許志華，張麗娜,趙希朋

(1中國人民解放軍155醫(yī)院,河南開封475000;2河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

?

惡性腫瘤合并急性肺栓塞的臨床分析

許志華1，張麗娜1,趙希朋2

(1中國人民解放軍155醫(yī)院,河南開封475000;2河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

摘要：目的分析惡性腫瘤合并急性肺栓塞患者的臨床特點(diǎn)，以提高對本病的認(rèn)識。方法 回顧性分析近十年本院診治的61例惡性腫瘤合并急性肺栓塞患者的腫瘤類型、年齡、性別、臨床表現(xiàn)、病理類型、診斷、治療方法及效果。采用方差分析進(jìn)行不同臨床分期(Ⅱ期8例，Ⅲ期21例，Ⅳ期32例)患者D-二聚體水平的比較。結(jié)果發(fā)生肺栓塞常見腫瘤類型為肺癌(32.7%)、子宮肌瘤(19.7%)和胃癌(16.4%)，且晚期腫瘤患者發(fā)病率高(86.9%)；不同程度的呼吸困難44例(72.1%)，胸悶31例(50.8%)，咳嗽28例(45.9%)，胸痛2l例(34.4%)，心悸16例(26.2%)，發(fā)熱16例(26.2%)，咯血9例(14.8%)，暈厥5例(8.2%)； 51例行胸部螺旋CT肺血管造影(CTPA) 確診，D-二聚體>500 μg/L 57例，敏感性93.4%，不同分期的惡性腫瘤合并急性肺栓塞患者D-二聚體水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。58例予以溶栓抗凝治療后49例好轉(zhuǎn)、1例死亡(腫瘤本身所致)、2例放棄治療。結(jié)論 惡性腫瘤合并急性肺栓塞患者臨床癥狀無特異性，晚期肺癌、子宮肌瘤、胃癌患者急性肺栓塞發(fā)病率較高， D-二聚體可作為其血清學(xué)診斷標(biāo)志物，確診需要行CTPA檢查，溶栓抗凝治療能有效改善癥狀且相對安全。

關(guān)鍵詞：惡性腫瘤；肺栓塞；靜脈血栓栓塞癥；抗凝治療

靜脈血栓栓塞癥(VTE)包括深靜脈血栓形成(DDVT)和肺血栓栓塞癥(PTE,簡稱肺栓塞)。VTE是惡性腫瘤患者的常見并發(fā)癥，發(fā)生率4%~20%[1]，和一般人群相比，惡性腫瘤發(fā)生VTE的危險(xiǎn)性將提高4~6倍[2]，而PTE是惡性腫瘤患者第二位常見死因[3]。惡性腫瘤猝死患者的尸檢表明：PTE的檢出率可高達(dá)50%[4]。但多數(shù)腫瘤科醫(yī)生低估了腫瘤患者PTE的發(fā)病率及其對患者的影響，對患者并未采取有效預(yù)防措施[5,6]。早期預(yù)防、診斷、治療有助于改善患者的預(yù)后和生存率。本文對近十年本院住院惡性腫瘤并發(fā)PET患者的臨床資料作回顧性分析，以提高對此病的認(rèn)識。

1資料與方法

1.1臨床資料選擇2005年1月~2015年1月在本院診治的61例惡性腫瘤合并PET患者，均符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會《肺血栓栓塞癥的診斷與治療指南(草案)》診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)病理檢查證實(shí)為惡性腫瘤。男30例、女31例，年齡21～87歲、中位年齡60歲。

2結(jié)果

2.1合并PET的惡性腫瘤類型及其分期原發(fā)腫瘤為肺癌20例(32.7%)，子宮肌瘤(惡性)12例(19.7%)，胃癌10例(16.4%)，甲狀腺癌、骨癌、鼻咽癌、白血病、胰腺癌各2例，乳腺癌、子宮頸癌、直腸癌、肝癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌、絨癌、非霍奇金型惡性淋巴瘤各1例；臨床分期為Ⅰ期0例，Ⅱ期8例，Ⅲ期21例，Ⅳ期32例。同時(shí)并發(fā)PTE和VTE者23例,其中2例上肢深靜脈血栓形成、1例門靜脈血栓形成、1例上腔靜脈血栓形成和1例下腔靜脈血栓形成；高危(大面積PTE)3例，非大面積PTE 58例、其中中危(次大面積PTE)6 例；大面積PTE發(fā)生于Ⅰ、Ⅱ期 1例，Ⅲ、Ⅳ期2 例；非大面積PTE發(fā)生于Ⅰ、Ⅱ期7例，Ⅲ、Ⅳ期 51 例。

2.2臨床表現(xiàn)不同程度的呼吸困難44例(72.1%)，胸悶31例(50.8%)，咳嗽28例(45.9%)，胸痛2l例(34.4%)，心悸16例(26.2%)，發(fā)熱16例(26.2%)，咯血9例(14.8%)，暈厥5例(8.2%)；61例患者中出現(xiàn)呼吸困難、胸痛、咯血三聯(lián)征僅4例(6.6%)。體征主要有氣促(呼吸頻率>24次/min) 38例(62.3%)、肺部干濕羅音23例(37.7%)、心動過速(心率>100次/min) 21例(34.4%)、頸靜脈充盈6例(9.8%)、血壓下降5例(8.2%)。

