李忠華，李曉蕾

(1 貴州醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院，貴州都勻 558000；2 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)大慶校區(qū)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理教研室)

·綜述·

瞬時受體電位香草酸受體3的功能及其激活因素研究進(jìn)展

李忠華1，李曉蕾2

(1 貴州醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院，貴州都勻 558000；2 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)大慶校區(qū)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理教研室)

瞬時受體電位香草酸受體(TRPV)通道蛋白是瞬時受體電位通道蛋白超家族中的重要成員。TRPV通道蛋白包括6個成員，其中TRPV3作為一種熱敏感通道蛋白，在皮膚等多種組織中都有表達(dá)，參與溫度傳感、炎癥反應(yīng)、毛發(fā)生長和皮膚屏障完整性、鈣調(diào)節(jié)等多種生理過程。TRPV3的激活因素包括溫度、一些化學(xué)配體(如2-氨基乙氧基聯(lián)苯硼酸鹽)、內(nèi)源性激動劑(如法尼基焦磷酸)和調(diào)節(jié)因子。

瞬時受體電位通道；瞬時受體電位香草酸受體；溫度傳感；鈣離子載體；瞬時受體電位香草酸受體化學(xué)配體；瞬時受體電位香草酸受體激動劑

瞬時受體電位香草酸受體(TRPV)通道蛋白是瞬時受體電位(TRP)通道蛋白超家族中的重要成員。TRPV通道蛋白包括6個成員，其中TRPV3作為一種熱敏感通道蛋白，在皮膚、角化細(xì)胞、腦、脊髓、背根神經(jīng)節(jié)等多種組織中都有表達(dá)，并通過接受細(xì)胞外信號發(fā)揮其生理功能，對機(jī)體產(chǎn)生影響。TRPV3在皮膚屏障形成、毛發(fā)生長、傷口愈合、角化細(xì)胞成熟、皮膚的痛、癢以及溫度感覺中發(fā)揮重要作用。TRPV3功能異常會導(dǎo)致脫發(fā)、皮膚炎癥、瘙癢等，亦與胃腸道疾病及腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)。最近研究[1]發(fā)現(xiàn)TRPV3參與溫度傳感、炎癥反應(yīng)、毛發(fā)生長和皮膚屏障完整性、鈣調(diào)節(jié)等多種生理過程，可以被一些因素包括溫度、化學(xué)配體(如2-氨基乙氧基聯(lián)苯硼酸鹽)、內(nèi)源性激動劑(如法尼基焦磷酸)和調(diào)節(jié)因子激活?，F(xiàn)就近年來有關(guān)TRPV3的生理功能及其激活因素的研究進(jìn)展作一綜述。

1 TRPV3的生理功能

TRPV3主要功能包括參與溫度傳感、炎癥反應(yīng)、疼痛、傷口愈合，維護(hù)皮膚屏障完整性及促進(jìn)頭發(fā)生長等[1，2]。

1.1 參與溫度傳感 TRPV3作為一種熱敏感通道蛋白，對生理性的溫度升高或降低可以發(fā)生反應(yīng)。如在皮膚角化細(xì)胞、口腔與鼻腔上皮細(xì)胞的溫度傳感方面發(fā)揮重要作用，而且與TRPV1密切相關(guān)。但與TRPV1不同的是，TRPV3在嚙齒類動物感覺神經(jīng)元中表達(dá)并不是很高[3]，而是高表達(dá)在皮膚，特別是表皮和毛囊角質(zhì)形成細(xì)胞等部位。研究發(fā)現(xiàn)敲除TRPV3基因的小鼠表現(xiàn)出對無害或有害的熱反應(yīng)的缺失，但是其他感覺未受影響[4]。TRPV3引起的溫度傳感，一方面是由于熱刺激作用于高表達(dá)TRPV3的皮膚角質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)前列腺素E2(PGE2)和ATP的釋放，激活支配皮膚的感覺神經(jīng)纖維[5]；另一方面，熱感覺的產(chǎn)生需要亞硝酸鹽和TRPV3的共同參與[4]。然而，應(yīng)用TRPV3天然激動劑(麝香草酚、乙基香蘭素)進(jìn)行灌胃，并沒有產(chǎn)熱和導(dǎo)熱，也表明TRPV3在自主性體溫調(diào)節(jié)上的有限性[2]。TRPV3作為一個熱敏元件，其作用機(jī)制目前還不是很清楚，需要進(jìn)一步深入研究。

