楊紅玲　孫　焱　劉　帆　肖本勝　沈志強(qiáng)

1.云南省第三人民醫(yī)院心內(nèi)科，云南　昆明　650011；2.云南昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，云南　昆明　650504

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葉酸和維生素B12輔助治療老年慢性心力衰竭120例臨床觀察

楊紅玲1孫焱1劉帆1肖本勝1沈志強(qiáng)2*

1.云南省第三人民醫(yī)院心內(nèi)科，云南昆明650011；2.云南昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，云南昆明650504

【摘要】目的：觀察葉酸和維生素B12輔助治療老年慢性心力衰竭后(Chronic Heart Failure，CHF)患者臨床療效及治療前后心臟彩超、血脂、炎性因子、氧化和抗氧化能力的變化。方法：240例老年CHF患者隨機(jī)分為對照組和治療組，每組為120例，對照組采用強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等常規(guī)治療；觀察組在對照組給藥基礎(chǔ)上加用葉酸和維生素B12口服治療，治療時間為12周，12周后比較治療前后超聲心動圖、血脂、炎性因子、氧化和抗氧化能力的變化特點。結(jié)果：治療后觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)；兩組治療后LA、LVDd、LVDs、ISA、CHOL、TG、LDL-C、MDA、IL-1α、IL-1β、ANG-II、ET-1以及TNF-α明顯高于治療前(P<0.05)，EF、HDL-C、GSH、SOD以及T-AOC明顯高于治療前(P<0.05)；治療組治療后，EF、GSH、IL-1α、IL-1β、ANG-II、ET-1以及TNF-α明顯高于對照組治療后(P<0.05)，MDA明顯低于對照組治療后(P<0.05)，其它檢驗指標(biāo)治療組治療后與對照組治療后相比沒有差異。結(jié)論：在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予老年CHF患者補(bǔ)充葉酸和維生素B12輔助治療CHF，能顯著改善老年CHF患者心功能，降低炎癥反應(yīng)，提高抗氧化能力，值得臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】慢性心力衰竭； 葉酸； 維生素B12； 臨床療效； 炎性因子； 氧化和抗氧化能力

隨著我國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們生活水平也相應(yīng)提高，我國已經(jīng)成為心血管相關(guān)疾病的高發(fā)區(qū)，由此帶來的慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure，CHF)的發(fā)病率逐年增加[1]。CHF臨床心臟檢查主要可有心臟發(fā)生病理性改變、泵血功能異常、心律失常等，同時其可變現(xiàn)為心血管系統(tǒng)和內(nèi)分泌激活等臨床綜合征[2]。本病病死率很高，屬于各種心臟疾病的嚴(yán)重階段。有研究顯示，患者血清中同型半胱氨酸升高可能參與了本病的進(jìn)展，但在心力衰竭患者中輔助添加降低同型半胱氨酸的藥物葉酸和維生素B12是否可以抑制本病的進(jìn)展暫時還缺少相關(guān)方面的文獻(xiàn)報道[3]?，F(xiàn)將云南省第三人民醫(yī)院心內(nèi)科近年來收治的慢性心力衰竭患者給予葉酸和維生素B12治療，并與沒有添加葉酸和的維生素B12患者做比較，以探討葉酸和維生素B12是否有治療CHF的臨床應(yīng)用價值。

1資料與方法

1.1一般資料選取2012年1月到2015年1月云南省第三人民醫(yī)院心內(nèi)科收治的240例慢性心力衰竭患者，本次納入的患者均排除了肥厚型心肌病、瓣膜性心臟病、有腦卒中史、3個月內(nèi)發(fā)生心肌梗死、房室傳導(dǎo)阻滯、心動過緩、有明顯的肝腎功能損害、有嚴(yán)重呼吸道疾病以及糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥的患者。240例患者隨機(jī)分為對照組和觀察組各120例，對照組男70例，女50例，年齡為60～81歲，平均年齡為(69.9±4.8)歲，患者心衰病程22～125個月，平均為(75.5±20.3)個月，按心功能分級可分為Ⅱ級50例，Ⅲ級59例，Ⅳ級11例。觀察組男72例，女48例，年齡為60～80歲，平均年齡為(68.3±4.7)歲；心衰病程為23～132個月，平均為(67.4±23.6)個月，按心功能分級分為Ⅱ級48例，Ⅲ級64例，Ⅳ級8例，兩組患者在性別、年齡、NYHA分級方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)①X線胸片可見患者心臟增大；②心動圖多普勒超聲技術(shù)測定左室的收縮和舒張功能主要測定患者的房室內(nèi)徑，瓣膜狹窄，室壁厚度，關(guān)閉不全程度等，同時測定患者的左室舒張末期容量(LVEDV)以及收縮末期容量(LVESV)，并計算LVEF。之后根據(jù)美國紐約心臟病學(xué)會(New York Heart Association，NYHA)確定的心功能等級，將患者分為I、II、III以及IV四個等級。

