徐慶慶，苗立云，李燕，代靜泓，莊誼，蔡后榮

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，南京 210008)

支氣管肺類癌2例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

徐慶慶，苗立云，李燕，代靜泓，莊誼，蔡后榮

(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，南京 210008)

目的 探討支氣管肺類癌患者的臨床、影像學(xué)表現(xiàn)及病理特征，提高對(duì)支氣管肺類癌的認(rèn)識(shí)。方法 回顧性分析2例支氣管肺類癌病例的臨床、影像學(xué)及病理資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果 患者女，46歲，咳嗽、咳痰伴發(fā)熱10天；胸部CT示左肺門腫塊影伴左肺不張、阻塞性肺炎。患者女，36歲，間斷咳嗽、咳痰1年余，外院經(jīng)抗感染及抗癆治療無(wú)效；胸部CT示左下肺腫塊影，左下肺支氣管阻塞，周圍阻塞性炎癥；左肺門腫大淋巴結(jié)。2例患者支氣管鏡肺活檢病理示類癌，均行手術(shù)治療，效果良好，隨訪均未復(fù)發(fā)。結(jié)論 支氣管肺類癌是肺部少見(jiàn)惡性腫瘤，臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)無(wú)特異性，薄層胸部CT掃描能幫助發(fā)現(xiàn)腫塊，確診需依據(jù)氣管鏡活檢，手術(shù)是首選治療方法。

支氣管肺類癌；神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；支氣管鏡

支氣管肺類癌屬于肺部的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，是肺部的少見(jiàn)惡性腫瘤，占肺部腫瘤的1%～2%[1]。根據(jù)不同的組織分化程度分為典型類癌(TC)和不典型類癌(AC)兩類，其共同特征是腫瘤細(xì)胞可以分泌特定的肽類激素，如嗜鉻素A(CgA)、突觸素(Syn)。本文回顧性分析了南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院呼吸科近年診治的2例經(jīng)病理證實(shí)的支氣管肺類癌患者的臨床、影像學(xué)及病理資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

病例1：患者女，46歲。因“咳嗽、咳痰伴發(fā)熱10天”于2015年3月12日入院?；颊?月2日無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，痰少，偶有黃色膿性痰，量不多，伴畏寒發(fā)熱，熱峰38.8 ℃，無(wú)咯血，無(wú)腹痛、腹瀉，無(wú)心慌、心悸，3月6日至泗陽(yáng)縣人民醫(yī)院就診，查血常規(guī)示中性粒細(xì)胞比81%、血紅蛋白57 g/L、CRP 36.92 mg/L、血沉 41 mm/h，癌胚抗原正常；胸部CT提示左側(cè)肺不張。支氣管鏡檢查示左上葉支氣管開(kāi)口處見(jiàn)新生物完全阻塞管腔。予頭孢抗感染治療(具體用藥不詳)5天后，患者體溫逐漸下降至正常。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院建議轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院明確左肺占位性質(zhì)。病程中患者精神可，睡眠食欲可，大小便正常，近期體質(zhì)量無(wú)明顯變化。既往確診子宮肌瘤1個(gè)月余，平素月經(jīng)量多，有貧血癥狀，否認(rèn)其他基礎(chǔ)疾病，無(wú)煙酒嗜好，無(wú)藥物過(guò)敏史，個(gè)人及家族史無(wú)特殊。

