趙 瑜，唐義爽，毛羽豐，胡義揚，2＊＊

（1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 上海中醫(yī)藥大學(xué)肝病研究所 教育部肝腎疾病病證實驗室 上海市中醫(yī)臨床重點實驗室 上海 201203；2. 上海高校中醫(yī)內(nèi)科學(xué)E-研究院 上海 201203）

脾虛血瘀
——酒精性肝損傷的基本病機＊

趙 瑜1，唐義爽1，毛羽豐1，胡義揚1，2＊＊

（1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院 上海中醫(yī)藥大學(xué)肝病研究所 教育部肝腎疾病病證實驗室 上海市中醫(yī)臨床重點實驗室 上海 201203；2. 上海高校中醫(yī)內(nèi)科學(xué)E-研究院 上海 201203）

酒精性肝病嚴(yán)重危害國民的健康?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為腸黏膜屏障損傷和細(xì)菌移位是酒精性肝損傷的重要病理環(huán)節(jié)，在此基礎(chǔ)上形成了“腸-肝軸”理論和“二次打擊”學(xué)說。本文基于歷代醫(yī)家論點的文獻(xiàn)檢索和現(xiàn)代研究結(jié)果，提出“脾虛血瘀”是酒精性肝損傷的基本病機，“腸道是中藥防治酒精性肝損傷的重要靶位”及“從脾論治”的理論假說。并結(jié)合研究團隊近年來對經(jīng)驗復(fù)方健脾活血方的研究進(jìn)展，說明具有健脾活血、清濁利濕功效的健脾活血方具有良好的臨床療效，其藥理機制表現(xiàn)為修復(fù)小腸黏膜的機械屏障損傷，改善菌群結(jié)構(gòu)，減少內(nèi)毒素釋放，進(jìn)而減輕對肝臟的“二次打擊”。該研究思路和研究結(jié)果體現(xiàn)了酒精性肝損傷“脾虛血瘀”的病機特點以及“從脾論治”的治療法則，對傳統(tǒng)理論進(jìn)行了現(xiàn)代詮釋，為中醫(yī)藥防治該病提供了參考。

酒精性肝損傷 中醫(yī)病機 脾虛血瘀 從脾論治

酒精性肝損傷是我國常見的肝臟疾病之一，嚴(yán)重危害人民健康。隨著生活水平的提高，目前該病的發(fā)病率在中國呈上升趨勢。依據(jù)2010年的酒精性肝病指南，酒精性肝病占同期肝病住院患者的比例從1991年的4.2%增至1996年的21.3%[1]，該病初期表現(xiàn)為單純性脂肪肝，進(jìn)而可發(fā)展成酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化。對中國2002-2010年間不同地區(qū)的肝硬化患者病因構(gòu)成和變化趨勢分析均表明，近年來肝硬化的入院患者中酒精性肝硬化的構(gòu)成比顯著增加[2，3]。目前，西醫(yī)針對酒精性肝損傷仍以對癥治療為主，對于終末期患者而言，肝移植仍然是治療的重要手段。因此，充分認(rèn)識酒精性肝損傷的基本病機無疑對其中醫(yī)藥的防治具有重要的指導(dǎo)意義。