1.3治療方法對照組患者治療給予西醫(yī)常規(guī)治療，治療方法根據(jù)患者病情和癥狀的不同給予非藥物療法和藥物治療法結(jié)合治療。非藥物治療法主要要求患者低鹽飲食，低脂攝入，限定飲水量，戒煙戒酒，吸氧以及要求患者適當(dāng)運動等。藥物治療給予患者使用強(qiáng)心劑、利尿藥、β受體阻滯劑、血管緊張素受體阻斷劑(ARB)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)以及硝酸酯類等。治療組在對照組治療基礎(chǔ)上加用葉酸和維生素B12治療，葉酸治療量為1次5mg，一天3次；維生素B12治療量為1次4片，一日1次。

1.4血液收集方法患者采血采用靜脈采血法,采血部位為肘靜脈。采血器材為一次性注射器，采血時為保證實驗的精確，要求患者患者采血時為直立位，并且所有患者在采血前均12～24 h前禁食高脂高糖飲食及禁大量補(bǔ)水，在12 h前完全禁食及進(jìn)水。血液收集量為10ml，其中取4ml立即交給我院檢驗科檢查腎功能(檢測儀器為雅培全自動生化儀)，剩下的血液用4℃離心機(jī)進(jìn)行離心(4000r/min離心5min，離心半徑3cm)，離心后收集上清液至于1.5ml的離心管中并置于-80℃超低溫冰箱保存?zhèn)溆谩?/p>

1.5試劑盒及測定方法總膽固醇(Cholesterol Total，CHOL)、甘油三酯(Trilaurate Glycerin，TG)、低密度脂蛋白(Low Densith Lipoprotein-C，LDL-C)以及高密度脂蛋白(High Density Lipoprotein-C，HDL-C)交由我院檢驗科進(jìn)行測定，測定儀器為雅培C8000全自動生化儀。谷胱甘肽(Glutathione，GSH)、超氧化物歧化酶(SuperOxide Dismutase，SOD)、丙二醛(MalonDiAldehyde，MDA)以及總抗氧化能力(Total AntiOxidant Capacity，T-AOC)試劑盒購于南京建成生物工程研究所；白細(xì)胞介素-1α(InterLeukin-1α，IL-1α)、白細(xì)胞介素-1β(InterLeukin-1β，IL-1β)試劑盒購于上海酶聯(lián)生物科技有限公司；腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α)檢測試劑盒購于深圳市炬英生物科技有限公司；人血管緊張素II試劑盒(Angiotensin- II，ANG-II)購于上海邦景實業(yè)有限公司、內(nèi)皮素-1(Endothelin-1，ET-1)試劑盒購于上海紀(jì)寧生物科研有限公司。

1.6療效評價患者治療效果根據(jù)心功能改善情況劃分為顯效、有效以及無效三個標(biāo)準(zhǔn)，其中顯效是指患者心功能改善2級或2級以上;有效是指患者心功能改善l級；無效是指患者心功能沒有變化、惡化以及在治療期間死亡病人。

1.7統(tǒng)計學(xué)處理所有數(shù)據(jù)均采用SPSSl9.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計量資料以均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用卡方檢驗，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較治療后，對照組顯效42例(35.00%)，有效53例(44.17%)，無效25例(20.83%)，總有效率為80.17%；治療組48例(40.00%)，有效60例(50.00%)，無效12例(10.00%)，總有效率為90.00%；治療組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。

2.2患者基本情況兩組患者伴隨病、并發(fā)癥、危險因素及主要病因比較，觀察組和對照組相比無統(tǒng)計學(xué)差異。詳見表1。

表1　兩組伴隨病、并發(fā)癥、危險因素

2.3治療前后心功能比較治療前后二組心臟超聲檢查可見，對照組與治療組治療后LA、LVDd、LVDs以及ISA相較于治療前明顯降低(P<0.05)，EF明顯升高(P<0.05)，治療后治療組LA、LVDd、LVDs以及ISA略低于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，EF則高于對照組(P<0.05)。參見表2。

±s)

注：與治療前相比，*P<0.05；與對照組相比，#P<0.05。

2.4治療前后血脂比較對照組與治療組治療后總膽固醇(CHOL)、甘油三酯(TG)以及低密度脂蛋白(LDL-C)相較于對應(yīng)組治療前明顯降低(P<0.05)，高密度脂蛋白(HDL-C)明顯升高(P<0.05)；，治療后治療組CHOL、TG以及LDL-C略低于對照組，HDL-C明顯略高于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