入院查體：體溫36.9 ℃，脈搏78次/min，呼吸18次/min，血壓122/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清，貧血貌，淺表淋巴結(jié)未及明顯腫大，口唇無(wú)發(fā)紺，胸廓對(duì)稱無(wú)畸形，兩側(cè)呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)稱，左肺聽(tīng)診呼吸音粗。心律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及明顯病理性雜音，腹平軟，無(wú)壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢無(wú)水腫。輔助檢查：血紅蛋白77 g/L，紅細(xì)胞平均體積70.0 fL；糖類抗原125 65.30 U/mL；纖維蛋白原4.4 g/L，血沉27 mm/h；抗酸桿菌涂片(-)；尿常規(guī)、生化全套、自身抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)、結(jié)核抗體、輸血常規(guī)未見(jiàn)明顯異常。胸腹部CT平掃+增強(qiáng)示：①左肺肺門腫塊影，伴左肺不張、阻塞性炎癥。②左側(cè)胸腔少量積液。③腹膜后多發(fā)小淋巴結(jié)影。頭顱磁共振、骨ECT未見(jiàn)異常。肺通氣功能基本正常，彌散功能輕度降低。患者于2015年3月16日行電子支氣管鏡檢查，鏡下見(jiàn)左上葉開(kāi)口見(jiàn)息肉樣新生物阻塞管腔，氣管鏡無(wú)法進(jìn)入，在此處活檢，刷片;病理示高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，活檢組織內(nèi)未見(jiàn)明確壞死，核分裂像罕見(jiàn)，考慮為類癌。免疫組化：腫瘤細(xì)胞表達(dá)突觸素(Syn，+)，CgA(+)，CD56(+)，細(xì)胞角蛋白(CK)點(diǎn)狀(+)，CD79α(-)，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1(TTF1)部分(+)，Ki67約1%(+)。左上葉(刷片)找到腫瘤細(xì)胞，細(xì)胞形態(tài)比較一致。排除手術(shù)禁忌后于2015年3月31日全麻下行胸腔鏡輔助左上肺袖試切除、淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)中所見(jiàn)：左上肺肺不張，左上肺腫瘤近上葉開(kāi)口處，浸潤(rùn)至支氣管外。左上肺切除標(biāo)本術(shù)后病理：肺組織內(nèi)見(jiàn)異型的小藍(lán)細(xì)胞呈腺樣、實(shí)體樣分布，腫瘤組織表達(dá)TTF1(+)，肺癌相關(guān)抗原(LCA，-)，Ki67約1%(+)?？紤]為典型類癌。病理分期：肺類癌ⅠA期(T1aN0cM0)。術(shù)后患者恢復(fù)良好，隨訪未復(fù)發(fā)。

病例2：患者女，36歲。因“間斷咳嗽、咳痰1年余”于2015年8月18日入院?；颊?014年8月左右無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)咳嗽，干咳為主，無(wú)發(fā)熱，無(wú)胸悶，無(wú)氣喘，無(wú)胸痛，無(wú)咯血，無(wú)痰中帶血，未予特殊治療；12月底患者受涼后再次出現(xiàn)咳嗽、咳痰，白痰中帶血，鮮紅色，量不多，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診查胸部CT示左肺實(shí)變影，考慮感染可能。痰培養(yǎng)、痰抗酸桿菌涂片及PPT試驗(yàn)陰性，遂予阿青霉素等抗感染治療，同時(shí)輔以化痰止咳，治療2天痰中帶血癥狀消失，治療10天病情好轉(zhuǎn)出院。出院1 天再次出現(xiàn)痰中帶血，鮮紅色，量不多，繼續(xù)阿莫西林等口服藥物治療，癥狀消失。半月后復(fù)查胸部CT示左下肺病灶較前進(jìn)展，結(jié)合病史，考慮肺結(jié)核，予乙胺吡嗪利福異煙片5粒/2天口服。2015年8月10日再次復(fù)查胸部CT提示左下肺占位?；颊甙l(fā)病以來(lái)精神、食納、夜眠一般，大小便無(wú)異常，近期體質(zhì)量無(wú)明顯下降。既往否認(rèn)高血壓、糖尿病、病毒性肝炎、肺結(jié)核病史。無(wú)煙酒嗜好，否認(rèn)藥物及食物過(guò)敏史，個(gè)人及家族史無(wú)特殊。