1 脾虛血瘀是酒精性肝損傷的基本中醫(yī)病機

中醫(yī)對酒食所傷具有較早的認(rèn)識?！鹅`樞·論勇》中即有“酒者，水谷之精，其氣悍，而有大毒，入于胃則酒脹氣逆，上逆于胸，內(nèi)熏于肝膽，故令肝浮膽橫，而狂悖變怒，失于常性，故云酒?！钡挠涊d。在病名方面有“傷酒”、“酒癖”、“酒疸”等描述，如：漢代張仲景《金匱要略》中提出了酒疸的概念，即“夫病酒黃疸，必小便不利，其候心中熱，足下熱，是其證也”。巢元方在《諸病源候論·酒癖候》中提出酒癖的病名，曰：“夫酒癖者，因大飲酒后，渴而引飲無度，酒與飲俱不散，停滯在于脅肋下，結(jié)聚成癖，時時而痛，因即呼為酒癖，其狀脅下氣急而痛”。從“傷酒”到“酒癖”和“酒疸”，體現(xiàn)了該病的一般進(jìn)程。在病機認(rèn)識上，中醫(yī)素來認(rèn)為肝脾關(guān)系密切，例如《內(nèi)經(jīng)》有“厥陰不治，求之陽明”的記載。此外，中醫(yī)認(rèn)為小腸主受盛化物，可以對食糜進(jìn)一步消化以泌別清濁，《類經(jīng)·藏象類》曰：“小腸居胃之下，受盛胃中水谷而分清濁……脾氣化而上升，小腸化而下降”。酒性濕熱，疾病早期，過量飲酒之后，濕熱毒邪蘊結(jié)體內(nèi)，損傷及脾，致脾之運化功能失司，小腸不能泌別清濁，累及肝膽，誘發(fā)“傷酒”；隨著病情遷延，導(dǎo)致氣血不和，痰濁內(nèi)生，氣血痰濕相互搏結(jié)，停于脅下，形成“酒癖”。因此，中醫(yī)認(rèn)為該病具有肝脾腸同病、氣血瘀滯絡(luò)脈的特點，概括來講，脾虛血瘀是其主要病機。

在治療方面多從肝脾腸絡(luò)氣血論治該病，而無論肝腸的調(diào)理還是氣血痰瘀的治療均與脾關(guān)系密切，故歷代醫(yī)家對酒傷臟腑多采取從脾論治的治法。從脾論治的治療思想貫穿于歷代醫(yī)家及現(xiàn)代研究中?！毒霸廊珪るs證謨》云：“飲酒致傷，有三證不可不辨：一以酒濕傷脾，致生痰逆嘔吐，胸膈痞塞，飲食減少，宜葛花解酲湯、胃苓湯、五苓散之類主之”?！镀諠健分械?53卷中共載有解酒毒方83首，多以健脾理氣、升清降濁之法為主。近年來，國內(nèi)陸續(xù)有一些酒精性肝損傷的病證研究以及中藥治防的實驗報道。例如，史亞祥等[4]檢索了1999年3月到2008年1月中文期刊網(wǎng)醫(yī)學(xué)類文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中與酒精性脂肪肝相關(guān)的論文，基于1 235例患者數(shù)據(jù)的匯總，認(rèn)為脾虛濕痰、濕熱內(nèi)結(jié)、肝郁氣滯、氣滯血瘀為酒精性脂肪肝的一般常見證型，而痰瘀互結(jié)為以上四種證型的最終歸屬，扶脾活血化濁法是其重要治法。在干預(yù)方藥方面，包括了苓桂術(shù)甘湯、四君子湯、越鞠丸、葛花解酲湯等經(jīng)典復(fù)方的研究[5-8]，以及保肝活血降脂方，護(hù)肝祛脂湯等自擬方藥的臨床療效觀察[9，10]。雖然多數(shù)為小樣本資料的療效觀察，但總體上體現(xiàn)了健脾利濕活血的治療原則。

總體來說，無論是歷代醫(yī)家的認(rèn)識還是近代學(xué)者的病機探究和臨床觀測均說明酒精性肝損傷的發(fā)生源于酒濕傷脾，脾失健運后不能升清降濁，累及小腸受盛功能受損，不能泌別清濁，致使痰瘀互結(jié)。因此，脾虛血瘀是該病的基本病機，從脾論治是其主要治則。

2 腸道菌群紊亂和腸通透性增加是酒精性肝損傷脾虛血瘀病機的重要基礎(chǔ)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為酒精性肝損傷與腸道的關(guān)系密切。成人腸道棲息著大約1014數(shù)量級的細(xì)菌，形成一個重約1.5 kg的菌群生態(tài)系統(tǒng)。當(dāng)機體長期攝入酒精后，酒精及其代謝物可引起腸道菌群數(shù)量改變，目前已證實酒精性肝病患者存在小腸細(xì)菌結(jié)構(gòu)紊亂，主要表現(xiàn)為益生菌數(shù)量的減少和致病菌的增加，尤其是革蘭氏陰性菌的過度生長[11，12]。紊亂的菌群一方面通過影響能量吸收和儲存、干擾膽堿代謝和膽汁代謝、產(chǎn)生內(nèi)源性乙醇等多種機制直接擾亂肝臟脂肪代謝，促進(jìn)肝臟甘油三酯的從頭合成，使脂肪聚積在肝臟，引起脂質(zhì)過氧化[13]，另一方面可加劇腸黏膜的屏障損傷，使腸道通透性增加和細(xì)菌移位。