2.3輔助檢查結(jié)果39例行心電圖檢查：竇性心動過速2l例(53.8%)，竇性心動過緩1例，T波和ST改變8例，房顫3例，不完全右束支傳導(dǎo)阻滯5例，未見明顯異常6例；39例行血?dú)夥治觯簞用}血氧分壓<60 mmHg 16例，動脈血二氧化碳分壓<35 mmHg 24例；10例做心臟彩超：右心房、右心室大4例，肺動脈高壓3例。

2.4確診方式51例行胸部螺旋CT肺血管造影(CTPA) 確診，5例行肺動脈造影確診，3例行肺灌注確診，2例經(jīng)超聲心動圖、胸部X線、心電圖、實(shí)驗(yàn)室檢查及臨床表現(xiàn)綜合診斷。61例PTE患者行D-二聚體檢查，D-二聚體>500 μg/L 57例，敏感性93.4%；Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者D-二聚體水平分別為(11.06±15.81)、(10.66±14.17)、(9.21±9.74)mg/L。三者比較，F(xiàn)=0.810，P=0.922。

2.5采用治療方式及療效對3例大面積PTE患者采用尿激酶一次性外周靜脈溶栓加抗凝治療,6例次大面積PTE患者采用置管溶栓加抗凝治療，7例患者接受肝素抗凝治療，43例接受低分子肝素抗凝治療。治療期間監(jiān)測凝血酶原時(shí)間、部分活化凝血酶原時(shí)間、國際標(biāo)準(zhǔn)化比率。58例PTE患者經(jīng)溶栓抗凝治療后49例(84.5%)好轉(zhuǎn)、2例放棄治療、1例死亡(腫瘤本身所致)。其中3例患者發(fā)生出血事件，2例為消化道出血，1例為口腔出血，未見大出血事件。

3討論

PTE由于其高發(fā)病率和高病死率引起國內(nèi)外學(xué)者的重視，惡性腫瘤增加PTE的發(fā)生率。Khorana等[7]對133家醫(yī)療單位的 1 015 598 例腫瘤患者回顧分析，合并PTE使腫瘤患者病死率增加2～8倍。本院發(fā)現(xiàn)肺栓塞病例呈逐年增加趨勢，與醫(yī)生診斷意識的提高或腫瘤患者逐年增多有關(guān)。

Khorana等[7]進(jìn)行的回顧性隊(duì)列研究中，癌癥患者伴發(fā)VTE危險(xiǎn)因素還包括年齡大于65歲，女性。本研究資料顯示，男性與女性之間發(fā)病比例無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分別為50.8%、49.2%?？赡芘c本研究收集的資料地域比較局限、樣本量小有關(guān)。不同類型惡性腫瘤患者中,VTE的發(fā)生率為2.74%～12.10%，VTE的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)范圍從1.02 到 4.34[4]。文獻(xiàn)顯示，腦惡性腫瘤、卵巢癌、胰腺癌和肺癌的PTE發(fā)病危險(xiǎn)性較高。Levine等對不同腫瘤血栓發(fā)生情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌和前列腺癌等病例居多。本研究中，肺癌、子宮肌瘤、胃癌位于高發(fā)PET的前三位，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。肺癌位居第一位，肺癌發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的22倍[8]。一項(xiàng)基于人群的研究顯示，發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)最高的時(shí)間是在確診癌癥后最初的3個(gè)月。VTE發(fā)病率隨著時(shí)間的增加而逐漸降低。Zhang等[9]研究也表明，在確診肺癌的早期PTE發(fā)病率較高，CEA水平升高可能促進(jìn)肺癌患者發(fā)生PTE的風(fēng)險(xiǎn)增加。本研究顯示，晚期腫瘤患者PET發(fā)病率高，Ⅲ期21例、Ⅳ期32例,占86.9%，無論是大面積PTE，還是非大面積PTE均以晚期為主。癌癥患者并發(fā)PTE的原因如下：①不同分期肺癌患者接受不同治療如手術(shù)、化療或放療等導(dǎo)致機(jī)體凝血和纖溶異常；②不同分期的單個(gè)癌細(xì)胞所分泌的導(dǎo)致凝血/纖溶功能異常的相關(guān)因子不同；③不同分期單個(gè)癌細(xì)胞所分泌的導(dǎo)致凝血/纖溶功能異常的相關(guān)因子相似,但隨著腫瘤進(jìn)展,凝血/纖溶因子異常隨著時(shí)間累積和(或)癌細(xì)胞數(shù)量增多并轉(zhuǎn)移所分泌的促凝因子增多等有關(guān)。