入院查體：體溫36.4 ℃，脈搏73次/min，呼吸19次/min，血壓112/76 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神清。全身皮膚鞏膜無(wú)黃染，淺表淋巴結(jié)不腫大?？诖綗o(wú)紫紺，左側(cè)呼吸運(yùn)動(dòng)減弱，雙肺呼吸音粗，未及干濕性羅音。心律齊，無(wú)雜音。腹軟，無(wú)壓痛及反跳痛，腸鳴音正常。雙下肢不腫。輔助檢查：血沉：34 mm/h；血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、生化全套、肺癌三項(xiàng)、凝血五項(xiàng)、結(jié)核抗體測(cè)定、自身抗體、血沉等均未見(jiàn)明顯異常。胸部+上腹部CT平掃+增強(qiáng)示：①左下肺腫塊影，左下肺支氣管阻塞，周圍阻塞性炎癥，左肺門腫大淋巴結(jié)。②肝右葉小囊腫。頭顱磁共振、骨ECT未見(jiàn)異常。肺功能基本正常。患者于2015年8月20日行電子支氣管鏡檢查，鏡下見(jiàn)左肺下葉外后基底段開(kāi)口處新生物完全堵塞管腔，在此處取活檢16塊，刷片2張，結(jié)束操作。支氣管刷片未找到惡性腫瘤細(xì)胞。病理示：(左下葉活檢)肺組織見(jiàn)巢狀生長(zhǎng)的小細(xì)胞團(tuán)，核分裂像<1個(gè)/10HPF，未見(jiàn)明顯壞死，考慮類癌。免疫組化：癌細(xì)胞表達(dá)Syn(++)，CgA(+)，CD56(+++)，CK(+)，TTF1(++)，LCA(-)，P63(-)，NapsinA(-)，Ki67<5%(+)。排除手術(shù)禁忌后于2015年8月27日全麻下行“胸腔鏡下左下肺癌根治術(shù)”。術(shù)中所見(jiàn)：下肺基底段不張實(shí)變，腫瘤位于下肺基底段氣管開(kāi)口，直徑約4 cm，質(zhì)稍硬。其他肺葉無(wú)明顯異常?？v隔、肺門、隆突、下肺韌帶淋巴結(jié)腫大。肺門部淋巴結(jié)腫大融合成團(tuán)，浸潤(rùn)下肺動(dòng)脈及下葉支氣管。術(shù)后病理：(左下肺切除標(biāo)本)肺組織內(nèi)見(jiàn)大量小圓細(xì)胞呈片狀或巢狀分布，Ki67增殖指數(shù)小于5%，核分裂像罕見(jiàn)，考慮為典型類癌。病理分期：IA(T1aN0cM0)。術(shù)后恢復(fù)順利，隨訪未復(fù)發(fā)。

2 討論

肺部神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤包括典型類癌、非典型類癌與小細(xì)胞肺癌及大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，均起源于肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞。健康成人體內(nèi)肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分布較稀疏，約每2 500個(gè)上皮細(xì)胞中有1個(gè)肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，通過(guò)分泌胺類及神經(jīng)肽調(diào)節(jié)呼吸及肺部血流。肺部是僅次于胃腸道的第二位的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤好發(fā)部位。支氣管肺類癌的發(fā)病原因與吸煙無(wú)明顯相關(guān)性，而與肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增殖、多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤1型、家族遺傳有關(guān)[2,3]。