2.1 腸黏膜屏障損傷和細(xì)菌移位是酒精性肝損傷的重要病理環(huán)節(jié)

正常情況下腸道黏膜有4道屏障，即機械屏障（包括腸黏膜上皮細(xì)胞、細(xì)胞間緊密連接和菌膜）、微生態(tài)屏障（腸道菌群）、化學(xué)屏障（胃酸、膽汁、各種消化酶、溶菌酶等）和免疫屏障（腸相關(guān)淋巴組織及其免疫活性產(chǎn)物），完整的機械屏障和健康的菌群結(jié)構(gòu)是限制腸道中病原體或其毒性代謝物質(zhì)進(jìn)入機體的前提。酒精攝入可直接損傷腸道的機械屏障，表現(xiàn)為腸道上皮細(xì)胞以及細(xì)胞間的緊密連接（Tight Junction，TJ）的破壞[14]，又可以破壞腸道菌群導(dǎo)致微生態(tài)屏障障礙。已有研究證實，腸道病原菌（如擬桿菌屬代表菌脆弱桿菌）的內(nèi)毒素能夠使TJ蛋白水解而引起腸黏膜上皮通透性增加，加重了“腸滲漏”[15]。

細(xì)菌移位是腸道內(nèi)細(xì)菌通過腸黏膜的遷移過程[16]。內(nèi)毒素或脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS）是革蘭氏陰性菌細(xì)胞膜的主要脂質(zhì)成分，內(nèi)源性的LPS主要來源于寄居在結(jié)腸和遠(yuǎn)端回腸的革蘭氏陰性細(xì)菌。由于酒精性肝損傷患者中腸道革蘭氏陰性菌大量增殖，同時腸黏膜屏障遭到破壞致使腸滲漏增加，大量的腸源性內(nèi)毒素滲漏入血，經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟。目前已證實酒精性肝病患者血漿內(nèi)毒素的水平升高[17]，而LPS通過活化肝枯否細(xì)胞（Kupffer Cell，KC）產(chǎn)生炎癥因子參與了酒精性肝損傷的病理過程。LPS與LPS結(jié)合蛋白（Lipopolysaccharides Binding Protein，LBP）及CD14結(jié)合后、激活Toll樣受體4（Toll Like Receptor 4，TLR4）轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)入靶細(xì)胞，通過MyD88依賴的IL-1R通路或非MyD88依賴通路傳導(dǎo)，啟動炎癥因子腫瘤壞死因子-α（Tumor Necrosis Factor，TNF-α）、白介素-1（Interleukin-1，IL-1）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）等的轉(zhuǎn)錄，對肝臟進(jìn)行“二次打擊”[18，19]。

2.2 西醫(yī)的“腸-肝軸”理論與中醫(yī)的病機認(rèn)識具有相通之處

由此可見，腸道菌群紊亂，小腸黏膜屏障破壞，腸滲漏增加導(dǎo)致細(xì)菌移位是酒精性肝損傷的主要環(huán)節(jié)點。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為脾失健運與肝病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，所謂：“夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實脾”。脾主運化水谷精微，主升清，為后天之本；小腸主盛化物，泌別清濁。酒濕濁毒，蘊而不化，阻滯氣血，氣、血、痰與濕熱酒毒相搏結(jié)，而成痞塊，停于脅下而成癖證。酒精性肝病起于酒濕傷脾，脾運化功能失常，小腸不能泌別清濁（腸屏障受損，通透性異常），致使?jié)穸緝?nèi)蘊（包括血中LPS增加），損及于肝而發(fā)此病。由此可見，西醫(yī)的“腸-肝軸”理論與傳統(tǒng)中醫(yī)的病機認(rèn)識具有相通之處，腸道菌群紊亂、腸黏膜屏障損傷和細(xì)菌移位是酒精性肝損傷脾虛血瘀證的重要病機基礎(chǔ)。

