摘 要：目的：按照WHO的技術(shù)文件要求對(duì)甲鈷胺作為唯一活性成分的口服固體速釋劑型生物等效性的豁免進(jìn)行評(píng)估。方法：根據(jù)WHO技術(shù)報(bào)告系列937號(hào)2006年附錄7[1]中的要求，對(duì)各項(xiàng)要求進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果：甲鈷胺屬于生物藥劑學(xué)（BCS）Ⅰ或Ⅲ類；自研品和對(duì)照藥品皆具有非?？焖俚娜艹鲂再|(zhì)；自研產(chǎn)品主要輔料為對(duì)照藥品采用和被多個(gè)含有相同活性藥物成分的其他多來源藥品采用，是該類劑型的典型輔料用量；不屬于治療指數(shù)狹窄的藥物，根據(jù)活性藥物成分的治療指數(shù)和臨床適應(yīng)癥作出錯(cuò)誤的豁免生物等效研究決定的風(fēng)險(xiǎn)較低。結(jié)論：法規(guī)允許范圍內(nèi)對(duì)于新申報(bào)的甲鈷胺口服固體速釋劑型和批準(zhǔn)后的藥物變更生物等效性的豁免是可以被推薦的。

關(guān)鍵詞：甲鈷胺；生物等效性豁免；治療指數(shù)

本文對(duì)甲鈷胺的生物等效性豁免的論述是基于國內(nèi)外的文獻(xiàn)及一些試驗(yàn)數(shù)據(jù)得出的，這種對(duì)豁免決定推薦或建議依據(jù)的是WHO的指導(dǎo)方針，并參照了InternationalPharmaceuticalFederation（FIP）的網(wǎng)站上檢索到的其他API的專著。這種方法適用于新申報(bào)的甲鈷胺口服固體速釋劑型和批準(zhǔn)后的藥物變更的產(chǎn)品，立足于體外的生物等效性評(píng)價(jià)的風(fēng)險(xiǎn)而不是體內(nèi)的研究結(jié)果，是基于生物藥劑學(xué)和臨床適應(yīng)癥的評(píng)估。其針對(duì)的是甲鈷胺作為唯一活性成分的產(chǎn)品，不包括復(fù)方品種。簡而言之，目的是評(píng)估所有相關(guān)的可獲得的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)來判斷批準(zhǔn)豁免與活性成分相關(guān)聯(lián)的風(fēng)險(xiǎn)，基于這些考慮是否豁免的推薦是可以確定的。

1 甲鈷胺的BCS分類

分別從絕對(duì)生物利用度、cLogP值及溶解性的試驗(yàn)數(shù)據(jù)上推測甲鈷胺的滲透性和溶解性，從而判斷其BCS分類。

經(jīng)過3次重復(fù)的實(shí)驗(yàn)測定，甲鈷胺在pH1～8的水性介質(zhì)中的溶解度在3.6～188.7mg/ml的范圍內(nèi)，在水中的溶解度為9.5mg/mL。甲鈷胺劑量值為0.5mg，最低溶解度介質(zhì)條件下“劑量/溶解度”的值為0.139，顯然小于250mL；甲鈷胺片的IF文件指導(dǎo)概要[2]中公布其在水中的溶解度為12.5mg/mL，與自測數(shù)值接近。根據(jù)高溶解性的定義[1]：口服固體制劑的最高劑量規(guī)格能在250ml或少于250ml的水溶性介質(zhì)（pH在1.2-6.8范圍）中溶解時(shí)，這些活性藥物成分被認(rèn)為具有高溶解性。經(jīng)過以上綜合判斷甲鈷胺屬于高溶解性的藥物。

參考彌可保片[2]劑和注射液[3]的IF文件指導(dǎo)概要中“Ⅶ.薬物動(dòng)態(tài)に関する項(xiàng)目”項(xiàng)下臨床試驗(yàn)中的血藥濃度中AUC數(shù)值?？赏茢嘟^對(duì)生物利用度均小于90%，且沒有相關(guān)報(bào)道和文獻(xiàn)說明甲鈷胺在胃腸道內(nèi)不穩(wěn)定，檢索cLogP值為-3.52。經(jīng)以上綜合判斷甲鈷胺屬于低滲透性藥物的概率較高，所以甲鈷胺屬于BCSⅢ類的可能性比較大。