支氣管肺類癌可發(fā)生于任何年齡，發(fā)病高峰年齡在50～56歲，AC發(fā)病年齡相對(duì)偏大，男女發(fā)病率相當(dāng)。臨床表現(xiàn)取決于腫瘤的位置、大小及生長(zhǎng)方式。約3/4支氣管肺類癌為中央型，余1/4特別是AC為外周型的孤立結(jié)節(jié)[4]。由于腫瘤組織富血供，中央型腫瘤患者會(huì)有咳嗽、氣道阻塞、發(fā)熱、胸痛、呼吸困難、咯血等臨床表現(xiàn)，氣道阻塞會(huì)造成反復(fù)同一部位的肺炎、肺不張。外周型類癌患者由于缺乏臨床癥狀，常在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。與胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤不同，支氣管肺癌患者出現(xiàn)類癌綜合征如哮喘、腹瀉、心動(dòng)過(guò)速等癥狀，非常少見(jiàn)，發(fā)病率不到1%，多在有肝臟轉(zhuǎn)移時(shí)發(fā)現(xiàn)，且腫瘤直徑常常較小，一般<2 mm，薄層CT掃描以及生長(zhǎng)抑素受體成像可幫助診斷[5]。其他由激素釋放引起的庫(kù)欣綜合征、肢端肥大癥、高鈣血癥、低血糖癥也十分少見(jiàn)。

胸部增強(qiáng)CT檢查能顯示腫瘤的大小及肺門、縱隔淋巴結(jié)腫大，上腹部CT能判斷遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。大部分TC為中央型，胸部CT表現(xiàn)為邊界清楚的球形或卵圓形腫塊影伴有支氣管管壁增厚及管腔狹窄，或阻塞支氣管，由于腫瘤既向支氣管管腔內(nèi)生長(zhǎng)，也有較大腔外病灶，呈現(xiàn)出典型的“冰山”征象。而AC多為外周型邊緣較規(guī)整的、密度均勻的圓形或橢圓形孤立腫塊。有文獻(xiàn)報(bào)道支氣管肺類癌原發(fā)病灶多數(shù)位于右肺，約30%的腫瘤有鈣化[1]，需要與其他肺部腫瘤、哮喘、異物吸入、肺膿腫、肉芽腫性疾病、真菌感染等疾病進(jìn)行鑒別。磁共振檢查可幫助區(qū)分腫瘤與鄰近血管、神經(jīng)的關(guān)系。由于接近80%的肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體，因此生長(zhǎng)抑素受體成像、用放射性同位素標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物進(jìn)行PET-CT掃描對(duì)于診斷神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤有較高的敏感性及特異性，但仍無(wú)法區(qū)分類癌與小細(xì)胞肺癌及大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，且價(jià)格較高，此類檢查的主要優(yōu)勢(shì)在于全身顯像能夠幫助發(fā)現(xiàn)肺外的轉(zhuǎn)移病灶。

約20%的TC伴有縱隔或肺門淋巴結(jié)腫大，大多數(shù)是由反應(yīng)性的炎癥反應(yīng)引起，約50%的AC伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[4]。由于75%的肺類癌是中央型，可通過(guò)支氣管鏡活檢取得病理診斷，支氣管鏡下表現(xiàn)為富血管腫瘤，寬基底，表面覆蓋完整的支氣管黏膜上皮。外周型腫瘤可通過(guò)經(jīng)皮肺穿刺取得病理。EBUS或縱隔鏡穿刺活檢淋巴結(jié)用于TNM分期，TC多處于Ⅰ期，AC多處于Ⅱ、Ⅲ期，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移常包括肝臟、骨、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、乳腺等，AC轉(zhuǎn)移多見(jiàn)。伴有類癌綜合征的患者尿中5-羥色胺代謝產(chǎn)物5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)常增高[6]，常被用作隨訪指標(biāo)。

支氣管肺類癌確診需依賴病理，區(qū)分AC與TC需要足夠的腫瘤組織，常需要手術(shù)切取組織標(biāo)本。根據(jù)2004年WHO的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：TC：腫瘤直徑>5 mm，細(xì)胞表型均一，呈巢狀和柵欄狀排列，每10倍放大視野內(nèi)少于2個(gè)有絲分裂相，無(wú)壞死細(xì)胞；AC：細(xì)胞核多形性，細(xì)胞多形性，組織結(jié)構(gòu)紊亂，每10倍放大視野內(nèi)有絲分裂相有2～10個(gè)，并且有壞死細(xì)胞。結(jié)合組織學(xué)表現(xiàn)，免疫組化標(biāo)記細(xì)胞增殖指數(shù)Ki-67、CgA、5-羥色胺、Syn等對(duì)支氣管肺炎類癌的鑒別診斷有一定的作用，其中Ki-67是鑒別肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤不同亞組最有價(jià)值的標(biāo)志物[8]。