3 健脾活血方可通過調(diào)節(jié)腸道菌群與小腸通透性抗酒精性肝損傷

3.1 健脾活血方的藥物配伍及主要功效

基于上述酒精性肝損傷的中西醫(yī)病機認(rèn)識，本文提出了“腸道是中藥防治酒精性肝病的重要靶位”及“從脾論治”理論假說。圍繞該假說，研究團隊在國內(nèi)首次成功復(fù)制了Lieber-Decarli液體飼料誘導(dǎo)的酒精性肝損傷和腸道損傷模型[20]，并對自擬復(fù)方健脾活血方開展了一系列療效及藥理機制的研究。健脾活血方由白術(shù)、白芍、葛根、丹參、澤瀉、枳殼、姜黃、五味子8味中藥組成，具有良好的臨床療效[21]。從方藥配伍來看，方中以健脾、活血、柔肝功效的白術(shù)與白芍共為君藥；配伍丹參助白芍活血，葛根具有解酒之功，升陽止瀉，共為臣藥；佐以澤瀉、枳殼、姜黃、五味子，淡滲利濕、化痰消積、行氣活血；全方針對酒精性肝病“脾虛濕阻，氣滯血瘀”的基本病機，具有健脾活血，升清降濁的功效。

3.2 健脾活血方的藥理機制體現(xiàn)了“從脾論治”的理論假說

汪海慧等[22]研究表明，健脾活血方可以抗Lieber-Decarli酒精飲料誘導(dǎo)的大鼠酒精性肝損傷，健脾活血方組較之模型組，肝組織脂肪變性程度和炎癥程度顯著減輕，其肝組織TG含量約為酒精液體飼料組70%，ALT活性和血漿內(nèi)毒素含量接近正常水平。健脾活血方的藥理機制體現(xiàn)了“從脾論治”的理論假說，具體體現(xiàn)在：①修復(fù)小腸黏膜的機械屏障損傷。采用Lieber-Decarli酒精飲料造模8周后，采用電鏡觀察小腸超微結(jié)構(gòu)，可見模型組小腸黏膜上皮細(xì)胞表面微絨毛發(fā)生腫脹變性，微絨毛稀疏，減少、變短、排列不規(guī)則等損傷表現(xiàn)。健脾活血方組較之模型組小腸超微結(jié)構(gòu)有顯著改善；②改善菌群結(jié)構(gòu)。ERIC-PCR指紋圖譜的聚類分析發(fā)現(xiàn)酒精液體飼料組大鼠腸道細(xì)菌群落發(fā)生了明顯改變，而健脾活血方能夠部分恢復(fù)腸道細(xì)菌群落的正常構(gòu)成。提示該方可以保護(hù)腸道，修復(fù)小腸黏膜上皮細(xì)胞表面微絨毛的損傷，改善小腸超微結(jié)構(gòu)，糾正酒精所致的肝損傷和腸道損傷以及菌群紊亂，促使腸道菌群結(jié)構(gòu)顯著向正常組菌群結(jié)構(gòu)偏移，減輕腸道內(nèi)毒素滲漏，從而減少門靜脈血漿內(nèi)毒素含量[23]。③直接干預(yù)TNF-α信號通路，抑制內(nèi)毒素“二次攻擊”。采用脂多糖直接注射大鼠尾靜脈模型以排除腸道因素的影響，較之模型組，采用LPS刺激1.5 h后，模型大鼠肝組織CD68、CD14、IL-6、Toll 樣受體2（Toll Like Receptor 2，TLR2）、TNF-α蛋白和/或mRNA表達(dá)顯著增強，血清TNF-α含量顯著升高；而先給藥3天的健脾活血方組的上述變化顯著輕于模型組。以藥物血清學(xué)方法體外直接作用于淘洗法分離的大鼠肝KC細(xì)胞和小鼠單核巨噬細(xì)胞株（RAW 264.7），結(jié)果顯示10%藥物血清可顯著抑制細(xì)胞TNF-α的分泌，并顯著抑制在模型組中高表達(dá)的TNF-α、IL-6、TLR4、CD14 mRNA[24-27]。上述研究發(fā)現(xiàn)并證實健脾活血方對酒精性肝損傷有多途徑藥理作用，概括起來可表現(xiàn)為糾正酒精所致的菌群紊亂和腸黏膜損傷，減少內(nèi)毒素的釋放，并對內(nèi)毒素誘發(fā)的KC細(xì)胞活化-炎癥細(xì)胞因子釋放-肝損傷的路徑有直接干預(yù)作用。