1.2 參與炎癥反應(yīng) TRPV3與炎癥相關(guān)因子的釋放、血管反應(yīng)、疼痛等密切相關(guān)。在體外培養(yǎng)的角化細(xì)胞中，加入TRPV3激動劑丁香酚會增加釋放一些細(xì)胞炎癥因子，如白細(xì)胞介素1α (IL-1α)、IL-6、IL-8和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等的釋放[6]。此外，TRPV3可以通過亞硝酸鹽還原途徑，而不是NO合酶途徑調(diào)節(jié)皮內(nèi)NO合成。在高表達(dá)TRPV3的角質(zhì)細(xì)胞中，TRPV3激活不僅促進(jìn)NO合成與釋放，同時也導(dǎo)致PGE2和ATP釋放而誘導(dǎo)疼痛[2]。給小鼠后爪皮內(nèi)注射TRPV3激動劑法尼基焦磷酸(FPP)，可以增強(qiáng)小鼠對疼痛的反應(yīng)[7]。但這一效果可以被TRPV3抑制劑17-(R)-resolvin D1消除[8]。

TRPV3在內(nèi)皮依賴的血管舒張過程中也發(fā)揮作用[9]，應(yīng)用TRPV3激動劑香芹酚激活腦動脈內(nèi)皮細(xì)胞上TRPV3通道，可以誘發(fā)完整的腦動脈血管舒張，同時伴隨平滑肌細(xì)胞超極化和動脈肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平的下降，而內(nèi)皮細(xì)胞破壞會抑制香芹酚誘導(dǎo)的血管舒張，結(jié)果顯示香芹酚通過激活內(nèi)皮細(xì)胞上的TRPV3通道使血管擴(kuò)張。在小鼠口腔上皮細(xì)胞的增殖和傷口愈合過程中TRPV3也發(fā)揮促進(jìn)作用，應(yīng)用溫?zé)峄蚣觿┫闱鄯哟碳づ囵B(yǎng)的小鼠口腔上皮細(xì)胞能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖，敲除TRPV3基因細(xì)胞增殖能力明顯下降[10]。而且，與野生型相比，TRPV3基因敲除小鼠拔牙后，口腔黏膜愈合明顯延遲，其機(jī)制與表皮生長因子受體(EGFR)的磷酸化水平降低密切相關(guān)[7]。

1.3 參與毛發(fā)生長和皮膚屏障完整性 TRPV3控制人類頭發(fā)毛囊生長周期，在頭發(fā)毛囊培養(yǎng)中加入天然或合成的TRPV3激動劑，表現(xiàn)出頭發(fā)伸長和細(xì)胞增殖受到抑制，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，使毛囊過早衰退[11]。在培養(yǎng)的人毛囊外根鞘細(xì)胞中激活TRPV3，同時伴有細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，導(dǎo)致細(xì)胞生長抑制和細(xì)胞死亡，說明在頭發(fā)生長的過程中TRPV3有負(fù)調(diào)控作用。TRPV3敲除的小鼠胡須和毛發(fā)卷曲。胡須卷曲在出生時就很明顯，因此，很容易從胡須的形態(tài)上來鑒別TRPV3基因敲除小鼠。毛發(fā)的卷曲發(fā)生在TRPV3基因敲除小鼠出生后1周，表現(xiàn)在脊背部、腹部和尾巴上[11]。

在正常人類表皮角化細(xì)胞中應(yīng)用TRPV3激動劑2-氨基乙氧基聯(lián)苯硼酸鹽(2-APB)或丁香酚能夠增加轉(zhuǎn)化生長因子-α(TGF-α)釋放，TGF-α對皮膚細(xì)胞的增殖和分化具有重要調(diào)節(jié)作用[11]。TRPV3與TGF-α和EGFR形成一個信號復(fù)合體，功能上互相作用通過調(diào)節(jié)鈣離子依賴性交聯(lián)酶-轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶活性，影響毛發(fā)的形態(tài)和皮膚屏障形成[11]。同時EGFR激活能增強(qiáng)TRPV3活性，一方面影響毛發(fā)生長、脫落，另一方面促進(jìn)TGF-α和其他EGFR配體生成，導(dǎo)致EGFR的功能進(jìn)一步增強(qiáng)。TRPV3基因缺失會引起此信號途徑受損，使轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶活性降低，引起表皮屏障結(jié)構(gòu)缺陷。在小鼠和大鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，TRPV3 的G573點(diǎn)突變?yōu)榻z氨酸和半胱氨酸與常染色體顯性遺傳無毛和脫發(fā)相關(guān)[12]。皮膚干燥引起瘙癢的感覺中TRPV3也發(fā)揮重要作用。用丙酮或乙醚處理小鼠背部，野生型和TRPV3基因敲除小鼠都表現(xiàn)出皮膚干燥，出現(xiàn)非組胺依賴性的無意識的搔抓行為，但只在野生型小鼠中表現(xiàn)出對處理區(qū)域直接無意識搔抓行為的增加[13]。以上研究結(jié)果也提示TRPV3藥物在治療脫發(fā)和皮膚疾病中的潛在應(yīng)用價值。