本研究報(bào)道的病例均為女性患者，主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、發(fā)熱、咯血，胸部CT示左肺腫塊影伴支氣管阻塞，其中1例胸部CT呈“冰山”征象，經(jīng)支氣管肺活檢病理診斷為類癌，術(shù)后病理為TC。

手術(shù)切除是惟一可治愈支氣管肺類癌的方法，主要目標(biāo)是取得鏡下切緣無(wú)殘存的腫瘤組織。TC患者術(shù)后5年生存率達(dá)90%以上，AC患者術(shù)后3年生存率達(dá)67%左右。肺外周的孤立腫瘤可行楔形切除，淋巴結(jié)清掃術(shù)常用于伴有縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。由于50%的AC患者伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此需要更徹底的切除手術(shù)，如肺段/葉切除術(shù)加縱隔淋巴結(jié)清掃，無(wú)法切除的腫瘤可行內(nèi)鏡下治療以緩解支氣管阻塞癥狀。支氣管肺類癌患者的預(yù)后與腫瘤的病理分型及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有關(guān)。TC患者的10年生存率超過(guò)80%，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AC患者5年生存率達(dá)80%，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AC患者為60%[4]。Chi等[9]對(duì)74例支氣管肺類癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示5年生存率為71.9%，局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者為60.7%，伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者為56.3%。由于支氣管肺類癌手術(shù)切除多年后仍會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，術(shù)后應(yīng)至少隨訪10年。如患者的轉(zhuǎn)移灶能夠手術(shù)切除，提高其5年生存率，例如通過(guò)手術(shù)切除肝臟轉(zhuǎn)移灶的患者5年生存率約為78%[4]，肝移植也可提高5年生存率。對(duì)于肝臟轉(zhuǎn)移病灶也可行肝動(dòng)脈化療栓塞或栓塞術(shù)以減輕癥狀。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，需要輔助性化療，歐美國(guó)家多采用以鉑類或鏈脲霉素為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，有效率為20%～30%；國(guó)內(nèi)主要參照小細(xì)胞肺癌治療標(biāo)準(zhǔn)，以伊力替康聯(lián)合順鉑(EP)或者依托泊苷聯(lián)合順鉑(IP)方案為主。臨床研究表明，5氟尿嘧啶聯(lián)合鏈脲霉素能使支氣管肺炎類癌患者的中位生存期延長(zhǎng)16～24個(gè)月[4]?；熤饕糜跓o(wú)法手術(shù)患者的姑息治療。肽受體放射性同位素治療作為一種新型治療方法，研究發(fā)現(xiàn)，同位素標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物放射治療能使約50%類癌患者腫瘤縮小[10]。生長(zhǎng)抑素類似物如奧曲肽主要用于治療類癌綜合征，但在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)其治療胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤能延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期[11]。Ⅲ期臨床研究表明，舒尼替尼、依維莫司能夠顯著延長(zhǎng)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的無(wú)進(jìn)展生存期[12,13]，但這些藥物用于治療支氣管肺類癌還需要更多的臨床研究結(jié)果。類癌對(duì)放療不敏感，故放療主要用于腫瘤姑息治療無(wú)法切除或無(wú)法完全切除者，以緩解局部癥狀；也可用于治療伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AC患者，以減少腫癌的局部復(fù)發(fā)。

總之，支氣管肺類癌是肺部少見(jiàn)惡性腫瘤，臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)無(wú)特異性，薄層胸部CT掃描能幫助發(fā)現(xiàn)腫塊，確診需依據(jù)氣管鏡活檢，手術(shù)是首選治療方法。

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蔡后榮(E-mail: caihourong2013@163.com)

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2016-01-31)