2 針對(duì)甲鈷胺片的情況分析

根據(jù)文獻(xiàn)[1]9.2節(jié)中提到的基于BCS豁免生物等效研究應(yīng)考慮的因素對(duì)甲鈷胺的情況進(jìn)行分析。

自研藥品和對(duì)照藥品在pH值1.2、4.5和6.8的介質(zhì)中15min內(nèi)原料的溶出量皆達(dá)到85%以上，具有非?？焖偃艹龅男再|(zhì)。自研產(chǎn)品主要輔料為對(duì)照藥品采用和被多個(gè)含有相同活性藥物成分的其他多來源藥品采用，且這些藥品在日本獲得了上市授權(quán)，輔料的含量是該類劑型的典型用量。

對(duì)于某些藥品與劑型而言，體內(nèi)等效性的文件是必需的[1]。而甲鈷胺片皆不屬于技術(shù)文件中所提及的情況，即不屬于特別指出的需要進(jìn)行體內(nèi)等效性研究的情況。甲鈷胺片的臨床適應(yīng)癥為周圍神經(jīng)病，經(jīng)文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)其吸收程度較低，無特殊吸收機(jī)制，是一種內(nèi)源性的輔酶B12，參與一碳單位循環(huán)，在由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)過程中起重要作用。吸收部位是小腸下部，治療指數(shù)相對(duì)較大。

另外張寧、平其能[4]等，高楊等[5]提出風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估包括對(duì)藥物適應(yīng)癥和治療指數(shù)的評(píng)估。甲鈷胺的口服半數(shù)致死量[2]LD50>1000（小鼠）、>500（大鼠）；靜注LD50>666（小鼠）、>333（大鼠）、>60（兔子）、>200（犬），具體的半數(shù)有效量未見報(bào)道，在大鼠藥效實(shí)驗(yàn)中，治療神經(jīng)病變的有效劑量為500?g/kg腹腔注射，按照此劑量折算的治療指數(shù)為666，可見治療指數(shù)不是限制問題。不良反應(yīng)率和生殖毒性概率很低[6]。整體看來，甲鈷胺的安全性較好。

3 結(jié)果

綜合以上對(duì)甲鈷胺的分析，基本可得出下表中的結(jié)果。所以，綜合判斷自研甲鈷胺片進(jìn)行生物等效性豁免的風(fēng)險(xiǎn)較低。

4 結(jié)語

仿制藥生物等效性豁免的申請，需根據(jù)申報(bào)國家的法規(guī)進(jìn)行區(qū)分斟酌，因?yàn)樵谖覈姆ㄒ?guī)范圍內(nèi)僅對(duì)上市品種的變更及小規(guī)格制劑的生物等效豁免有所規(guī)定和說明，對(duì)于多來源藥品的申報(bào)并未有所規(guī)定。所以雖然基于BCS分類的生物等效性豁免的概念已經(jīng)陸續(xù)被WHO、EMA和FDA等監(jiān)管機(jī)構(gòu)所接受，且足以見得采用這種方式在保證藥品質(zhì)量的同時(shí)不僅可以節(jié)省研發(fā)成本和時(shí)間，更能使得患者很快的獲得藥品，但是目前中國還未有相關(guān)規(guī)定出臺(tái)。但就現(xiàn)在國內(nèi)藥品的研發(fā)形勢來看，相信監(jiān)管機(jī)構(gòu)和藥企會(huì)很快的深入理解這一科學(xué)理念并盡快實(shí)施。

參考文獻(xiàn)

[1]WHO技術(shù)報(bào)告系列，937號(hào)，2006年，附錄7多來源（仿制）藥品：建立可互換性注冊要求的指導(dǎo)原則.

[2]彌可保片IF文件指導(dǎo)概要.

[3]彌可保注射液IF文件指導(dǎo)概要.

[4]張寧，平其能等.WHO關(guān)于口服仿制藥生物等效豁免相關(guān)政策的介紹[J].中國藥事，2009，23：187-197.

[5]高楊，耿立東等.FDA，WHO和EMA關(guān)于基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的生物等效性豁免指導(dǎo)原則的比較[J].新藥申報(bào)與審評(píng)技術(shù)，2012，21：2861-2869.

[6]甲鈷胺片中文說明書.

作者簡介

程英（1987-）女，漢，河北衡水人，學(xué)士，助理工程師，研究方向：藥物制劑。