1.4 參與Ca2+調(diào)節(jié) TRPV3通道對Ca2+和Na+的通透率之比大于10[14]，是一種鈣離子通道蛋白，TRPV3功能與Ca2+密切相關(guān)。TRPV3在熱或2-APB等刺激作用下，引起Ca2+向細(xì)胞內(nèi)流動，TRPV3通過受體酪氨酸激酶途徑，一方面產(chǎn)生絲分裂原活化蛋白激酶(MAPK)，并通過p38MAPK、ERKl/2、JNK等途徑發(fā)揮作用[11，15]；另一方面產(chǎn)生磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)，通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成，影響細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及遷移等[16]。

1.5 其他功能 研究發(fā)現(xiàn)TRPV3與情緒調(diào)節(jié)和突觸可塑性相關(guān)[17，18]。小鼠腹腔注射醋酸因香酚可預(yù)防缺血再灌注引起的腦損傷，在TRPV3敲除小鼠中這種作用卻明顯減弱[19]。小鼠胚胎干細(xì)胞用TRPV3激動劑樟腦處理后，胚胎干細(xì)胞增殖受到了抑制，同時細(xì)胞周期進(jìn)程被阻滯[20]。用TRPV3激動劑2-APB處理小鼠卵細(xì)胞，在一定條件下可誘導(dǎo)單性生殖，但TRPV3此功能的發(fā)揮需要有完整的肌動蛋白細(xì)胞骨架[21]。

2 TRPV3的激活因素

2.1 溫度 TRPV3屬于熱敏感TRP通道，有報道其溫度激活閾范圍是31～39 ℃[3，22]，到60 ℃達(dá)到飽和[23]。溫度變化的頻率和方向可以直接影響TRPV3的激活?？焖俚臏囟壬弑染徛臏囟壬吒苡行Ъせ頣RPV3通道蛋白，并產(chǎn)生大的電流，而溫度稍降低就可以導(dǎo)致TRPV3通道蛋白快速的失活[22]。用紅外二極管激光器快速改變溫度發(fā)現(xiàn)TRPV3全細(xì)胞電流在大于54 ℃時被誘發(fā)[23]。而且，通過反復(fù)的熱刺激，TRPV3全細(xì)胞電流可以逐漸變大，TRPV3對反復(fù)刺激的敏感性是與其他TRPV通道蛋白相區(qū)別的獨(dú)特的特征[24]。

在無化學(xué)激活劑或電壓調(diào)節(jié)時，TRPV3的5個單點(diǎn)突變(N643S、I644S、N647Y、L657I和 Y661C)能夠特異性消除TRPV3的熱激活，所有5個突變都位于小鼠TRPV3有孔區(qū)的假定第6個跨膜螺旋和鄰近的細(xì)胞外環(huán)[25]。最近研究發(fā)現(xiàn)，兩個鄰近的殘基，I652和L655突變?yōu)榘腚装彼峥杀憩F(xiàn)出溫度依賴性的變化，此變化與半胱氨酸活性化合物作用效應(yīng)相似，證實TRPV3熱激活伴隨通道有孔區(qū)域結(jié)構(gòu)的變化[26]。通過對TRPV嵌合體的研究發(fā)現(xiàn)，在錨蛋白重復(fù)序列和第一個跨膜片段之間的膜近側(cè)區(qū)域是TRPV通道溫度感覺的重要部分[23]。

2.2 化學(xué)配體 目前發(fā)現(xiàn)的一些TRPV3化學(xué)激動劑都是非特異性的藥物，應(yīng)用時需要相對較高的濃度。其中，2-APB是最常應(yīng)用的一種激動劑[27～29]，但是研究發(fā)現(xiàn)高濃度(>300 μmol/L)的2-APB可以抑制TRPV3通道，小劑量2-APB既可以激活也可以抑制TRPV3通道[30]。2-APB對TRPV3的熱激活很敏感，即使是低于亞閾值濃度[27]。在小鼠角質(zhì)細(xì)胞，如果單純熱激活TRPV3，電流只在小部分細(xì)胞中出現(xiàn)，而加入2-APB，熱誘導(dǎo)激活可出現(xiàn)在大部分細(xì)胞中[28]?；瘜W(xué)配體與熱刺激的協(xié)同作用，以及結(jié)構(gòu)不同的化學(xué)配體之間的協(xié)同作用在熱敏感TRPV通道中是很普遍的。

