愛華，孫 暉，閆廣利，王喜軍

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)方證代謝組學(xué)研究中心/國家中醫(yī)藥管理局中藥血清藥物化學(xué)重點研究室/中美中醫(yī)方證代謝組學(xué)技術(shù)合作中心 哈爾濱 150040）

中藥有效性評價與藥效物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)＊

張愛華，孫 暉，閆廣利，王喜軍＊＊

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)方證代謝組學(xué)研究中心/國家中醫(yī)藥管理局中藥血清藥物化學(xué)重點研究室/中美中醫(yī)方證代謝組學(xué)技術(shù)合作中心 哈爾濱 150040）

中藥有效性是中醫(yī)藥治療優(yōu)勢的根本體現(xiàn)，而有效性的科學(xué)闡釋是溝通中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)的渠道，中藥有效性評價是發(fā)現(xiàn)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的前提。因此急需建立一種生物學(xué)語言，把中藥的有效性科學(xué)地表達出來，讓現(xiàn)代生命科學(xué)領(lǐng)域認識和接受中醫(yī)理論及臨床實踐的科學(xué)價值。證候和方劑是中醫(yī)學(xué)的兩個關(guān)鍵科學(xué)問題，直接關(guān)系到疾病的診斷和臨床療效的有效性。由此，本課題組以證候生物標記物發(fā)現(xiàn)為切入點，以方劑為研究對象，建立闡釋中藥有效性的理論及研究方法——中醫(yī)方證代謝組學(xué)（Chinmedomics），為中藥有效性評價提供了有效途徑。利用中醫(yī)方證代謝組學(xué)研究方法，揭示臨床常見中醫(yī)證候的生物標記物及其相關(guān)方劑的有效性，推動了證候的精準診斷及臨床治療經(jīng)驗的挖掘，為提升中醫(yī)理論及臨床實踐的科學(xué)價值的認識提供了科學(xué)依據(jù)。

中醫(yī)方證代謝組學(xué) 中藥血清藥物化學(xué) 有效性評價 藥效物質(zhì)基礎(chǔ) 生物標記物

健康模式及疾病譜的變化給現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究提出眾多新的命題，單靶點單一藥物的簡單治療模式難以解決多靶點復(fù)雜性疾病的治療問題，個體化的精準診斷及治療又對現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出了新的挑戰(zhàn)。中醫(yī)學(xué)方劑配伍的協(xié)同增效聯(lián)合干預(yù)措施，以及中醫(yī)學(xué)辨證論治個體化治療的精準潛力等在解決多靶點復(fù)雜性疾病治療問題方面積累了大量有價值的臨床經(jīng)驗，具有鮮明的特色和優(yōu)勢[1-3]。而中藥的有效性是中醫(yī)治療優(yōu)勢的根本體現(xiàn)，也是橫在中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)家之間難以逾越的鴻溝，致使中醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢及其臨床經(jīng)驗的價值難以被充分接受及發(fā)揮更有效的作用。如何建立一種能夠科學(xué)闡釋中藥有效性及其機制的生物學(xué)語言，是建立起中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)溝通的橋梁，是發(fā)揮中醫(yī)藥在治療復(fù)雜性疾病及個體化精準治療方面優(yōu)勢的前提。