PTE臨床表現(xiàn)沒有特異性，難與其他疾病相鑒別。D二聚體檢測是篩選檢查，目前ELISA法檢測D-二聚體最精確，敏感性較高(>99%)。在急性PTE中D-二聚體>500 μg /L有重要參考價(jià)值；但是由于腫瘤患者體內(nèi)呈高凝狀態(tài)，血漿D-二聚體往往異常升高，對于急性PTE的診斷價(jià)值有限。Edoute等研究了200例惡性腫瘤患者，其中有90%的患者有明顯 D-二聚體水平升高，伴有深靜脈血栓形成的患者只有6%。最新研究顯示，在癌癥患者中, D-二聚體臨界值為981 ng/mL時(shí)特異性由61.8% 升高到 85.5% ，而敏感性也不會下降,尤其是在患者年齡超過40歲。多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道,D-二聚體水平升高與腫瘤分期有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)其與臨床分期無關(guān), 可能因?yàn)閻盒阅[瘤患者發(fā)生血栓與多種因素相關(guān)，包括原發(fā)腫瘤部位、病理類型、轉(zhuǎn)移情況、化療、激素治療、手術(shù)及留置中心靜脈導(dǎo)管、年齡、活動減少、感染等。

Sorensen等研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤合并VTE的患者一年生存率僅占12%。在發(fā)生VTE同時(shí)診斷腫瘤或者發(fā)生VTE 1年內(nèi)確診的患者，其病死率增加3倍，未經(jīng)治療的PET患者病死率為25%~30%。2013年最新一項(xiàng)meta分析顯示，抗凝具有一定的生存期獲益，尤其是對于小細(xì)胞肺癌患者可以延長預(yù)期壽命，降低肺癌患者靜脈血栓栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。皮下注射肝素優(yōu)于維生素K拮抗劑。但是在肺癌的不同人群、不同疾病階段、不同細(xì)胞類型和使用的不同抗癌藥時(shí)，抗凝治療的安全性和有效性還需要大量的試驗(yàn)研究調(diào)查[10]。

惡性腫瘤相關(guān)PTE的治療較普通 PTE患者復(fù)雜，惡性腫瘤病灶處易發(fā)生出血，溶栓抗凝治療使患者發(fā)生出血的可能性將增大，且腫瘤患者呈持續(xù)性高凝狀態(tài)，血栓易復(fù)發(fā)，其抗凝治療需長期維持。NCCN、ASCO、ACCP共識指南都推薦低分子肝素為腫瘤合并血栓的一線治療。近年來由于新型抗凝藥物的研發(fā)，新的口服抗凝血劑已經(jīng)應(yīng)用于臨床。2010年美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)腫瘤患者 VTE預(yù)防指南指出，所有診斷為惡性腫瘤或臨床疑似惡性腫瘤的住院患者若無抗凝治療禁忌證，均應(yīng)接受以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的預(yù)防性抗凝治療。

目前，全球范圍內(nèi)大多數(shù)的內(nèi)科沒有對住院患者進(jìn)行VTE的預(yù)防，急癥住院患者VTE風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)防研究顯示僅有40%的內(nèi)科高?；颊呓邮芰薞TE的預(yù)防。而我國高危者接受VTE預(yù)防治療的比率可能更低。臨床醫(yī)生應(yīng)提高對VTE的認(rèn)識，尤其是PTE的診斷意識,盡早對腫瘤患者進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)的系統(tǒng)評估，并對高?；颊哌M(jìn)行預(yù)防干預(yù)，是降低腫瘤患者病死率、改善患者生存質(zhì)量的重要措施。

參考文獻(xiàn)：

[1] Khorana AA, Francis CW, Culakova E, et al. Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy[J]. J Thromb Haemost, 2007,5(3):632-634.

[2] López JA, Kearon C, Lee AY. Deep venous thrombosis[J]. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2004:439-456.

[3] Rickles FR, Levine MN. Epidemiology of thrombosis in cancer[J]. Acta Haematol, 2001,106(1-2):6-12.

[4] Stein PD, Beemath A, Meyers FA, et al. Incidence of venous thromboembolism in patients hospitalized with cancer[J]. Am J Med, 2006,119(1):60-68.

[5] Streiff MB, Bockenstedt PL, Cataland SR, et al. Venous thromboembolic disease[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2011,9(7):714-777.

[6] Mandalà M, Falanga A, Roila F, et al. Management of venous thromboembolism (VTE) in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines[J]. Ann Oncol, 2011, 22(Suppl 6):vi85-92.

[7] Khorana AA, Francis CW, Culakova E, et al. Frequency, risk factors, and trends for venous thromboembolism among hospitalized cancer patients[J]. Cancer, 2007,110(10):2339-2346.

[8] 李娜,王燕.23例肺癌并發(fā)肺栓塞的臨床分析[J].中國肺癌雜志,2014,17(3):254-259.

[9] Zhang Y, Yang Y, Chen W, et al. Prevalence and associations of VTE in patients with newly diagnosed lung cancer[J]. Chest, 2014,146(3):650-658.

[10] Zhang J, Zhang YL, Ma KX, et al. Efficacy and safety of adjunctive anticoagulation in patients with lung cancer without indication for anticoagulants: a systematic review and meta-analysis[J]. Thorax, 2013,68(5):442-450.

(收稿日期：2015-06-03)

中圖分類號：R543.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

文章編號：1002-266X(2016)01-0054-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.01.020

通信作者：張麗娜(E-mail:641854190@qq.com)