項目/組別CHOLTGHDL-CLDL-C對照組治療前6.26±1.132.59±0.410.90±0.214.01±1.32治療后5.50±0.90*2.28±0.47*1.13±0.243.07±1.01*治療組治療前6.13±1.122.67±0.460.86±0.254.06±1.14治療后5.41±0.62*1.93±0.37*1.15±0.18*2.92±1.33*

注：與治療前相較，*P<0.05。

2.5治療前后氧化和抗氧化能力比較對照組、觀察組治療后分別與相應(yīng)組別治療前相比GSH、SOD以及T-AOC明顯升高(P<0.05)，其中MDA治療組治療后明顯低于對照組治療后(P<0.05)，GSH治療組治療后明顯高于對照組治療后(P<0.05)，而SOD以及T-AOC治療組治療后略高于對照組治療后，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表4。

±s)

注：與治療前相比，*P<0.05，與對照組相比，#P<0.05。

2.6治療前后炎性因子比較炎性因子IL-1α、IL-1β、ANG-II、ET-1以及TNF-α幾個指標(biāo)，治療后與對應(yīng)組別治療前相比明顯降低(P<0.05)，治療組治療后也明顯低于對照組治療后(P<0.05)。詳見表5。

項目/組別IL-1αIL-1βANG-ⅡET-1TNF-α對照組治療前201.33±45.52194.53±51.421233.58±232.79112.33±30.4144.77±12.31治療后152.42±37.92*158.46±40.12*775.67±278.51*72.53±26.64*37.26±12.26*治療組治療前198.24±41.36200.52±20.451208.26±230.56110.64±32.9341.21±17.56治療后130.22±35.26*#132.36±46.67*#589.81±225.41*#57.42±25.49*#32.60±15.38*#

注：與治療前相比，*P<0.05，與對照組相比，#P<0.05。

3討論

心血管疾病是嚴(yán)重危害人類生命和健康的一大疾病，最新的研究顯示目前全球范圍內(nèi)CHF患者數(shù)量高達(dá)3250萬，其數(shù)量正以每年200 萬的速度遞增[4]，心腦血管疾病在全球范圍的死亡原因中位居前三位，而CHF作為各種心臟疾病發(fā)生和發(fā)展的一個后期階段，其正在逐步成為影響本世紀(jì)人們健康的一大心血管病癥。有研究[5]調(diào)查上海地區(qū)1980，1990和2000年2178例心衰住院患者流行病學(xué)研究，隨著β受體阻滯劑和ACEI在臨床中的廣泛應(yīng)用，心衰患者住院病死率由1980年的15.4%發(fā)展到1990年的12.3%再下降到當(dāng)前的6.2%，但心衰的發(fā)病率卻呈現(xiàn)出普遍上升的趨勢，這可能與我國人口的老齡化和飲食起居習(xí)慣有關(guān)[6]。CHF主要由心肌病、心肌梗死、心臟負(fù)荷過重、氧化和抗氧化能力失衡、炎癥因子、血脂過高等多種原因引起[7]。本病發(fā)病前期患者均有一定的心肌病理學(xué)損傷，這些損傷可造成心臟泵血以及充盈能力的低下[8]，一旦進(jìn)入III期，需盡早救治，否則可威脅患者生命。

近年來關(guān)于高同型半胱氨酸血癥的研究受到了眾多學(xué)者的關(guān)注。有研究[9]顯示CHF患者生化指標(biāo)異常和心肌細(xì)胞的死亡有著直接的關(guān)系，血中TNF-α增高是左室功能不全從無癥狀到有癥狀進(jìn)展的重要生物學(xué)標(biāo)志炎性指標(biāo)，TNF-α可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮(NO)合成酶活性，降低NO所致血管舒張作用，并激活多種生長因子以及細(xì)胞粘附因子從而引起內(nèi)皮功能，當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受到刺激，可以合成并釋放內(nèi)皮素-1(endothelin，ET-1)，ET-1的升高是心衰發(fā)病原因的一個關(guān)鍵因子[10-11]。另有研究表明[12]，組織缺氧，氧化代謝增強(qiáng)及兒茶酚胺水平增高均可刺激前ET-1原的轉(zhuǎn)錄，從而造成心衰的發(fā)生和發(fā)展。越來越多的資料表明，心力衰竭時機(jī)體(包括心臟本身)處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，充血性心力衰竭患者與正常人的對比，患者紅細(xì)胞SOD和血漿SOD活性均明顯低于對照組，且心衰程度越重，SOD活性越低；心力衰竭也會產(chǎn)生大量兒茶酚胺、血管緊張素 (Agn)、內(nèi)皮素等縮血管物質(zhì)和腫瘤壞死因子，IL-1，IL-6等促炎性細(xì)胞因子來增加氧化應(yīng)激對心臟造成損傷[13]。