中藥有效性評價是挖掘和揭示中醫(yī)藥治療優(yōu)勢的前提，而有效性是與證候和方劑兩大中醫(yī)學(xué)關(guān)鍵科學(xué)問題直接相關(guān)的[4]。然而，中醫(yī)證侯的模糊性及方劑的復(fù)雜性極大地限制了方劑的有效性評價及藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的確認；現(xiàn)行有效性評價方法難以體現(xiàn)中醫(yī)藥治療復(fù)雜性疾病的多成分、多環(huán)節(jié)、多靶點的整合作用特點[5]。由此，揭示證侯生物標記物，建立方劑的藥效生物評價體系，是評價中藥的有效性及發(fā)現(xiàn)中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的必然要求[6]，也是目前國際關(guān)注的熱點問題?；谏鲜鏊伎?，90年代初本課題組開始進行了一系列相關(guān)的理論及方法研究。并率先提出了從口服方劑后的含藥血清中分離鑒定中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的思路和研究設(shè)計，建立了中藥血清藥物化學(xué)的理論及方法體系，為發(fā)現(xiàn)中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，解決中藥有效性及安全性等質(zhì)量問題提供了方法學(xué)支撐[7，8]。然而，限于當(dāng)時的技術(shù)水平，中醫(yī)證候生物標記物尚未被有效闡釋，方劑的療效評價體系未能建立，只是單純分析體內(nèi)成分及其動態(tài)，沒能實現(xiàn)將體內(nèi)成分和臨床有效性相聯(lián)系，研究設(shè)計存在超越了證候的致命性缺點。因此必須將研究方法與臨床療效評價緊密結(jié)合才能發(fā)現(xiàn)表達方劑治療效應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。正是由于證候缺乏客觀的診斷標準，從而方劑療效難以正確評價，導(dǎo)致血清藥物化學(xué)所揭示的方劑體內(nèi)成分與臨床療效關(guān)系難以有效揭示，成為制約中藥血清藥物化學(xué)方法有效實踐的關(guān)鍵問題。對此，本世紀初本課題組將代謝組學(xué)技術(shù)引入中醫(yī)藥研究[9]，并將研究工作與中醫(yī)臨床研究相結(jié)合，在中醫(yī)證候臨床體征要素研究的基礎(chǔ)上，將中藥血清藥物化學(xué)與代謝組學(xué)有機整合，利用代謝組學(xué)技術(shù)揭示證候的生物標記物，利用血清藥物化學(xué)方法發(fā)現(xiàn)有效狀態(tài)下方劑的體內(nèi)直接作用物質(zhì)的顯效形式；在治療有效狀態(tài)下將內(nèi)源性證候的生物標記物與外源性方劑顯效成分相關(guān)聯(lián)，挖掘與證候標記物軌跡變化高度關(guān)聯(lián)的藥物成分，發(fā)現(xiàn)并確定中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及有效性機制，揭示方劑配伍規(guī)律及其科學(xué)內(nèi)涵[10]。由此，在大量研究實踐基礎(chǔ)上，形成了闡釋中藥有效性的理論及方法體系——中醫(yī)方證代謝組學(xué)（Chinmedomics[11]），為中藥有效性的闡明，臨床證候的精準診斷及精準治療，以及基于經(jīng)方的創(chuàng)新藥物設(shè)計提供有效的研究方法[12]，并在多個證候及相關(guān)方劑的研究中得以完善，并開展了大量的研究實踐[13]，在解決中藥有效性等科學(xué)問題方面取得了系列的創(chuàng)新性成果。

本課題組采用中醫(yī)方證代謝組學(xué)方法表征了心氣虛證的代謝輪廓及相關(guān)生物標記物，揭示了溫心方治療心氣虛證的有效性及其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)[14]。鑒定了心氣虛證17個代謝生物標記物，主要包括3-氧代十六烷酸、7-酮去氧膽酸、3b，7b，12a-三羥基-5b-膽酸、甘油酸1，3-二磷酸、左旋肉堿、尿酸、二十四碳一烯酸、十八酸、羥基犬尿氨酸等，主要涉及脂肪酸代謝、膽汁酸代謝、嘌呤代謝、色氨酸代謝途徑。給予溫心方治療后代謝生物標記物的軌跡變化產(chǎn)生明顯回調(diào)趨勢。研究表明，溫心方通過改善脂肪酸代謝、膽汁酸代謝、嘌呤代謝、色氨酸代謝等多個代謝通路，反向調(diào)節(jié)心氣虛證的生物標記物使代謝輪廓整體回調(diào)。后來，本課題組又表征了溫心方治療心氣虛證顯效狀態(tài)下的32個血中移行成分[15]，主要包括人參皂苷類、芍藥苷類、沒食子?；咸烟穷?、原小檗型生物堿類、酚酸及酚苷和不飽和脂肪酸類等原型成分及原小檗型生物堿類去甲基和亞甲基及其葡萄糖醛酸結(jié)合產(chǎn)物等代謝產(chǎn)物。通過方劑體內(nèi)顯效成分與證候生物標記物關(guān)聯(lián)度方法，分析與生物標記物軌跡變化高度關(guān)聯(lián)的體內(nèi)直接作用物質(zhì)。研究表明，芍藥苷、人參皂苷Rg1、芍藥內(nèi)酯苷、小檗堿、巴馬亭、表小檗堿為溫心方治療心氣虛證的關(guān)鍵藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。