TRPV3對于2-APB的敏感性是由其結(jié)構(gòu)上兩個氨基酸殘基His-426和Arg-696所決定[31]。在人、小鼠、狗以及青蛙TRPV3的N末端突變H426N，很大程度上減弱對2-APB的敏感性，而對熱和樟腦的激活作用無影響[28]。在雞TRPV3的N427H位點(diǎn)用組氨酸取代天冬酰胺可以增強(qiáng)對2-APB的親和性，至少增加25倍。不同于N末端，C末端R696K位點(diǎn)突變導(dǎo)致細(xì)胞外Ca2+存在時對2-APB敏感性缺失。R696K突變也影響熱激活，但不影響樟腦的激活作用[31]。

其他常用的化學(xué)配體激動劑包括樟腦[32]、香芹酚、丁香酚、麝香草酚[6]和檸檬醛[33]，這些植物提取物常用作增味劑的組成成分以及感光劑。薄荷腦和3-苯丙烯醛也可以激活TRPV3通道[34]。以上這些激活物也能激活其他TRP通道，例如TRPV1和TRPA1通道[6,33]。

醋酸因香酚是乳香樹脂的組成成分，已經(jīng)被證實可以直接激活TRPV3，在小鼠實驗中具有抗焦慮和抗抑郁行為的作用[19]。大麻二酚和四氯次大麻酚，可能激活穩(wěn)定表達(dá)在HEK293細(xì)胞中的TRPV3通道[35]，但此結(jié)果需要通過電生理學(xué)被進(jìn)一步證明。

2.3 內(nèi)源性激動劑和調(diào)節(jié)因子 對TRPV3內(nèi)源性激動劑目前了解甚少，其中FPP被認(rèn)為是一種特異性的TRPV3激動劑[7]。FPP是類固醇激素生物合成途徑的一個中間產(chǎn)物，激活TRPV3的半數(shù)有效濃度(EC50)是130 nmol/L，而且對其他TRP熱敏感通道不發(fā)揮作用[7]。但是FPP下游的代謝產(chǎn)物異戊烯焦磷酸對TRPV3和TRPA1確有抑制作用[36]。

盡管TRPV3并不是由不飽和脂肪酸直接激活，但2-APB對TRPV3的激活過程與一些脂類有關(guān)，主要是多不飽和脂肪酸，包括花生四烯酸、二十碳三烯酸、二十碳五烯酸和亞麻酸類[37]。

與TRPV1不同，TRPV3不能被細(xì)胞外的質(zhì)子激活，而最新研究發(fā)現(xiàn)TRPV3可以通過在細(xì)胞外應(yīng)用乙醇酸使細(xì)胞內(nèi)酸化而被激活[38]。TRPV3細(xì)胞質(zhì)側(cè)殘基H426，不僅在2-APB激活中發(fā)揮重要作用，與細(xì)胞內(nèi)質(zhì)子的敏感性也相關(guān)。而且，H426N突變只導(dǎo)致質(zhì)子刺激作用的部分缺失，提示還存在其他的質(zhì)子感應(yīng)位點(diǎn)。同時，研究中也發(fā)現(xiàn)酸對TRPV3的抑制作用，但具體機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。

TRPV3也可以由NO通過半胱氨酸S-亞硝基化作用而直接激活[39]，NO供體能夠使表達(dá)TRPV3的HEK293細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平緩慢升高。最近研究還發(fā)現(xiàn)在表達(dá)TRPV3的HEK293細(xì)胞中，缺氧可以增加細(xì)胞內(nèi)的電流波幅[40]，TRPV3蛋白內(nèi)含有錨蛋白重復(fù)結(jié)構(gòu)域(ARDs)，可以被羥基化，使其活性受到抑制。缺氧誘導(dǎo)因子抑制因子(FIH)是一個氧依賴性的天冬酰氨酰羥化酶，在HEK293T細(xì)胞中FIH能夠結(jié)合TRPV3的ARD區(qū)域而抑制其活性，提示TRPV3可能被缺氧激活。

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黑龍江省自然科學(xué)基金面上項目(H201413)；貴州省科技合作計劃項目(20157372)；貴州省衛(wèi)計委科學(xué)技術(shù)基金項目(gzwjkj2015-1-043)。

李曉蕾(E-mail: xiaoleili2004@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.47.032

R966

A

1002-266X(2016)47-0100-04

2016-08-11)