心力衰竭患者幾乎均有體內(nèi)同型半胱氨酸增高的表現(xiàn)，目前降低同型半胱氨酸最好的辦法是給予補(bǔ)充葉酸以及維生素B12等[14]。本次研究基于血液中高濃度的同型半胱氨酸可能是促進(jìn)慢性心衰的發(fā)生因子，為此我們將本次收集的240例患者隨機(jī)分為對照組和治療組兩組，每組分120例，觀察是否服用維生素B12以及葉酸可以有效的輔助治療患者。研究結(jié)果治療后觀察組總有效率(90.00%)明顯高于對照組(80.17%)，提示輔助給予患者補(bǔ)充葉酸和維生素B12可以顯著地改善患者慢性心衰癥狀。治療組和對照組治療后LA、LVDd、LVDs、ISA明顯低于相應(yīng)組別治療前，EF明顯高于相應(yīng)組別治療前，提示在治療患者心衰方面，兩種治療方法都有明顯的療效。CHOL、TG、LDL-C、MDA、IL-1α、IL-1β、ANG-II、ET-1以及TNF-α明顯低于對應(yīng)組別治療前，而HDL-C、GSH、SOD以及T-AOC明顯高于相應(yīng)組別治療前，提示兩種治療方法對患者血脂、炎性因子以及氧化和抗氧化能力均有一定的調(diào)節(jié)作用。治療組治療后，EF、GSH、IL-1α、IL-1β、ANG-II、ET-1以及TNF-α明顯高于對照組治療后，MDA明顯低于對照組治療后，其它檢驗指標(biāo)治療組治療后與對照組治療后相比則沒有統(tǒng)計學(xué)意義，提示在給予CHF患者治療中添加葉酸和維生素B12可以提高患者有效率是通過改善炎癥反應(yīng)以及調(diào)節(jié)氧化和抗氧化能力實現(xiàn)的，對血脂改善作用不大。

綜上所述，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予老年CHF患者葉酸和維生素B12輔助治療，能改善老年CHF患者心功能，減輕臨床癥狀，提高臨床療效，而葉酸和維生素B12價格較為低廉，因此值得臨床使用。

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Clinical efficacy After Adjuvant Treated Used Folic acid and vitamin B12 in elderly patients with chronic heart failure

YANG Hongling1SUN Yan1LIU Fan1XIAO Bensheng1SHEN Zhiqiang1*

1.Department of Cardiology,The Third People＇s Hospital， Kunming 650011,China;2.Pharmaceutical College, Kunming Medical University, Kunming 650500,China;

Abstract:Objective To evaluate the clinical efficacy of folic acid and vitamin B12 adjuvant treatment elderly patients with chronic heart failure (CHF) patients, analyses blood lipids, inflammatory factors, oxidation and antioxidant capacity before and after treatment. Methods 240 cases elderly CHF patients were randomly divided into control and treatment groups, control group given a strong heart, diuretic, vasodilator and other conventional treatment; observation group on the basis of the control group use folic acid and vitamin B12oral treatment, the treatment time was 12 weeks, before and after the use of echocardiography changes in the characteristics of patients while comparing lipids, inflammatory factors, oxidation and antioxidant capacity after treatmen. Results After treatment, the total efficiency of the observation group (90.00%) was significantly higher (80.17%), P<0.05; post-treatment group and the post-control group LA, LVDd, LVDs, ISA, CHOL, TG, LDL-C, MDA, IL-1α, IL-1β, ANG-II, ET-1 and TNF-α was significantly higher than the previous corresponding group (P<0.05), EF, HDL-C, GSH, SOD and T-AOC obvious higher than the corresponding groups; post-treatment group, EF, GSH, IL-1α, IL-1β, ANG-II, ET-1 and TNF-α significantly higher after treatment, MDA was significantly lower, other test indicators the treatment group of after treament compared to control groups of after treament are not statistically significant. Conclusion given folic acid and vitamin B12 in elderly CHF patients in the adjuvant treatment on the basis of conventional medicine can improve heart function in elderly patients with CHF, reduce symptoms, improve clinical efficacy, worthy of clinical use.

Key words:chronic heart failure; folic acid; vitamin B12; clinical efficacy; inflammatory cytokines; oxidation and antioxidant capacity

(收稿日期：2015.11.08)

【中圖分類號】R287

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

【文章編號】1007-8517(2016)03-0116-04

作者簡介：楊紅玲，女，副主任醫(yī)師，長期從事心血管的科研及臨床治療。通信作者：沈志強(qiáng)，E-mail：shzhq21cn@qq.com

基金項目：國家自然科學(xué)基金(81160401)；云南省科技廳面上項目(2011FB152)；云南省科技計劃項目(2013FB103)。