本課題組利用中醫(yī)方證代謝組學(xué)技術(shù)評價開心散防治老年癡呆癥（Alzheimer’s Disease，AD）的整體效應(yīng)及并鑒定了AD相關(guān)的生物標記物及代謝途徑[16]。聚焦發(fā)現(xiàn)了與AD發(fā)生發(fā)展相關(guān)的49個血液代謝生物標記物，主要包括環(huán)氧二乙糖、丙氨酸、乙基葡糖苷酸、異冬谷酸、4-咪唑啉酮-5-丙酸、碳酰乙醇酰胺膽酸、9（s）-十八碳二烯酸、甘油磷脂酰膽堿等，涉及色氨酸代謝、酪氨酸代謝、脂肪酸代謝等代謝途徑。利用中藥血清藥物化學(xué)方法表征了開心散治療AD顯效狀態(tài)下的血中移行成分，主要包括人參皂苷（Ra1、Ra2、Rb2）、茯苓新酸、遠志訕酮Ⅲ、西伯利亞遠志咕噸酮、遠志苷類等46個原型成分及1，6，7-三羥基-2，3-二甲氧基訕酮、6，8-二羥基-1，2，3-三甲氧基訕酮、遠志訕酮Ⅱ等20個代謝產(chǎn)物。通過體內(nèi)顯效成分與代謝生物標記物關(guān)聯(lián)度分析方法確定與生物標記物軌跡變化高度關(guān)聯(lián)的體內(nèi)化學(xué)成分，包括人參皂苷 （Ra1、Ra2、Rb1、Rd、Re、Rb2）、去氫土莫酸、土莫酸、16-脫氧茯苓新酸B、25-甲氧基茯苓新酸、三七皂苷R1、丙二?；藚⒃碥誖b1、丙二?；藚⒃碥誖c、乙酸苯酯等原型成分，以及E-3，4，5-三甲氧基肉桂酸“去乙基”、“葡萄糖醛酸化”、“去乙基+葡萄糖醛酸化”的代謝產(chǎn)物，遠志苷 D “去乙基+葡萄糖醛酸化”、1，6，7-三羥基-2，3-二甲氧基訕酮“葡萄糖醛酸化”，遠志訕酮Ⅰ“葡萄糖醛酸化”、“去乙基+葡萄糖醛酸化”，茯苓新酸E、茯苓新酸C “去乙基”，土莫酸“去乙基+葡萄糖醛酸化”，遠志訕酮Ⅱ經(jīng)“去乙基+葡萄糖醛酸化”等代謝產(chǎn)物，為開心散治療AD的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。

基于中醫(yī)方證代謝組學(xué)方法聚焦發(fā)現(xiàn)與傷寒傷陰、肝脾不和證相關(guān)的原發(fā)性痛經(jīng)發(fā)生發(fā)展相關(guān)的22個尿液生物標記物，包括肌酸酐、N-乙酰-L-丙氨酸、亮氨酸-羥基脯氨酸、尿酸、N-乳酰乙醇胺、4，6-二羥基喹啉、4，8-二羥基喹啉、泛醌-1、d-脫硫生物素、D-精氨酸、異戊?；咸烟擒账帷ⅫS嘌呤核苷酸、丁基嘧啶磷、異戊氨酰 -纈氨酸、磷酰膽堿、17-羥孕酮、鞘氨醇、雌激素葡萄糖苷酸、前列腺素 A1、18-羥基皮質(zhì)酮、前列腺素E2 甲酯、L-尿膽素；主要涉及淀粉和蔗糖代謝、甾類激素的生物合成、嘌呤代謝、花生四烯酸代謝、D-精氨酸和D-鳥氨酸代謝、磷酸戊糖代謝、鞘脂類代謝、色氨酸代謝等代謝途徑。在治療有效性基礎(chǔ)上，表征了芍藥甘草湯治療原發(fā)性痛經(jīng)的血中移行成分[17]，其中包括13個原型成分，主要是沒食子酸、白芍苷、芹糖甘草苷、甘草苷、甘草素、苯甲酸芍藥苷、異甘草素、芒柄花黃素、甘草酸、甘草異黃酮、甘草香豆素、異甘草黃酮醇、甘草利酮，以及2個代謝產(chǎn)物（甘草素-4-O-葡糖苷酸、芒柄花黃素葡糖甘酸）。利用體內(nèi)顯效成分與生物標記物關(guān)聯(lián)度方法發(fā)現(xiàn)芍藥甘草湯的主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)是沒食子酸、白芍苷、苯甲酸芍藥苷及甘草酸，其通過調(diào)節(jié)肌酸酐、N-乙酰-L-丙氨酸、亮氨酸-羥基脯氨酸、尿酸、N-乳酰乙醇胺、4，6-二羥基喹啉等關(guān)鍵代謝標記物，影響谷氨酰胺合成酶、磷脂酶A2、卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶，通過解決花生四烯酸代謝、磷酸戊糖代謝、色氨酸代謝、嘌呤代謝障礙，改善原發(fā)性痛經(jīng)。