4 小結(jié)

酒精性肝損傷發(fā)病機制中的“腸-肝軸” 病理途徑與傳統(tǒng)中醫(yī)酒濕傷脾的認(rèn)識具有相通之處，從脾論治的治療思想貫穿于歷代醫(yī)家及現(xiàn)代研究中，對經(jīng)驗復(fù)方健脾活血方的研究也提示，糾正酒精所致的菌群紊亂和腸黏膜損傷，減少內(nèi)毒素的釋放可有效防治Lieber-Decarli酒精飲料誘導(dǎo)的大鼠酒精性肝損傷。以上論述均說明脾虛血瘀是酒精性肝損傷的基本病機，腸道是防治酒精性肝病的重要靶位。雖然目前以健脾活血、化濁利濕為指導(dǎo)思想的中醫(yī)藥防治酒精性肝病的研究已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，但仍缺乏大樣本隨機對照臨床研究的驗證及作用環(huán)節(jié)和作用靶點的詳盡闡釋。圍繞著“腸-肝”對話的病理機制進(jìn)行藥理功能與物質(zhì)基礎(chǔ)研究，對傳統(tǒng)中醫(yī)理論的現(xiàn)代詮釋以及提高中醫(yī)藥防治酒精性肝病的能力提供了重要視角。

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Spleen-Deficiency and Blood-Stasis Is the Basic Pathogenesis of Alcoholic Liver Injury

Zhao Yu1, Tang Yishuang1, Mao Yufeng1, Hu Yiyang1,2
(1. Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine / Institute of Liver Diseases of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine / Key Laboratory of Liver and Kidney Diseases (Ministry of Education) / Shanghai Key Laboratory of Traditional Chinese Medcine, Shanghai 201203, China; 2. E-institute of Traditional Chinese Internal Medicine of Shanghai Municipal Education Commission, Shanghai 201203, China)

Alcoholic liver disease (ALD)， a critical illness in China， was believed that intestinal mucosal barrier injury and bacterial translocation were the significant basic pathology of alcoholic liver injury in the field of modern medicine and formed the "gut-liver axis" theory and the "two hit" hypothesis. We proposed that "spleen deficiency and blood stasis" was the basic pathogenesis of alcoholic liver injury diseases in Chinese medicine，and hypothesized that "intestinal was a crucial target for the prevention and treatment of alcoholic liver injury in traditional Chinese medicine" and "treatment based on spleen function" based on literature retrieving and modern researches. In this review， our findings of Jianpi Huoxue decoction verified that it repaired the injury of intestinal mucosal mechanical barrier， restructed the bacteria and inhibited endotoxin releasing and constrained the "second hit" in liver with favorable clinical efficacy. The pharmacological mechanism manifested its “spleendeficiency and blood-stasis" pathogenesis and the theory of "treatment based on spleen function" in alcoholinduced liver injury deseases . We hope to modernize and comprehensively interprete its traditional theory with the provision of a reference for its prevention and treatment of the disease.

Alcoholic liver injury， the pathogenesis of traditional Chinese medicine， spleen deficiency and blood stasis， treatment based on spleen function

10.11842/wst.2016.09.010

R2-031

A

（責(zé)任編輯：朱黎婷，責(zé)任譯審：朱黎婷）

2016-09-19

修回日期：2016-09-20

＊ 國家自然科學(xué)基金委面上項目（30371818），酒精性肝損傷與小腸通透性改變的關(guān)系及健脾中藥的干預(yù)，負(fù)責(zé)人：胡義揚；國家自然科學(xué)基金委青年科學(xué)基金項目（30801536）：基于均勻設(shè)計的健脾活血方抗酒精性肝損傷不同作用途徑的主效應(yīng)中藥研究，負(fù)責(zé)人：馮琴。

＊＊ 通訊作者：胡義揚，本刊編委，研究員、博士生導(dǎo)師，主要研究方向：中醫(yī)藥防治慢性肝病。