基于中醫(yī)方證代謝組學(xué)技術(shù)平臺發(fā)現(xiàn)與腎陰虛火旺型前列腺炎癥相關(guān)的18個血液代謝生物標記物[18]，主要包括?；撬?、酪胺葡萄糖醛酸、尿酸、2-羥基馬尿酸、抗壞血酸維生素C、L-高苯丙氨酸、馬尿酸、甘氨酸等代謝標記物，涉及酪氨酸代謝、嘌呤代謝、苯丙氨酸代謝、?；撬岷蛠喤；撬岽x、丙氨酸、甘氨酸絲氨酸及蘇氨酸代謝、戊糖和葡萄糖醛酸酯等代謝途徑。鑒定了知柏地黃丸治療腎陰虛火旺型前列腺炎癥顯效狀態(tài)下的51個血中移行成分，主要包括小檗堿、巴馬汀、黃柏酮、黃柏內(nèi)酯、銀杏黃酮、莫諾苷、馬錢苷等35個原型成分及黃柏堿葡萄糖醛酸結(jié)合物、四氫巴馬汀葡萄糖醛酸結(jié)合物、藥根堿葡萄糖醛酸結(jié)合物等16個代謝產(chǎn)物。采用方劑體內(nèi)顯效成分與生物標記物關(guān)聯(lián)度分析方法，確定了知柏地黃丸配伍環(huán)境下關(guān)黃柏治療腎陰虛火旺型前列腺炎癥顯效狀態(tài)下的特有藥效物質(zhì)基礎(chǔ)是黃柏酮、黃柏內(nèi)酯、木蘭堿、巴馬汀及小檗堿；發(fā)現(xiàn)上述成分主要通過調(diào)節(jié)尿酸、馬尿酸、?；撬?、甘氨酸等關(guān)鍵代謝標記物，通過解決?；撬岽x、苯丙氨酸代謝、嘌呤代謝、酪氨酸代謝及甘油磷脂代謝障礙，抑制了與炎癥相關(guān)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，進而阻止了腎陰虛火旺型前列腺炎癥的發(fā)生發(fā)展。

本課題組相繼通過腎陽虛證[19]、黃疸證[20]等9個中醫(yī)證候代謝生物標記物及金匱腎氣丸、茵陳蒿湯等14個方劑的有效性研究，使中醫(yī)方證代謝組學(xué)理論和方法得到完善，形成融合了證候/病生物標記物的發(fā)現(xiàn)、證候相關(guān)動物模型復(fù)制、方劑體內(nèi)顯效成分分析及方劑體內(nèi)顯效成分與生物標記物關(guān)聯(lián)度分析等方法與技術(shù)的中醫(yī)方證代謝組學(xué)理論及研究體系，為闡釋中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及有效性優(yōu)勢提供了有效途徑。目前，“中醫(yī)方證代謝組學(xué)”被國內(nèi)外廣泛接受并引用。2015年底，《Nature》（自然）（VOL528，Issue No. 7582）詳細介紹該理論，認為該策略搭建了中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)科學(xué)溝通的語言橋梁，對于深入認識中醫(yī)藥的有效性，提升中醫(yī)臨床經(jīng)驗的社會價值，推動中醫(yī)藥學(xué)術(shù)進步及新醫(yī)學(xué)理論形成具有重要意義。

中醫(yī)是復(fù)雜的特殊的生命科學(xué)，其辨證論治的理論不僅僅體現(xiàn)在個體化精準治療，更重要的是體現(xiàn)在關(guān)注證候，而證候是人與病結(jié)合的表型，具有高度的復(fù)雜性；由此，中醫(yī)在臨床實踐中一貫采取聯(lián)合干預(yù)的治療措施，采取多藥物配伍組成的方劑對應(yīng)復(fù)雜的證候，即方證對應(yīng)。這種診治疾病的理念和臨床實踐，在解決當(dāng)前多基因復(fù)雜性疾病方面，以及個體化精準治療方面均體現(xiàn)其特有的優(yōu)勢。而中醫(yī)方證代謝組學(xué)即是以系統(tǒng)生物學(xué)語言闡釋復(fù)雜性證候?qū)嵸|(zhì)及中醫(yī)方劑有效性，闡釋中醫(yī)藥有效性優(yōu)勢，從根本上揭示“方劑-體內(nèi)顯效成分-生物標記物-證候”的對應(yīng)關(guān)系實質(zhì)，從而挖掘中醫(yī)理論及臨床實踐社會價值。

然而，由于證候的復(fù)雜性及病證結(jié)合狀態(tài)的普遍性，使闡釋人與病結(jié)合的證候表型及病證結(jié)合表型更具有挑戰(zhàn)性；加之，代謝組學(xué)本身也存在某些技術(shù)層面的問題，使單純的利用代謝組學(xué)闡釋其證/病的生物學(xué)本質(zhì)存在一定的局限性。未來必須在代謝標記物的基礎(chǔ)上，關(guān)注上游的功能蛋白及基因，從而使證候生物學(xué)本質(zhì)研究更深入更具體，促使治療更精準；如此，也能使方劑的有效性評價及藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的發(fā)現(xiàn)更具有臨床價值。在中醫(yī)方證代謝組學(xué)理論建立之初，本課題組已經(jīng)考慮到此問題，研究實踐中也在緊緊地與蛋白組學(xué)等其它組學(xué)相結(jié)合。由于代謝組學(xué)是該理論的核心技術(shù)，所以在該理論的中文名稱上稱為“中醫(yī)方證代謝組學(xué)”，而英文名稱為“Chinmedomics”[11]，是以組學(xué)“omics”進行定義的，也是考慮給該理論留出空間，在未來引入并整合蛋白組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)及基因組學(xué)等理論和技術(shù)，使該理論不斷在實踐中得以完善。同時，下一步將在各種臨床常見證候患者大樣本方證代謝組學(xué)分析，以及病證結(jié)合患者大樣本方證代謝組學(xué)分析的基礎(chǔ)上，通過大數(shù)據(jù)整合分析，建立涵蓋常見中醫(yī)證候及病癥結(jié)合表型的代謝輪廓及生物標記物、代謝輪廓與有效方劑、生物標記物與有效成分的軟件包，實現(xiàn)病證的精準診斷，基于標記物分析的精準治療和藥效物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)方面進一步創(chuàng)新。

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Evaluating Effectiveness and Discovering Efficacy Substances of Traditional Chinese Medicine

Zhang Aihua,Sun Hui,Yan Guangli,Wang Xijun
(Sino-US Chinmedomics Technology Cooperation Center,National TCM Key Laboratory of Serum Pharmacochemistry,Research Center of Chinmedomics-State Administration of TCM-Laboratory of Metabolomics,Heilongjiang University of Chinese Medicine,Harbin 150040,China)

The effectiveness of traditional Chinese medicine (TCM) is a fundamental expression of its treatment advantage; and the scientific interpretation of the effectiveness is a communication link connecting Chinese medicine and modern medicine,while evaluating the effectiveness of TCM is a premise for discovering efficacy substances. Thus,it is an urgent need to establish a biological language which was valid enough to scientifically express the effectiveness of TCM,making the modern life science recognize and accept the scientific value of the TCM theory and its clinical practice. Syndromes and formulae (or prescription) are two critical issues of TCM and directly related to the disease diagnosis and the effectiveness of TCM clinical efficacy. For these reasons,our team has taken syndrome biomarkers as the starting point and the effective prescription as the research object,and established the “Chinmedomics strategy” to investigate the efficacy substances and mechanisms behind formulae’s protective effect on syndromes,providing an effective way for evaluating the effectiveness of TCM. Through Chinmedomic techniques,we can reveal the candidate biomarkers of the common clinical syndromes and the effectiveness of related prescriptions,which allows us to promote the accurate diagnosis of syndromes and mine the clinical experiences,and provide scientific evidences for enhancing the value of the theory and the clinical practice of TCM.

Chinmedomics,serum pharmacochemistry of TCM,effectiveness,efficacy substance,biomarkers

10.11842/wst.2016.05.001

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A

（責(zé)任編輯：馬雅靜，責(zé)任譯審：朱黎婷）

2016-04-10

修回日期：2016-04-10

＊ 國家自然科學(xué)基金委重點項目（81430093）：中藥體內(nèi)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的系統(tǒng)分析方法學(xué)——中醫(yī)方證代謝組學(xué)研究，負責(zé)人：王喜軍；國家自然科學(xué)基金委面上項目（81373930）：基于代謝標記物及代謝經(jīng)路的生脈散防治老年性癡呆的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機制研究，負責(zé)人：王喜軍；國家自然科學(xué)基金委青年基金項目（81302905）：基于藥物代謝組學(xué)的開心散防治老年癡呆癥的物質(zhì)基礎(chǔ)及機制研究，負責(zé)人：張愛華；科學(xué)技術(shù)部“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項（2015ZX09101043-005， 2015ZX09101043-011）：中藥經(jīng)典名方整合作用機制關(guān)鍵技術(shù)研究，負責(zé)人：王喜軍。

＊＊ 通訊作者：王喜軍，本刊編委，教授，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：中藥血清藥物化學(xué)及中醫(yī)方證代謝組學(xué)研究。